• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    自身免疫性肝病重疊綜合征的研究現(xiàn)狀

    2020-12-20 17:53:24凡小麗
    臨床肝膽病雜志 2020年4期
    關(guān)鍵詞:組織學(xué)免疫性肝病

    倪 萍, 凡小麗, 楊 麗

    四川大學(xué)華西醫(yī)院 消化內(nèi)科, 成都 610041

    自身免疫性肝病是一類由肝臟免疫反應(yīng)介導(dǎo)的非傳染性慢性進(jìn)行性肝臟炎性疾病,根據(jù)患者的生化學(xué)、免疫學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)特點(diǎn),可分為原發(fā)性膽汁性膽管炎/肝硬化(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)[1]。在病程中同時或相繼出現(xiàn)以上任意兩種單獨(dú)自身免疫性肝病的臨床、生化、免疫以及組織學(xué)特征者稱為重疊綜合征。其中,以PBC重疊AIH(PBC-AIH)相對最為常見。雖然其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確,但多數(shù)研究認(rèn)為可能與其他單獨(dú)發(fā)生的自身免疫性肝病類似,也包括遺傳、環(huán)境的觸發(fā)、自身免疫耐受的打破等因素,最終發(fā)生了進(jìn)行性的肝細(xì)胞和膽管上皮的免疫反應(yīng)過程,導(dǎo)致纖維化及肝衰竭[2]。

    1 PBC-AIH

    1.1 流行病學(xué) 在歐洲和北美地區(qū),PBC和AIH是最常見的自身免疫性肝病,其各自的患病率分別為20~40/100 000和17.44/100 000[3-4]。長久以來,發(fā)現(xiàn)在PBC或者AIH患者中,有一小部分患者具有重疊另一種自身免疫性肝病的特征。在PBC患者中,PBC-AIH的患病率為4.8%~9.2%,而在AIH患者中占2.1%~19%[5]。其最常見的表現(xiàn)形式為兩種疾病的表現(xiàn)同時發(fā)生,PBC和AIH序貫發(fā)生相對少見,這種情況下多表現(xiàn)為PBC先發(fā)病[6-7]。

    1.2 臨床特點(diǎn) PBC-AIH中女性患者更常見,約占87%;多為中年發(fā)病,其中約46.7%的患者還伴其他自身免疫性疾病。PBC-AIH患者可出現(xiàn)黃疸、乏力、皮膚瘙癢等非特異的臨床表現(xiàn),部分也可表現(xiàn)為無癥狀或僅為肝生化指標(biāo)異常,也可就診時即表現(xiàn)為肝硬化或者肝衰竭[7]。

    PBC-AIH兼有PBC和AIH的特點(diǎn)。(1)PBC的特點(diǎn):如慢性膽汁淤積的生化改變、IgM 升高、抗線粒體抗體(AMA)陽性,病理組織學(xué)發(fā)現(xiàn)膽管損傷、膽管缺失、肉芽腫、膽管增生等非化膿性小膽管病變[8];(2)AIH 的特點(diǎn):血清ALT及AST升高、球蛋白升高、IgG升高、高滴度的抗核抗體(ANA)和(或)抗平滑肌抗體(ASMA)以及肝活檢上有AIH特征的組織學(xué)改變?nèi)缃缑嫘愿窝?、匯管區(qū)淋巴漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞再生形成的玫瑰花環(huán)、穿入現(xiàn)象等[9]。

    PBC-AIH的組織學(xué)評估非常重要。本中心[10]既往對50例PBC-AIH患者的肝臟組織學(xué)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)界面炎的發(fā)生率為100.0%,而玫瑰花環(huán)發(fā)生率為74.0%,漿細(xì)胞浸潤的發(fā)生率為98.0%,橋接壞死發(fā)生率為8.0%,肉芽腫發(fā)生率為18.0%,小膽管缺失的發(fā)生率為36.0%。國內(nèi)一項(xiàng)研究[11]對74例嚴(yán)格診斷的PBC-AIH患者的組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行了評估,發(fā)現(xiàn)在這些患者中界面炎的發(fā)生率82.4%,而玫瑰花環(huán)的發(fā)生率為12.2%,漿細(xì)胞浸潤的發(fā)生率為70.3%,而膽管損傷的發(fā)生率為91.9%。由此可見,PBC-AIH的組織學(xué)特點(diǎn)為兩者各自表現(xiàn)的重疊。

    有研究[12]分別對AIH、PBC、PBC-AIH患者的肝組織進(jìn)行IgG和IgM的漿細(xì)胞免疫染色,結(jié)果顯示PBC-AIH患者與PBC患者有相似的表型。但此研究樣本量較小,需大樣本研究對其結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

