多模態(tài)超聲造影劑的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

李夢夢（綜述） 冉海濤（審校）

傳統(tǒng)的超聲造影劑能夠改變局部組織的聲學(xué)特性，增強超聲的背向散射和反射回聲，提高診斷敏感性，但其單一的顯像方法仍存在一定局限性，難以同時滿足對準(zhǔn)確性、特異性、靶向性等的要求。多模態(tài)分子成像結(jié)合了兩種或兩種以上的檢查技術(shù)，克服了單一顯像方式的不足，實現(xiàn)了優(yōu)勢互補［1］。目前，以超聲成像為基礎(chǔ)，與光學(xué)、MRI、CT等影像學(xué)技術(shù)相互融合的多模態(tài)成像成為研究的熱點。基于此，具有多種成像功能的造影劑應(yīng)運而生。多模態(tài)超聲造影劑是將超聲成像與其他成像模式相互融合，取長補短，為疾病診斷、治療、監(jiān)測提供更精確、更清晰的圖像，以及更多的解剖學(xué)和功能學(xué)信息［2］，能夠顯著提高疾病的檢出率和診斷準(zhǔn)確性。本文就多模態(tài)超聲造影劑的現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、雙模態(tài)超聲造影劑

超聲成像具有實時、無創(chuàng)、無放射性等優(yōu)點，已成為影像學(xué)診斷的首選技術(shù)。隨著超聲造影劑的應(yīng)用，超聲成像在臟器的組織灌注、炎癥檢測及腫瘤的定性定位診斷等方面均取得了進(jìn)展［3］，但因其空間分辨率低，在臨床應(yīng)用中有一定局限性。基于超聲成像的雙模態(tài)造影劑，結(jié)合了兩種成像模式的優(yōu)點，能彌補傳統(tǒng)單一醫(yī)學(xué)成像方式的不足，提供多方面的診斷信息。

（一）超聲與MRI雙模態(tài)造影劑

MRI具有多方位多序列成像、較高的軟組織分辨率等優(yōu)點，但其敏感性相對較低，且不能進(jìn)行實時成像。MRI造影劑的增強顯影作用包括正性增強作用和負(fù)性增強作用，主要是通過改變質(zhì)子從激發(fā)態(tài)到基態(tài)的衰減速率，即改變縱向弛豫時間（T1）和橫向弛豫時間（T2）來增強圖像對比度。超順磁性氧化鐵（SPIO）為T2類造影劑，主要通過縮短T2產(chǎn)生負(fù)性增強顯影效果，而順磁性造影劑主要通過縮短T1產(chǎn)生正性增強顯影效果。超聲/MRI雙模態(tài)造影劑有效地將高分辨率斷層圖像信息與造影劑的分子顯像信息相融合，極大地提高了疾病的檢出率［4-5］。Renu等［6］構(gòu)建了一種連接多肽的多功能蛋白微球，實驗證實該微球不僅能增強超聲顯像，還能顯著增強MRI信號，從而達(dá)到雙模態(tài)成像的效果。Fan等［7］將SPIO與裝載多柔比星的微泡連接以實現(xiàn)靶向藥物遞送，同時還實現(xiàn)了超聲/MRI雙模態(tài)成像，在一定程度上實現(xiàn)了診療一體化。

（二）超聲與CT雙模態(tài)造影劑

CT具有成像快速、空間分辨率高、能夠提供斷層圖像等優(yōu)點，是使用最廣泛的成像技術(shù)之一，但CT很難分辨軟組織的微小變化。周頔［8］以磷脂為殼膜材料，以液態(tài)氟碳為內(nèi)核，包裹硫化鉍納米顆粒，制備具有靶向性的載硫化鉍及液態(tài)氟碳的脂質(zhì)納米粒（FLBS-PFH-NPs），實驗證明FLBS-PFH-NPs不僅能進(jìn)行超聲/CT雙模態(tài)顯像，還能在高頻超聲下行增效消融治療，但脂質(zhì)納米粒在體內(nèi)的持續(xù)時間需進(jìn)一步提升。Daeil等［9］將含碘的泛影酸與乙二醇?xì)ぞ厶腔瘜W(xué)綴合形成穩(wěn)定的納米顆粒，并將全氟戊烷（PFP）物理包封到納米粒子中，體內(nèi)實驗表明該造影劑的超聲/CT雙模態(tài)成像為腫瘤的診斷提供了更全面、更準(zhǔn)確的信息，但不同劑量和給藥途徑可能會影響顯像效果。

