胰腺癌綜合治療的現(xiàn)狀與進展

郝以杰，高恒軍，牛哲禹，盧俊

(山東大學附屬省立醫(yī)院肝膽外科，山東 濟南 250014)

胰腺癌發(fā)病率居全球第14位，由于其惡性程度極高，已成為世界第7大癌癥致死原因[1]。國家癌癥中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國胰腺癌發(fā)病率逐年增加，至2015年胰腺癌居全國腫瘤死亡原因第6位[2]。目前，手術(shù)切除是胰腺癌病人獲得治愈機會和長期生存的唯一有效方法。然而，多數(shù)胰腺癌病人因病期較晚而失去手術(shù)機會[3]。近年來，隨著外科手術(shù)新技術(shù)和新理念的發(fā)展，局部治療手段以及抗腫瘤藥物的應用等，以胰腺癌綜合治療為核心的多種治療手段聯(lián)合應用得到廣泛關(guān)注并取得了顯著成果，進一步改善了胰腺癌病人的整體預后[4]。因各期胰腺癌綜合治療策略重點有所不同，此文首先根據(jù)診療規(guī)范及指南并借鑒前沿研究成果將胰腺癌分期，并分別對各期胰腺癌的綜合治療方案的前沿臨床研究做一綜述。

一、 胰腺癌可切除性評估

多學科診療(MDT)模式通過各學科的交叉協(xié)作使醫(yī)療活動變得更加精準化、高效化及人性化。各分期胰腺癌的診療都應以多學科協(xié)作為基礎，以期制定最佳診療方案、取得最佳治療效果。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)(2019.V3)指出有關(guān)胰腺癌術(shù)前診斷和可切除性的決定應在有經(jīng)驗的多學科協(xié)作中心進行，強調(diào)了MDT在可切除性評估中的重要作用。此外，2018年國家胰腺癌綜合診療規(guī)范指出：胰腺癌的可切除性評估，一方面取決于腫瘤與血管之間的解剖學關(guān)系，另一方面則取決于術(shù)者的技術(shù)水平;因此，不同的臨床診治中心在評估可切除性的方面可能會存在差異;并且鼓勵臨床醫(yī)師在影像學資料評估的基礎上結(jié)合腫瘤的生物學特性進行胰腺癌的可切除性評估。

(一)胰腺癌可切除標準

可切除胰腺癌(resectable pancreatic ductal adenocarcinoma，R-PDAC)評價標準為：腫瘤未侵犯腹腔干、腸系膜上動脈和肝總動脈；腫瘤未侵犯腸系膜上靜脈和門靜脈，或侵犯但沒有超過180°，且靜脈輪廓規(guī)則。此外，國際專家共識(2017)指出：在胰腺癌可切除性評估中除了腫瘤與重要血管的關(guān)系外，還應考慮腫瘤的生物學特征及病人的全身狀態(tài)。在解剖學評價為可切除的基礎上，還需滿足以下情況：CA19-9≤500 kU/L；無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；體能狀態(tài)(PS)評分<2分[5]；因此，在評估胰腺癌的可切除性時除了考慮腫瘤與血管關(guān)系的解剖學因素外，還需結(jié)合腫瘤的生物學特征和病人的體能狀態(tài)進行綜合評估。此外，部分研究表明，應用3.0T MRI多期增強掃描及多層螺旋CT掃描可以提高胰腺癌可切除性評估的準確性[6-7]。

(二)胰腺癌交界可切除標準

交界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma，BR-PDAC)評價根據(jù)腫瘤位置分為胰頭頸部及胰體尾部兩個方面。對于胰頭頸部腫瘤評價標準為:腫瘤侵犯肝總動脈，但未累及腹腔干或左右肝動脈起始部，可以被完全切除并重建;腫瘤侵犯腸系膜上動脈，但沒有超過 180°;若存在變異動脈，應注意明確是否腫瘤侵犯及侵犯程度，可能影響手術(shù)決策。腫瘤侵犯腸系膜上靜脈或門靜脈超過 180°，或雖未超過 180°但靜脈輪廓不規(guī)則;或存在靜脈血栓，切除后可進行安全的靜脈重建；腫瘤緊鄰下腔靜脈。對于胰體尾部腫瘤評價標準為:腫瘤侵犯腹腔干未超過 180°;腫瘤侵犯腹腔干超過 180°，但未侵犯腹主動脈，且胃十二指腸動脈完整未被侵犯。腫瘤侵犯脾靜脈門靜脈匯入處，或侵犯門靜脈左側(cè)未超過 180°但靜脈輪廓不規(guī)則;且有合適的近端或遠端血管可用來進行安全、完整地切除和靜脈重建;腫瘤緊鄰下腔靜脈。

