自身免疫性肝炎后肝硬化合并原發(fā)性免疫性血小板減少1例報(bào)告

馮 穎， 周桂琴， 楊 莉， 李 斌， 王憲波

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合一科， 北京 100015

自身免疫性肝炎(AIH)是一種由針對肝細(xì)胞自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥[1]。AIH常合并其他器官或系統(tǒng)性自身免疫性疾病如：橋本氏甲狀腺炎(10%～23%)、糖尿病(7%～9%)、炎癥性腸病(2%～8%)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(2%～5%)、干燥綜合征(1%～4%)、銀屑病(3%)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(1%～2%)等[2]。而合并原發(fā)性免疫性血小板減少(primary immune thrombocytopenia，IPT)者少見，國內(nèi)外均罕見報(bào)道。

1 病例資料

患者女性，46歲，以“間斷乏力10年，月經(jīng)量增多伴淋漓不盡5 d”于2019年7月6日就診于本院?；颊?0年前無明顯誘因出現(xiàn)伴乏力、納差，伴皮膚黏膜黃染、膝關(guān)節(jié)及指間關(guān)節(jié)疼痛等，本院查自身免疫性肝炎系列：抗核抗體 1∶6400，IgG 46.30 g/L；免疫：抗核糖核蛋白抗體(nRNP/Sm)、SS-A抗體、SS-B抗體均陽性；病原學(xué)檢查陰性；腹部MRI示：肝硬化、脾大、腹水。診斷為“AIH、肝硬化失代償期、低蛋白血癥、腹水”，曾反復(fù)因腹水、腹腔感染、肺部感染、肝肺綜合征、呼吸衰竭等多次住院治療。本次患者自訴5 d來月經(jīng)經(jīng)期延長，經(jīng)量增多，伴頭暈、心悸，無腹痛及陰道排液，就診于本院急診。既往史：否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病病史，否認(rèn)其他傳染病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史，否認(rèn)外傷史，2005年曾行剖腹產(chǎn)手術(shù)，否認(rèn)其他手術(shù)史。無吸煙及飲酒史。月經(jīng)史：患者平素月經(jīng)規(guī)律，周期30 d，每次持續(xù)4 d，量中，無痛經(jīng)，近5 d來月經(jīng)經(jīng)期延長，經(jīng)量增多，每日用衛(wèi)生巾7～8個(gè)，不伴痛經(jīng)。末次月經(jīng)2019年6月25日，有較多血塊。查體：神志清楚，精神稍弱，回答問題清晰切題，體溫正常，竇性心律 60余次/min，血壓105/54 mm Hg，面罩吸氧 5 L/min，呼吸頻率14次/min，血氧飽和度95%～100%，全身未見瘀點(diǎn)瘀斑，雙肺未聞及干濕啰音，腹部平軟，未及壓痛、反跳痛，移動(dòng)濁音陽性，雙下肢無水腫。入院時(shí)輔助檢查,血常規(guī): WBC 2.11×109/L，NE 1.15×109/L，Hb 65 g/L，PLT 6.40×109/L；凝血功能：PT 13.50 s，PTA 74.00%，INR 1.24，凝血酶時(shí)間21.7 s，活化部分凝血活酶時(shí)間 30.20 s，纖維蛋白原141.00 mg/dl，D-二聚體0.49 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物1.15 μg/ml；降鈣素原<0.05 ng/ml；肝功能：ALT 7.4 U/L，AST 26.8 U/L，TBil 8.5 μmol/L，DBil 3.9 μmol/L，TP 60.4 g/L，Alb 24.6g/L，Glo 35.8g/L，Alb/Glb 0.7，ChE 2111 U/L。自身免疫肝病相關(guān)抗體：抗核抗體1∶3200，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜 pANCA-IIF 陽性反應(yīng) 1∶32，特種蛋白IgG 17.40 g/L，IgM 0.30 g/L，C3 0.23 g/L，C4 0.04 g/L。ENA譜 nRNP/Sm 陽性(+++)，Sm 陽性(++)，SS-A 陽性(+++)，Ro-52 陽性(+++)。子宮附件B超：宮腔中下段見無回聲區(qū)，最寬處7 mm，宮內(nèi)節(jié)育器。腹部CT平掃：肝硬化、脾大、腹腔積液，右腎盂壺腹?fàn)?。盆腔平掃：宮頸腫塊影，建議進(jìn)一步檢查；子宮腔內(nèi)高密度影，考慮積血；直腸系膜筋膜滲出性改變，盆腔積液。