（三）超聲與光學(xué)雙模態(tài)造影劑

光學(xué)分子成像具有無創(chuàng)、安全、敏感性高等優(yōu)點，光學(xué)成像包括熒光成像和光聲成像，而光聲成像綜合了純光學(xué)成像高對比度和純超聲成像強穿透性的優(yōu)點，克服了單一成像模式的不足，可得到高分辨率的圖像［10］。

1.超聲/熒光雙模態(tài)造影劑：超聲/熒光雙模態(tài)造影劑在超聲及熒光下均能顯像，具有超聲成像高分辨率及熒光成像高敏感性的特點。Jin等［11］使用逐層組裝技術(shù)將聚烯丙胺鹽酸鹽和聚丙烯酸修飾的上轉(zhuǎn)換納米粒（UCNPs）嵌入微泡表面制成超聲/上轉(zhuǎn)換熒光雙模態(tài)造影劑，實驗顯示該造影劑具有很高的成像敏感性，且未對動物造成明顯的毒副作用。與傳統(tǒng)的超聲/熒光造影劑比較，UCNPs具有低細(xì)胞毒性、高信噪比比值、深部組織穿透能力強及對組織損傷小等優(yōu)點，為超聲/熒光雙模態(tài)造影劑的進(jìn)一步發(fā)展提供了新思路，并為新一代造影劑提供了借鑒和參考。

2.超聲/光聲雙模態(tài)造影劑：Tang等［12］使用透明二聚酰亞胺、液態(tài)氟碳、十六氟酞菁鋅制成有機半導(dǎo)體光聲納米液滴，激光照射下不但在荷瘤小鼠體內(nèi)實現(xiàn)了光聲/超聲雙模態(tài)成像，而且可在成像的引導(dǎo)下協(xié)同光熱和光動力治療，從而根除腫瘤，并將副作用降到最低，該納米液滴有望在雙模態(tài)成像聯(lián)合腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮巨大潛力。有學(xué)者［13］將金納米棒組裝在微泡的表面，在激光的激發(fā)作用下，產(chǎn)生高強度的光聲信號，該微泡在鼠腎臟內(nèi)可同時超聲/光聲成像。

（四）超聲與核素雙模態(tài)造影劑

核素成像具有不受深度限制、敏感性高、全身顯像及功能性成像等優(yōu)點，但其空間分辨率低，特異性差，圖像質(zhì)量較差，與超聲成像結(jié)合可實現(xiàn)病灶的準(zhǔn)確定位，并提高圖像的空間分辨率。Liao等［14］使用放射性核素N-琥珀酰亞胺-4-［18F］氟苯甲酸酯（18F-SFB）標(biāo)記靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2白蛋白微泡制成雙模態(tài)造影劑，證實該造影劑不僅能用于微泡PET和微泡超聲的雙模態(tài)分子成像，而且在血池內(nèi)具有較長的半衰期，對腫瘤血管具有高度特異性和靶向性。

二、三模態(tài)造影劑

近年來，三模態(tài)超聲分子探針逐漸成為研究熱點。三模態(tài)分子成像對造影劑的設(shè)計制備提出了更高要求，使其不僅可以在一次用藥的情況下同時得到3種成像模式下的診斷結(jié)果，還可以減少不同造影劑之間的相互干擾及藥物的毒副作用，提高診斷準(zhǔn)確性和敏感性，實現(xiàn)了不同成像模式之間的優(yōu)勢互補。常見的三模態(tài)造影劑集三種成像模式于一體，不但能用于超聲成像，還能同時應(yīng)用于CT/MRI/熒光/光聲成像。由于放射性核素存在輻射風(fēng)險，目前，關(guān)于核素與超聲的三模態(tài)造影劑研究報道較少。

1.超聲/光聲/MRI模態(tài)造影劑：王文淵等［15］制備出載黑色素與PFP的聚乳酸－羥基乙酸（PLGA）納米粒，黑色素不但擁有優(yōu)越的生物相容性和降解能力，而且集光吸收子與磁性功能于一體，可以增強光聲/MRI顯像，包載的PFP經(jīng)光致相變轉(zhuǎn)化為微泡，明顯增加了背向散射信號，進(jìn)而增強超聲成像。該納米粒進(jìn)入體內(nèi)后能夠改變病變部位的光學(xué)性質(zhì)，提高分辨率和對比度，具備成為新型多模態(tài)造影劑的潛能。Song等［16］通過碳二亞胺法制備了裝載SPIO和紫杉醇的納米微泡，該納米微泡不僅可用于超聲/MRI/光聲三模態(tài)顯像，而且還能在低頻超聲照射后迅速釋放紫杉醇，從而達(dá)到治療效果，裝載有SPIO的微泡經(jīng)體內(nèi)外實驗證明可以增強MRIT2加權(quán)成像，成像效果與其在微泡中的濃度成正比。