另一方面，對于解剖學上評估為R-PDAC如果存在以下情況也建議歸于BR-PDAC：CA19-9>500 kU/L，或者證實有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或PS 評分≥ 2 分[5]。此外，Liu等[8]通過對1 000例胰腺癌病人進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)前CEA(+)/CA125(+)/CA19-9≥ 1 000 kU/L的直接行手術(shù)根治性切除的胰腺癌病人，與未接受胰切除術(shù)的局部進展組病人相比，沒有生存優(yōu)勢，因此對于這類病人更傾向于歸為BR-PDAC。國際專家共識(2017)提出了從生物學及全身狀態(tài)方面對BR-PDAC的定義：生物學定義為發(fā)現(xiàn)了增加胰腺外轉(zhuǎn)移性疾病的可能性證據(jù)(但不確定)；全身狀態(tài)對BR-PDAC的定義是當病人術(shù)后由于與宿主相關(guān)的因素而具有較高的復發(fā)率或死亡率[5]。盡管各指南與共識評價標準尚未達到完全一致，但均建議從解剖學、生物學及病人全身狀態(tài)三個方面對胰腺癌的可切除性進行綜合評估。

(三)胰腺癌不可切除標準

不可切除胰腺癌(unresectable pancreatic ductal adenocarcinoma，UR-PDAC)評價亦分為胰頭頸部及胰體尾部兩個方面。胰頭頸部腫瘤:腫瘤侵犯腸系膜上動脈超過 180°;腫瘤侵犯腹腔干超過 180°;腫瘤侵犯腸系膜上動脈第一空腸支。腫瘤侵犯或栓塞(瘤栓或血栓)導致腸系膜上靜脈或門靜脈不可切除重建;腫瘤侵犯大部分腸系膜上靜脈的近側(cè)端空腸引流支。胰體尾部腫瘤:腫瘤侵犯腸系膜上動脈或腹腔干超過180°;腫瘤侵犯腹腔干和腹主動脈。腫瘤侵犯或栓塞(瘤栓或血栓)導致腸系膜上靜脈或門靜脈不可切除重建。此外，合并遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌均視為UR-PDAC。目前，關(guān)于主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否為胰腺癌的絕對手術(shù)禁忌尚無定論。我國部分專家認為，對局部可切除性胰頭癌病人，若術(shù)中發(fā)現(xiàn)第16組淋巴結(jié)陽性，往往提示預后不好，術(shù)者需謹慎選擇手術(shù)；但對部分可能生存獲益的病人，可積極考慮行標準的淋巴結(jié)切除術(shù)聯(lián)合主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)[9]。

二、R-PDAC綜合治療方案

R-PDAC病人應實施以根治性切除為核心的綜合治療。外科手術(shù)應盡力實施根治性切除(R0)，以期達到較好的預后；應遵循無瘤原則、足夠的切除范圍、安全的切緣、標準的淋巴結(jié)清掃等原則進行。針對評估為R-PDAC的病人術(shù)前是否行新輔助療法(neoadjuvant therapy，NT)，目前較統(tǒng)一的意見為：推薦針對具有高危因素(較高水平的血清CA19-9、較大的原發(fā)腫瘤、廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、嚴重消瘦和極度疼痛等)的病人開展NT。常用方案為：FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇、吉西他濱+替吉奧及吉西他濱單藥。對于R-PDAC病人行NT的效果，不同研究的結(jié)果并不一致[10-11]，尚需進行更大規(guī)模的規(guī)范化及標準化研究。值得注意的是，盧誠等[12]提出了對R-PDAC病人行短周期新輔助化療的新策略，能夠兼顧術(shù)前NT的理論優(yōu)勢(改善切緣，提高R0切除率，清除或減少微轉(zhuǎn)移灶等)并縮短手術(shù)等待時間。但具體效果尚待進一步的臨床研究以驗證其可行性和優(yōu)越性。