    1.3 診斷 1998年法國巴黎的Chazouilleres等[7]提出了PBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn):同時符合此兩種疾病主要特征中的2個即可診斷PBC-AIH,即(1)PBC:①ALP>2倍正常值上限(ULN)或GGT>5×ULN;②AMA陽性;③肝活檢提示小葉間膽管損傷。(2)AIH:①ALT≥5×ULN;②IgG≥2×ULN或ASMA陽性;③中度或重度門靜脈周圍或界板周圍碎屑樣壞死。當(dāng)用專家的診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)時,巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH的敏感度和特異度分別為92%和97%[13]。因此,目前巴黎標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最廣,以盡量消除不同單位間的評價偏倚來達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的一致[14]。巴黎標(biāo)準(zhǔn)常被推薦用于PBC-AIH的診斷,已在近年歐洲肝病學(xué)會(EASL)膽汁淤積性肝病的臨床實(shí)踐指南和國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)的聲明中得到體現(xiàn),但強(qiáng)調(diào)組織學(xué)提示中度或重度界面炎是診斷的必需條件。

    在PBC診斷的基礎(chǔ)上聯(lián)合國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)的評分系統(tǒng)也是一種診斷方法。1993年,IAIHG已建立了AIH診斷的評分系統(tǒng),作為國際統(tǒng)一、公認(rèn)的AIH標(biāo)準(zhǔn)。1999年IAIHG修訂了國際評分系統(tǒng),修訂后的AIH評分系統(tǒng)敏感度較高,可達(dá)89.8%[15-16]。雖然IAIHG推薦的評分系統(tǒng)有較高的敏感度和特異度,但主要用于診斷AIH,如果直接用于診斷PBC-AIH的AIH部分可能仍存在一些問題。研究[17]顯示,PBC診斷的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用修訂的IAIHG評分系統(tǒng)診斷,有近20%經(jīng)組織學(xué)確診的單純PBC患者會被診斷為PBC-AIH。原因可能在于,PBC本身也可在疾病過程中表現(xiàn)出輕度的界面炎。由于修訂評分系統(tǒng)的復(fù)雜,IAIGH又在2008年提出了診斷AIH的簡化評分系統(tǒng)[18],在不同研究中其良好的AIH診斷能力也已經(jīng)得到驗(yàn)證[19],并且2010年和2019年美國肝病學(xué)會(AASLD)指南均認(rèn)為簡化評分系統(tǒng)更適合臨床應(yīng)用,非典型患者應(yīng)聯(lián)合復(fù)雜評分和簡化評分進(jìn)行診斷[16,20]。

    Wang等[21]對滿足1999年IAIHG積分?jǐn)M診為重疊綜合征的52例PBC患者進(jìn)行激素治療,其中40例達(dá)到生化應(yīng)答,其肝臟組織學(xué)均有明顯的界面炎,用巴黎標(biāo)準(zhǔn)(IgG≥2×ULN)診斷這群患者的敏感度為10%,特異度為100%;而用血清IgG≥1.3×ULN診斷這些患者的敏感度為60%,特異度為97%。除此之外,其中88%的患者滿足AIH簡化積分系統(tǒng)“確診”標(biāo)準(zhǔn)(≥7分)。因此該研究認(rèn)為,將巴黎標(biāo)準(zhǔn)中血清IgG水平調(diào)低至≥1.3×ULN,有助于檢出更多PBC-AIH患者,特別是對激素敏感的PBC-AIH患者。但該研究為單中心小樣本研究,需多中心大樣本研究驗(yàn)證。

    2018年,Zhang等[22]以IAIHG評分系統(tǒng)為基礎(chǔ),對其組織學(xué)、生化、免疫等特征進(jìn)行修改,提出了新的評分標(biāo)準(zhǔn),其用于診斷PBC-AIH有較好的敏感度及特異度,分別為98.5%和92.8%。該研究認(rèn)為,新的評分標(biāo)準(zhǔn)與巴黎標(biāo)準(zhǔn)相比有更好的敏感度及稍弱的特異度。但該研究中PBC-AIH患者組中診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為:肝組織學(xué)同時具有膽管損傷和界面炎或自身抗體陽性和轉(zhuǎn)氨酶及膽汁淤積指標(biāo)上升,此標(biāo)準(zhǔn)仍有爭議。因此,該評分標(biāo)準(zhǔn)需要多中心前瞻性大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

    綜上,盡管目前PBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)很多,但在實(shí)際臨床診斷應(yīng)用的過程中仍存在一些問題,有時候甚至需要多個評分系統(tǒng)聯(lián)合評價,以用于疾病的正確診斷和指導(dǎo)治療。