2.超聲/CT/MRI三模態(tài)造影劑：有學(xué)者［17］將全氟溴辛烷和SPIO裝入聚乳酸納米膠囊中，并在其表面修飾聚乙二醇化金納米殼，成功制備出增強超聲/CT/MRI顯像的三模態(tài)造影劑，改善了全氟溴辛烷的聲學(xué)特性，可產(chǎn)生更強的超聲回聲信號，且還具有較好的磁敏感性與射線不透過性。Arifin等［18］利用二乙基三胺五乙酸的二硫醇衍生物修飾的納米金與釓形成螯合物包載于攜藻酸鹽的硫酸魚精蛋白微囊中，制成多模態(tài)造影劑，在糖尿病小鼠體內(nèi)實驗時顯示其可以三模態(tài)成像，同時在微囊中嵌入的胰島細(xì)胞還可維持血糖水平的正常，該造影劑在前臨床試驗中達(dá)到了診療一體化水平，將進(jìn)一步推動造影劑在臨床中的應(yīng)用。

3.超聲/熒光/光聲三模態(tài)造影劑：Gao等［19］將二氧化錳納米顆粒包封在吲哚菁綠修飾的透明質(zhì)酸納米顆粒中，設(shè)計產(chǎn)生氧氣的納米復(fù)合物ICG-HANP/MnO2，靜脈注射入荷瘤小鼠模型后，可通過熒光成像和光聲成像監(jiān)測其腫瘤的聚集。吲哚菁綠構(gòu)建的造影劑作為熒光成像的示蹤劑有重要價值，但其穩(wěn)定性差，穿透深度有限，且體內(nèi)循環(huán)時間短，具有一定局限性。

4.超聲/MRI/熒光三模態(tài)造影劑：量子點因其生物毒性，近年來作為構(gòu)建造影劑的材料應(yīng)用較少。但有學(xué)者［20-21］指出，量子點作為熒光探針與微泡結(jié)合制成造影劑既能降低細(xì)胞毒性又能保持量子點的熒光標(biāo)記性能，且微泡在高強度超聲破壞下可定點釋放量子點，該類造影劑有望在醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。Li等［22］通過在中空介孔二氧化硅表面修飾巰基和負(fù)載金納米顆粒，包裹全氟己烷和修飾的聚乙二醇，合成了多模態(tài)分子探針HMSs@Au-PFH-PEG NSs。動物體內(nèi)注射該探針可實現(xiàn)腫瘤的超聲/CT/熒光成像，但該造影劑的穩(wěn)定性需進(jìn)一步加強，且高分子材料制成的造影劑外殼較硬，需較高的聲學(xué)輸出才能產(chǎn)生增強對比成像，目前臨床應(yīng)用較困難。

三、多模態(tài)造影劑存在的問題及展望

多模態(tài)造影劑是分子影像發(fā)展的趨勢所在，攜帶藥物或基因的多功能造影劑為疾病的靶向診斷與精準(zhǔn)治療開辟了新的思路。無論是成像還是治療，多模態(tài)造影劑的開發(fā)和應(yīng)用均需大量的化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)知識及超聲物理學(xué)的基礎(chǔ)背景，這進(jìn)一步強化了跨學(xué)科協(xié)作性。目前，大多數(shù)造影劑仍處于臨床前階段，造影劑材料的選擇、尺寸，以及生物安全性、成像的時效性、可控性及造影劑在人體內(nèi)的作用過程仍待深入研究，且多模態(tài)造影劑結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在人體內(nèi)實現(xiàn)預(yù)期成像及治療功能尚有一定難度。隨著分子影像學(xué)的發(fā)展和多模態(tài)造影劑研究的進(jìn)一步深入，必定會使分子影像領(lǐng)域產(chǎn)生更大的變化，推動多模態(tài)造影劑在分子影像領(lǐng)域煥發(fā)新的活力。