診療經(jīng)過：患者到婦科病房后陰道持續(xù)出血，頭暈、乏力加重，表情淡漠。入院后化驗(yàn)PLT迅速下降為2.4×109/L，重度貧血，婦科予緊急輸入紅細(xì)胞懸液2 IU，同時(shí)靜注地塞米松5 mg預(yù)防過敏，并轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步處理。轉(zhuǎn)入后首先考慮凝血功能下降導(dǎo)致月經(jīng)量過多，治療以補(bǔ)充凝血物質(zhì)為主，申請血漿、PLT輸注，止血敏、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原輸注，進(jìn)行止血治療，同時(shí)預(yù)防感染。7月7日血常規(guī)：WBC 6.58×109/L，NE% 89.34%，RBC 3.01×1012/L，Hb 73.20 g/L，紅細(xì)胞壓積23.32%，PLT 45.40×109/L，陰道出血量減少，生命體征穩(wěn)定。7月9日轉(zhuǎn)入本科繼續(xù)內(nèi)科治療，予頭孢米諾聯(lián)合奧硝唑抗感染。轉(zhuǎn)入當(dāng)天夜間患者突然再次出現(xiàn)大量陰道出血、失血性休克，考慮抗生素可能引起PLT降低，予停用抗生素，積極補(bǔ)液、擴(kuò)容、糾正休克。經(jīng)內(nèi)科止血治療效果不理想，患者持續(xù)陰道大量出血，約500 ml/d，7月13日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫升至39.2 ℃，雙肺濕啰音明顯，考慮宮內(nèi)及肺部感染存在，予泰能抗感染治療。7月15日全血細(xì)胞分析WBC 2.24×109/L，NE% 64.30%，RBC 1.71×1012/L，Hb 42.0 g/L，PLT檢測不到，骨髓活檢及血小板抗體檢測提示：骨髓涂片巨核系無減少；抗血小板抗體陰性。請中日友好醫(yī)院血液科會(huì)診后，考慮自身免疫性血小板減少癥，治療予輸注紅細(xì)胞懸液及同型PLT、特比澳(TPO)15 000u(皮下注射，1次/d)、丙種球蛋白20 g/d沖擊治療、止血、縮宮素收縮子宮。上述治療5 d后，PLT無明顯上升，出血癥狀無好轉(zhuǎn)，故于7月19日調(diào)整治療，加用地塞米松(10 mg,1次/d)沖擊治療，繼續(xù)應(yīng)用TPO促PLT生成、泰能抗感染。經(jīng)調(diào)整治療后，患者PLT持續(xù)上升，7月22日復(fù)查血常規(guī):WBC 1.25×109/L，NE% 63.41%，RBC 2.09×1012/L，Hb 57.6 g/L，PLT 29.3×109/L，陰道出血較前明顯減少，7月23日降級頭孢米諾抗感染治療，停靜注地塞米松，予強(qiáng)的松龍30 mg口服維持。7月24日復(fù)查PLT 60.5×109/L，陰道出血停止，7月29日復(fù)查全血細(xì)胞分析:WBC 1.40×109/L，NE% 50.10%，RBC 2.20×1012/L，Hb 56.0 g/L，PLT 46.0×109/L;肝功能：ALT 14.1 U/L，AST 20.2 U/L，TBil 9.1 μmol/L，DBil 4.7 μmol/L，Alb 31.8 g/L，GGT 62.6 U/L，ALP 77.6 U/L。無復(fù)發(fā)傾向，順利出院。目前門診規(guī)律隨訪，主要肝功能數(shù)值基本正常，PLT恢復(fù)其既往基線水平(60×109/L)，未訴不適。