    1.4 治療 對于PBC的治療,熊去氧膽酸(UDCA)是公認(rèn)的延緩PBC患者疾病進(jìn)展和肝移植指征的治療方式[23]。而對于活躍的AIH,若ALT或AST>10×ULN,或轉(zhuǎn)氨酶>5×ULN同時具備IgG>2×ULN,或肝活檢提示橋接壞死或多小葉壞死炎癥時,即為免疫抑制治療指征(包括單用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合硫唑嘌呤)[16]。

    雖然單用UDCA治療可以使部分PBC-AIH患者獲得生化緩解[24],但大部分患者仍然需要聯(lián)合免疫抑制治療才能獲得完全的緩解[7,25]。Chazouillères等[25]通過回顧性研究的方式對17例嚴(yán)格診斷為PBC-AIH的患者進(jìn)行了長達(dá)7.5年的隨訪后發(fā)現(xiàn),在單用UDCA組(n=11),僅有3例患者發(fā)生了生化緩解,其肝纖維化程度隨訪后無進(jìn)展或下降,其余8例患者都對UDCA應(yīng)答不佳,其中4例患者肝纖維化程度加重。隨后,在8例應(yīng)答不佳的患者中有7例患者在UDCA的基礎(chǔ)上都接受了3年的免疫抑制治療,其中,6例患者獲得了生化緩解,肝纖維化程度未再加重。結(jié)果顯示在沒有肝硬化的PBC-AIH患者中,單用UDCA組與聯(lián)合免疫抑制劑相比其肝纖維化進(jìn)展出現(xiàn)更頻繁(4/8 vs 0/6),故認(rèn)為對PBC-AIH聯(lián)合使用免疫抑制治療為最佳的治療策略。一項(xiàng)來源于多中心的包含88例PBC-AIH患者的回顧性研究[26]發(fā)現(xiàn),對于重度界面炎的患者,單用UDCA無法使85.7%(6/7)重度界面炎的患者發(fā)生生化應(yīng)答,而UDCA聯(lián)合免疫抑制治療(強(qiáng)的松+硫唑嘌呤)可使73%的對初治或者UDCA應(yīng)答差的患者發(fā)生生化緩解。因此,2015年EASL指南和2019年AASLD指南都推薦UDCA聯(lián)合免疫抑制劑作為PBC-AIH的一線治療方案[5,9,20]。炎癥程度相對較輕的患者,建議也可以先單用UDCA,若3個月內(nèi)無法獲得生化緩解,則聯(lián)合免疫抑制治療[5,9]。

    一項(xiàng)來自澳大利亞的多中心研究[27]對105例激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療失敗的AIH患者進(jìn)行嗎替麥考酚酯(MMF)補(bǔ)救治療,其中63例(63%)獲得生化緩解。有學(xué)者[28]對他克莫司治療AIH患者的療效進(jìn)行綜合分析,該綜述共納入7項(xiàng)研究,研究對象都是對激素聯(lián)合硫唑嘌呤不能耐受或治療無效后使用他克莫司的AIH患者,共162例。其中121例患者經(jīng)他克莫司治療后發(fā)生完全生化緩解。MMF和他克莫司作為二線藥物除了對AIH有良好的治療效果,也可用于PBC-AIH的替代治療。Baven-Pronk等[29]對11例PBC-AIH患者研究發(fā)現(xiàn),MMF可分別使83%對硫唑嘌呤不應(yīng)答和無法耐受的患者發(fā)生生化緩解,33%的患者有不同程度的副作用,13%的患者因?yàn)椴荒褪芏S肕MF。一項(xiàng)歐洲多中心研究[26]結(jié)果顯示,環(huán)孢素A、他克莫司和MMF可誘導(dǎo)54%的對初始免疫抑制劑無應(yīng)答的患者發(fā)生生化緩解。但也有研究[30]表明,他克莫司不適合用于失代償期PBC-AIH患者,特別是伴有高膽紅素血癥患者。綜上,對糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤不應(yīng)答或者不耐受的PBC-AIH患者可考慮換用二線免疫抑制劑。二線免疫抑制劑包括環(huán)孢素A、他克莫司和MMF。

    對于失代償期的PBC-AIH患者,本中心研究[31]結(jié)果表明,UDCA聯(lián)合免疫抑制可誘導(dǎo)其生化緩解并且使肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率降低。對于已經(jīng)進(jìn)入終末期肝病的患者,肝移植可能仍是唯一有效的治療方式。與單獨(dú)的PBC或者AIH患者相比,PBC-AIH患者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率更高,相對更兇險,但術(shù)后總體生存率無顯著差異。

    1.5 預(yù)后 PBC-AIH患者的預(yù)后主要取決于AIH的炎癥活躍情況,多數(shù)研究[5,32-35]認(rèn)為PBC-AIH患者預(yù)后比單純PBC患者差。Yang等[34]對46例PBC-AIH患者和277例單純PBC患者進(jìn)行長期隨訪,發(fā)現(xiàn)PBC-AIH患者5年生存率(無肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生)為58%,而單純PBC患者為81%(P=0.038)。其他研究[36-37]也報道了界面炎和高轉(zhuǎn)氨酶水平對PBC預(yù)后的不良影響,支持了這一論點(diǎn)。但也有來自小樣本的研究[24]認(rèn)為兩者預(yù)后相同。

    2 AIH-PSC

    2.1 流行病學(xué) PSC是一種慢性進(jìn)展性膽汁淤積性肝病,其特征為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥和纖維化,引起膽管變形和節(jié)段性狹窄從而形成“串珠”狀外觀,常常伴發(fā)炎癥性腸病。PSC中男性患者較多,大約占65%~70%,大部分患者病情呈進(jìn)行性發(fā)展,最終導(dǎo)致膽汁性肝硬化及肝衰竭[38]。

    AIH-PSC是一種相對少見的綜合征,主要見于兒童、青少年、中年[39-40]。AIH-PSC通常是序貫發(fā)生,典型表現(xiàn)為AIH先發(fā)病,數(shù)年后出現(xiàn)PSC[41]。研究[6]顯示,AIH-PSC患者的炎癥性腸病發(fā)生率較高,高于單純AIH,與單純PSC相當(dāng)。

    2.2 臨床特點(diǎn) AIH-PSC無特異性臨床表現(xiàn),主要為瘙癢、黃疸、腹痛等;血清學(xué)通常有AIH特征如血清轉(zhuǎn)氨酶、免疫球蛋白水平升高及PSC特征如膽汁淤積指標(biāo)ALP、 GGT升高。組織學(xué)同時具有AIH和PSC特征如界面性肝炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤和玫瑰花環(huán)、膽管周圍纖維化等[42]。

    2.3 診斷 與PBC-AIH相比,AIH-PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加統(tǒng)一,即在明確診斷PSC的基礎(chǔ)上,同時存在AIH特征性表現(xiàn)[43]。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影被認(rèn)為是診斷PSC的金標(biāo)準(zhǔn),但因其有創(chuàng)性,現(xiàn)磁共振胰膽管造影被推薦作為PSC的首選診斷方法。PSC典型影像學(xué)表現(xiàn)為肝外和(或)肝內(nèi)膽管局限或彌漫性狹窄;典型的病理改變是膽管周圍同心圓性洋蔥皮樣纖維化,但相對少見[38]。多項(xiàng)研究[44-45]結(jié)果表明,在確診的AIH-PSC患者中,使用傳統(tǒng)或修訂后的AIH評分系統(tǒng)診斷AIH,兩者結(jié)果無明顯差異;而對于疑似AIH-PSC的診斷,修訂的AIH評分系統(tǒng)更加嚴(yán)格。也有研究發(fā)現(xiàn)簡化AIH評分系統(tǒng)診斷AIH-PSC的特異性更高。

    2.4 治療 UDCA是治療PSC使用最多的藥物,但其只能改善患者肝臟生化指標(biāo),可對PSC患者嘗試UDCA經(jīng)驗(yàn)性治療,但高劑量(UDCA>25 mg·kg-1·d-1)使用并不推薦[46]。24-去甲熊去氧膽酸(norUDCA)是UDCA側(cè)鏈縮短的同源物,F(xiàn)ickert等[47]對norUDCA治療PSC進(jìn)行了研究,結(jié)果表明norUDCA可使PSC患者血清ALP顯著降低且作用呈劑量依賴性,1500 mg/d高劑量norUDCA不但可以使血清ALP明顯降低,還具有良好的安全性。期待后續(xù)更大樣本量的研究為norUDCA的應(yīng)用提供高質(zhì)量證據(jù)。

    有研究[48]認(rèn)為UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑可改善AIH-PSC的生化指標(biāo),且其生存率高于單純PSC,低于單純AIH或PBC-AIH[49]。一項(xiàng)意大利的前瞻性研究[50]對41例PSC患者(其中AIH-PSC 7例)分別予以UDCA和UDCA聯(lián)合潑尼松龍、硫唑嘌呤治療,隨訪5年后發(fā)現(xiàn),使用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑的AIH-PSC組患者肝移植率低于單用UDCA的PSC組,在隨訪過程中AIH-PSC組患者的Mayo預(yù)后評分無明顯變化,而PSC組卻明顯惡化。瑞典的另一項(xiàng)研究[51]也報道了免疫抑制治療可改善AIH-PSC患者的生化指標(biāo)。