2 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對自身免疫性肝病的病因病機(jī)至今尚未明確，可能涉及遺傳因素、環(huán)境因素、病毒感染、藥物作用、免疫調(diào)節(jié)紊亂等多種因素，任何年齡段均可發(fā)病，婦女為好發(fā)人群[3]。國際AIH小組于1993年制定了AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)，并于1999年、2008年進(jìn)行了更新。2008年提出的簡化診斷積分系統(tǒng)中，積分6分者為“可能”的AIH，積分≥7分者可確診AIH。其治療的總體目標(biāo)是獲得肝組織學(xué)緩解、防止肝纖維化和肝衰竭的發(fā)生，延長患者的生存期和提高患者的生存質(zhì)量。其中，所有活動(dòng)性AIH患者均應(yīng)接受免疫抑制治療，一般選擇潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案，并可根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案和藥物劑量；對非活動(dòng)性肝硬化AIH患者則無需免疫抑制治療，但應(yīng)長期密切隨訪[4]。

ITP既往稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，2007年國際ITP工作組將其更名為“免疫性血小板減少癥”，并將其診斷分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種：原發(fā)性是指患者無與PLT減少相關(guān)的疾?。焕^發(fā)性是指由其他基礎(chǔ)疾病或藥物導(dǎo)致的PLT減少。ITP的診斷目前仍是臨床排除性診斷，缺乏特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，除了進(jìn)行骨髓穿刺、骨髓活檢以及其他相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查外，推薦患者進(jìn)行PLT抗體的檢測和血小板生成素水平的測定。治療方面，對于有出血傾向或癥狀的患者，應(yīng)將PLT提高到安全水平(≥50×109/L)，防止嚴(yán)重出血，降低病死率。國際上對于ITP的一線治療方案主要為糖皮質(zhì)激素，二線方案包括脾切除術(shù)及利妥昔單抗等，三線方案包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、PLT生成素受體激動(dòng)劑等[5-6]，緊急治療方案主要為PLT輸注、靜脈輸注大劑量丙種球蛋白和(或)甲基潑尼松龍[7]。我國2015年新版共識(shí)[4]將大劑量地塞米松作為初診成人ITP一線治療的首選推薦，并加入了促PLT生成藥物(如TPO)，主要是因?yàn)榇貾LT生成藥物起效快(1～2周)，療效確切。

AIH本身是一種自身免疫性疾病，可能會(huì)繼發(fā)PLT減少[8-11]；且本例患者病情已進(jìn)展至肝硬化階段，既往CT提示脾大，故本身存在脾亢等導(dǎo)致PLT降低的基礎(chǔ)。而ITP是臨床排除性診斷，故診斷為原發(fā)或繼發(fā)性PLT減少存在一定困難。但是，既往研究[12-14]顯示，應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療繼發(fā)性ITP患者的PLT減少并不理想。本例患者予輸注PLT、靜脈注射人免疫球蛋白及使用促PLT生成藥物均無效，在分析病情時(shí)，注意到該患者入院初期在婦科輸注紅細(xì)胞懸液時(shí)，為了避免輸血反應(yīng)曾采用了地塞米松5 mg靜注，次日化驗(yàn)血PLT一度從入院時(shí)的2.40×109/L快速上升至45.40×109/L，后又迅速下降，提示可能對激素敏感；在后期應(yīng)用地塞米松及潑尼松龍后患者獲得了持續(xù)而良好的應(yīng)答，故患者為AIH繼發(fā)所致可能性不大?；颊弑敬我栽陆?jīng)期出血不止為臨床表現(xiàn)，在就診過程中，血常規(guī)提示PLT突然呈孤立性減少，WBC和RBC較其基線水平波動(dòng)不大，而肝功能在PLT減少的同時(shí)并無明顯惡化，因此不能用肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥(如脾亢等)去解釋PLT減少的原因。經(jīng)進(jìn)一步骨髓涂片檢查以及應(yīng)用激素治療有效等綜合判斷，可認(rèn)為患者在肝炎肝硬化基礎(chǔ)上合并原發(fā)ITP。本例患者雖抗PLT抗體陰性，但不能除外假陰性情況存在。患者出院時(shí)PLT即恢復(fù)其基線水平，目前隨訪患者，病情平穩(wěn)，可見對于此類患者，長療程激素治療效果顯著。通過上述回顧病例，提示當(dāng)發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝硬化患者PLT呈孤立性的突然下降，并與肝功能變化不平行時(shí)，應(yīng)考慮到其他因素的存在，尤其是發(fā)生ITP的可能性，及時(shí)針對性的治療，以免延誤病情。