    2015年EASL和2019年AASLD指南均推薦AIH-PSC患者使用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療[9,20]。我國《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[52]也指出AIH-PSC患者UDCA(15~20 mg/kg)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍)治療,可改善患者血清生化指標(biāo),但是組織學(xué)及長期療效未得到證實(shí)。

    2.5 預(yù)后 德國一項(xiàng)研究[49]通過對16例AIH-PSC患者進(jìn)行長期隨訪,發(fā)現(xiàn)在隨訪過程中有14例患者出現(xiàn)肝硬化,其中3例患者發(fā)生肝硬化相關(guān)并發(fā)癥。該研究認(rèn)為,AIH-PSC患者預(yù)后較單純AIH差,與PSC相似,若不使用免疫抑制劑可能預(yù)后更差。也有研究[45]認(rèn)為PSC或AIH-PSC的生化指標(biāo)改善不一定預(yù)示著更好的預(yù)后,也不能預(yù)測無肝移植生存期或肝臟相關(guān)并發(fā)癥或死亡。

    3 PBC-PSC

    PBC-PSC非常少見,迄今為止,關(guān)于PBC-PSC僅有少量的病例報道[53-54]。根據(jù)既往病例報告來看,PBC-PSC中女性患者更為常見,有部分患者伴發(fā)炎癥性腸病。PBC-PSC發(fā)生率非常低,Kingham等[55]對261例自身免疫性肝病患者隨訪20年,隨訪過程中只發(fā)現(xiàn)2例PBC-PSC患者。PBC-PSC無特異性臨床表現(xiàn),可為疲勞、瘙癢、黃疸或腹痛;血清學(xué)通常表現(xiàn)為膽汁淤積指標(biāo)ALP和GGT升高;還可伴有其他免疫功能異常[55]。PBC-PSC沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),一般認(rèn)為若同時符合PBC及PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)即可診斷,其治療相對困難,可選擇大劑量UDCA或內(nèi)鏡治療,但效果不確定[56]。

    4 小結(jié)

    重疊綜合征并不少見,如果沒有及時治療,會逐漸發(fā)展為肝硬化和肝衰竭,因此早期診斷尤為重要。當(dāng)自身免疫性肝病患者偏離正常的臨床過程、經(jīng)典的生化和血清學(xué)檢查結(jié)果以及對治療的反應(yīng)較差時,應(yīng)考慮重疊綜合征。重疊綜合征的診斷需結(jié)合臨床、血清學(xué)、自身抗體、組織學(xué),影像學(xué)、治療反應(yīng)等多種特征綜合判斷。PBC-AIH患者推薦的治療方案是免疫抑制劑聯(lián)合UDCA。AIH-PSC患者的經(jīng)驗(yàn)治療是UDCA聯(lián)合免疫抑制劑。PBC-PSC患者可選擇大劑量UDCA或內(nèi)鏡治療。然而,患者對治療的反應(yīng)是高度可變的,即使治療也仍有大多數(shù)患者最終進(jìn)展為肝硬化,肝移植適用于終末期重疊綜合征患者。肝移植后,這類患者的復(fù)發(fā)率要高于單一自身免疫性肝病患者,但總體生存率似乎沒有明顯差別[57]。自身免疫性肝病重疊綜合征的發(fā)病機(jī)制不明,大多無明確診斷標(biāo)準(zhǔn),治療上也多以經(jīng)驗(yàn)治療為主,這些問題都是日后研究的方向。

    猜你喜歡
    組織學(xué)免疫性肝病
    非酒精性脂肪性肝病的中醫(yī)治療
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:49:06
    從扶正祛邪法探討免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治
    胸腺瘤與自身免疫性疾病的研究進(jìn)展
    張帆:肝穿刺活體組織學(xué)檢查
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:08
    你還在把“肝病” 當(dāng)“胃病”在治嗎?
    肝博士(2020年4期)2020-09-24 09:21:30
    Atg5和Atg7在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展
    一種基于LBP 特征提取和稀疏表示的肝病識別算法
    泌尿系統(tǒng)組織學(xué)PBL教學(xué)模式淺析
    HBV相關(guān)肝癌組織HBsAg和HNF4α表達(dá)及其與組織學(xué)分化的關(guān)系
    肝病很復(fù)雜,久患肝病未必成良醫(yī)
    肝博士(2015年2期)2015-02-27 10:49:42
    国产99久久九九免费精品| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲三区欧美一区| 两个人视频免费观看高清| 好男人在线观看高清免费视频 | 91大片在线观看| 脱女人内裤的视频| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 俄罗斯特黄特色一大片| 午夜免费激情av| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 丁香欧美五月| 大陆偷拍与自拍| 99在线视频只有这里精品首页| 女人被狂操c到高潮| 麻豆一二三区av精品| 999久久久精品免费观看国产| 欧美午夜高清在线| 禁无遮挡网站| 国产片内射在线| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产亚洲av高清不卡| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 91大片在线观看| 宅男免费午夜| 午夜a级毛片| 国产av一区二区精品久久| 日韩免费av在线播放| 性欧美人与动物交配| 色播在线永久视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 一a级毛片在线观看| 黄色视频不卡| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产成人影院久久av| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 成年女人毛片免费观看观看9| 搡老熟女国产l中国老女人| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲欧美激情在线| 午夜福利在线观看吧| 亚洲黑人精品在线| 夜夜爽天天搞| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 一区在线观看完整版| 日本在线视频免费播放| 精品福利观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 一级,二级,三级黄色视频| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲欧美激情在线| 国产高清激情床上av| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久人妻av系列| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 午夜福利,免费看| www.www免费av| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产不卡一卡二| 国产精品精品国产色婷婷| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久久久国内视频| av天堂久久9| 亚洲美女黄片视频| 亚洲免费av在线视频| 韩国av一区二区三区四区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 18禁美女被吸乳视频| 99久久综合精品五月天人人| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲,欧美精品.| 给我免费播放毛片高清在线观看| 脱女人内裤的视频| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产亚洲精品久久久久5区| 精品久久蜜臀av无| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 亚洲片人在线观看| 午夜免费激情av| 中文字幕久久专区| 精品久久久久久,| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| 精品日产1卡2卡| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产高清激情床上av| 99riav亚洲国产免费| 91老司机精品| 婷婷精品国产亚洲av在线| 精品国产乱码久久久久久男人| 99久久综合精品五月天人人| 女同久久另类99精品国产91| 久久久久久国产a免费观看| 可以在线观看的亚洲视频| 精品高清国产在线一区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 久久精品91无色码中文字幕| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 精品一区二区三区四区五区乱码| 午夜福利影视在线免费观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 男人的好看免费观看在线视频 | 成人国语在线视频| 久久香蕉精品热| 啦啦啦 在线观看视频| 国产麻豆成人av免费视频| 韩国av一区二区三区四区| 精品国产一区二区三区四区第35| 桃红色精品国产亚洲av| 美国免费a级毛片| 美女午夜性视频免费| 69av精品久久久久久| 国产人伦9x9x在线观看| 午夜视频精品福利| 美女大奶头视频| 久久久久久久精品吃奶| 日韩大尺度精品在线看网址 | 成人国语在线视频| 国产午夜福利久久久久久| 99国产精品免费福利视频| 制服诱惑二区| 亚洲色图av天堂| 国产精品久久久人人做人人爽| 黄片大片在线免费观看| 欧美日本视频| 男人舔女人下体高潮全视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲精品av麻豆狂野| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲人成电影观看| 看黄色毛片网站| 波多野结衣av一区二区av| 人成视频在线观看免费观看| 成人欧美大片| 色在线成人网| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲视频免费观看视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产亚洲av高清不卡| 天堂√8在线中文| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 18禁国产床啪视频网站| 99久久国产精品久久久| av电影中文网址| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 国产精品久久视频播放| 成人手机av| x7x7x7水蜜桃| 在线播放国产精品三级| 手机成人av网站| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧美激情极品国产一区二区三区| 午夜免费激情av| 黄色丝袜av网址大全| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 乱人伦中国视频| 久久久久久国产a免费观看| 麻豆国产av国片精品| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 女性被躁到高潮视频| 91字幕亚洲| 男女床上黄色一级片免费看| 91麻豆av在线| 极品教师在线免费播放| 午夜久久久久精精品| 97碰自拍视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 欧美激情久久久久久爽电影 | 啦啦啦韩国在线观看视频| 午夜福利18| 久久久久国内视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 日韩三级视频一区二区三区| 日本在线视频免费播放| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲成av人片免费观看| www.999成人在线观看| 成人国语在线视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 大型av网站在线播放| 脱女人内裤的视频| 国产主播在线观看一区二区| 一进一出抽搐动态| 精品国产亚洲在线| 国产成人精品久久二区二区91| 怎么达到女性高潮| 在线观看一区二区三区| 一级作爱视频免费观看| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 欧美成人免费av一区二区三区| 在线观看www视频免费| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 看免费av毛片| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲欧美日韩另类电影网站| av在线天堂中文字幕| 国产片内射在线| 亚洲少妇的诱惑av| 在线观看免费午夜福利视频| 久久香蕉精品热| 丝袜美腿诱惑在线| 啦啦啦韩国在线观看视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲欧美激情在线| cao死你这个sao货| 国产亚洲精品一区二区www| 亚洲第一青青草原| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 午夜视频精品福利| 一级毛片高清免费大全| 99热只有精品国产| 色尼玛亚洲综合影院| 此物有八面人人有两片| 欧美成狂野欧美在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 90打野战视频偷拍视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 两人在一起打扑克的视频| 久久狼人影院| 亚洲一区高清亚洲精品| 日韩免费av在线播放| 国产精品久久视频播放| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 老汉色av国产亚洲站长工具| 高清在线国产一区| av欧美777| 美女 人体艺术 gogo| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 少妇 在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 99国产精品99久久久久| 91精品三级在线观看| 女同久久另类99精品国产91| 日本a在线网址| 中文字幕av电影在线播放| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产麻豆69| 欧美乱码精品一区二区三区| 久久精品影院6| 国产精品 欧美亚洲| 免费看a级黄色片| 久久青草综合色| 久热这里只有精品99| 亚洲免费av在线视频| 悠悠久久av| 国产精品 国内视频| 精品国产国语对白av| 午夜福利,免费看| 成人三级做爰电影| 午夜影院日韩av| 午夜日韩欧美国产| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产不卡一卡二| 国内精品久久久久久久电影| 午夜视频精品福利| 欧美色视频一区免费| 亚洲av五月六月丁香网| 久久人妻熟女aⅴ| 一级毛片精品| 亚洲av成人av| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产精品,欧美在线| 国产成人欧美在线观看| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产精品电影一区二区三区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产精品一区二区在线不卡| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产单亲对白刺激| 久久国产乱子伦精品免费另类| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| av网站免费在线观看视频| 国产亚洲精品av在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久久久精品国产欧美久久久| 欧美在线黄色| 精品午夜福利视频在线观看一区| or卡值多少钱| 一级毛片高清免费大全| 国产三级黄色录像| 亚洲精品国产一区二区精华液| 欧美成人午夜精品| 免费av毛片视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 热99re8久久精品国产| 老司机深夜福利视频在线观看| 丰满的人妻完整版| 久9热在线精品视频| 亚洲午夜理论影院| 午夜福利欧美成人| 丝袜人妻中文字幕| 国产激情欧美一区二区| 久久人人精品亚洲av| 久久精品91无色码中文字幕| 一级毛片高清免费大全| 欧美黑人精品巨大| 极品人妻少妇av视频| 国产成人欧美| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 在线观看舔阴道视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 欧美久久黑人一区二区| 黄片小视频在线播放| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 十分钟在线观看高清视频www| 乱人伦中国视频| 制服诱惑二区| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 母亲3免费完整高清在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 免费观看人在逋| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 99久久综合精品五月天人人| 国产又爽黄色视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 12—13女人毛片做爰片一| 香蕉国产在线看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 午夜福利视频1000在线观看 | 美女 人体艺术 gogo| 午夜精品国产一区二区电影| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 性欧美人与动物交配| 国产三级在线视频| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲成人精品中文字幕电影| 丝袜美足系列| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 脱女人内裤的视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 九色亚洲精品在线播放| 18美女黄网站色大片免费观看| 欧美精品亚洲一区二区| 国产片内射在线| 国产精品久久久人人做人人爽| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲片人在线观看| 天堂影院成人在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 久久热在线av| 国产精品一区二区三区四区久久 | 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 超碰成人久久| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲国产看品久久| 国产精品永久免费网站| 免费在线观看完整版高清| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 1024香蕉在线观看| 国产精品一区二区免费欧美| 岛国视频午夜一区免费看| 国产片内射在线| av欧美777| 亚洲国产精品久久男人天堂| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | ponron亚洲| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 韩国精品一区二区三区| 成人国语在线视频| 亚洲国产精品999在线| 操美女的视频在线观看| 国产在线观看jvid| 多毛熟女@视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 日韩欧美在线二视频| 在线观看免费视频网站a站| 国产精品永久免费网站| 国产精品二区激情视频| 国产精品野战在线观看| 亚洲无线在线观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产精品国产高清国产av| 啪啪无遮挡十八禁网站| 日本黄色视频三级网站网址| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产一卡二卡三卡精品| 中文字幕久久专区| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 超碰成人久久| 一级片免费观看大全| 亚洲专区国产一区二区| 岛国在线观看网站| 黄频高清免费视频| 黄色毛片三级朝国网站| 国产黄a三级三级三级人| 怎么达到女性高潮| 国产精品爽爽va在线观看网站 | netflix在线观看网站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 99精品在免费线老司机午夜| 国产一区二区激情短视频| av天堂久久9| av在线播放免费不卡| 久久久久精品国产欧美久久久| 日韩欧美三级三区| 日日爽夜夜爽网站| 露出奶头的视频| 国产免费男女视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 欧美成人午夜精品| 久久久国产成人免费| 日韩精品青青久久久久久| 日韩有码中文字幕| 免费看a级黄色片| 亚洲欧美精品综合久久99| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲第一电影网av| 长腿黑丝高跟| 美国免费a级毛片| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲中文av在线| 99久久99久久久精品蜜桃| 51午夜福利影视在线观看| av免费在线观看网站| 免费看十八禁软件| 老司机靠b影院| 国产成人影院久久av| 国产一区二区三区视频了| 人人妻人人澡人人看| 国产野战对白在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 99热只有精品国产| 午夜视频精品福利| 成人国语在线视频| 在线永久观看黄色视频| 伦理电影免费视频| 久久中文看片网| 一级毛片女人18水好多| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 女人被狂操c到高潮| 999精品在线视频| 日本 欧美在线| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 成人三级黄色视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 999久久久精品免费观看国产| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲一区中文字幕在线| 俄罗斯特黄特色一大片| 男男h啪啪无遮挡| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 日本 av在线| 人妻久久中文字幕网| 在线视频色国产色| 人人妻人人澡人人看| 国产成人系列免费观看| 黄色丝袜av网址大全| 国产黄a三级三级三级人| 一本大道久久a久久精品| 中国美女看黄片| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 99久久综合精品五月天人人| 丰满的人妻完整版| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲熟妇熟女久久| 丝袜美足系列| 日本a在线网址| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 又大又爽又粗| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 精品无人区乱码1区二区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产亚洲欧美精品永久| 在线永久观看黄色视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲黑人精品在线| 亚洲电影在线观看av| 在线观看日韩欧美| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产91精品成人一区二区三区| 精品国产乱子伦一区二区三区| 午夜福利免费观看在线| 超碰成人久久| 亚洲精品久久国产高清桃花| 久久婷婷成人综合色麻豆| 热99re8久久精品国产| 亚洲国产精品sss在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3 | 午夜福利高清视频| 国产成人欧美在线观看| 免费av毛片视频| 国产99久久九九免费精品| 91av网站免费观看| 少妇 在线观看| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产野战对白在线观看| 日本在线视频免费播放| 亚洲精品美女久久av网站| 无限看片的www在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 国产成人欧美| 亚洲一区高清亚洲精品| 丰满的人妻完整版| 黄色毛片三级朝国网站| 午夜亚洲福利在线播放| av免费在线观看网站| 两性夫妻黄色片| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 欧美一级毛片孕妇| 18禁国产床啪视频网站| 男男h啪啪无遮挡| 欧美成人性av电影在线观看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 男人操女人黄网站| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 国产亚洲精品第一综合不卡| 成人18禁在线播放| 国产精品九九99| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 黄片大片在线免费观看| 91字幕亚洲| 首页视频小说图片口味搜索| 91麻豆精品激情在线观看国产| 免费在线观看日本一区| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产乱人伦免费视频| 香蕉国产在线看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| www.精华液| 亚洲,欧美精品.| 国产亚洲精品一区二区www| 午夜福利在线观看吧| 亚洲全国av大片| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产成年人精品一区二区| 99久久99久久久精品蜜桃| 狠狠狠狠99中文字幕| 999久久久精品免费观看国产| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 日本 av在线| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久久精品欧美日韩精品| 国产亚洲av高清不卡| 一级作爱视频免费观看| 亚洲第一av免费看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 成年人黄色毛片网站| av中文乱码字幕在线| 日本在线视频免费播放| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 男男h啪啪无遮挡| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久婷婷成人综合色麻豆| 在线av久久热| 一进一出好大好爽视频| 99国产精品99久久久久| 免费观看人在逋| 亚洲三区欧美一区| 午夜精品在线福利| 午夜影院日韩av| 99久久综合精品五月天人人| 男女床上黄色一级片免费看| 国产激情欧美一区二区| 大型av网站在线播放| 欧美成人午夜精品| 欧美一级毛片孕妇| 国产亚洲欧美在线一区二区| 午夜两性在线视频| 狂野欧美激情性xxxx| 日韩三级视频一区二区三区| 国语自产精品视频在线第100页| 美女 人体艺术 gogo| 国产91精品成人一区二区三区| 欧美性长视频在线观看| 操出白浆在线播放| 嫁个100分男人电影在线观看| 免费看a级黄色片| 午夜免费鲁丝| 色精品久久人妻99蜜桃| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲色图综合在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 日本五十路高清| 人人澡人人妻人| 亚洲精华国产精华精| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 18禁美女被吸乳视频|