R-PDAC病人行根治術(shù)后如無禁忌證，均應行輔助化療[13]。常用輔助化療方案推薦吉西他濱、氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、吉西他濱+卡培他濱、替吉奧；體能狀態(tài)較好的病人，建議聯(lián)合化療。輔助化療起始時間盡可能控制在術(shù)后 8 周內(nèi)，療程≥6個[14]。多項研究表明，胰腺癌病人根治術(shù)后行輔助化療可明顯獲益[15-17]。根治術(shù)后不推薦常規(guī)行輔助放療，但對于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性或局部有病灶殘留的病人可考慮行術(shù)后輔助放療。部分研究亦已證實了放療在胰腺術(shù)后輔助治療中的積極作用[18]。

三、BR-PDAC綜合治療方案

BR-PDAC病人能否從直接手術(shù)中獲益，目前尚缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。新輔助治療是目前BR-PDAC病人的首選治療方式，體能狀態(tài)良好的BR-PDAC病人，建議開展術(shù)前新輔助治療[3]。其理論基礎為：NT可改善切緣、提高R0切除率，減少微轉(zhuǎn)移，此外BR-PDAC通常需要更復雜的血管切除和重建手術(shù)，術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較高、病人術(shù)后恢復時間較長，以致無法及時完成術(shù)后進一步的輔助治療。目前，新輔助化療聯(lián)合放療是治療BR-PDAC的常用方法，對于BR-PDAC可直接接受高劑量、少分次放療或體部立體定向放療(stereotactic body radiationtherapy，SBRT)，放療后行手術(shù)提高 R0 切除率，有利于改善病人生存。

一項納入了20項臨床試驗共592例BR-PDAC病人的Meta分析顯示：新輔助治療(化療或化療聯(lián)合放療)可增加R0切除的可能性，從而延長生存期[19]。Hackert等[20]認為，在BR-PDAC中，建議進行前期手術(shù)，術(shù)中方案須區(qū)分靜脈和動脈血管受累，在靜脈受累的BR-PDAC中，如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)的情況與術(shù)前判斷的臨界情況相符，則應完成整體腫瘤切除聯(lián)合靜脈重建；相反,當疑似動脈受累的BR-PDAC術(shù)中發(fā)現(xiàn)與術(shù)前判斷的臨界情況相符,則傾向于行新輔助治療后再次評估或探查。然而，由于缺乏大樣本的臨床證據(jù)可證明病人可從中獲益，因此應謹慎選擇。盡管多數(shù)指南及共識推薦BR-PDAC病人開展術(shù)前新輔助治療，但孫備教授從我國國情出發(fā)提出：對BR-PDAC的治療，直接手術(shù)可能是更符合實際、更可行的選擇[21]。理由如下：①術(shù)前難以獲得病理學檢查證據(jù)；②外科手術(shù)從理論和實踐層面而言，均安全可行；③新輔助治療的作用尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)支撐；④新輔助治療本身存在風險；⑤新輔助治療尚缺乏統(tǒng)一、規(guī)范方案；⑥病人經(jīng)濟條件限制。因此，對于BR-PDAC病人可考慮開展術(shù)前新輔助治療，但需綜合考慮孫備教授提出的以上方面，從實際情況出發(fā)，以制定最佳治療方案。

四、UR-PDAC綜合治療方案

UR-PDAC應實施以全身系統(tǒng)化療為主，放療、介入、姑息性手術(shù)等局部治療為輔的綜合治療方案。

(一)UR-PDAC化療

不可切除的局部進展期或合并遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，推薦選擇一線化療方案開展化療?；煼桨赣校杭魉麨I+白蛋白結(jié)合型紫杉醇、FOLFIRINOX、吉西他濱、吉西他濱+替吉奧、替吉奧、吉西他濱+厄洛替尼。Burris等[22]的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，吉西他濱單藥可使晚期胰腺癌病人的總生存期明顯延長并顯著改善病人生活質(zhì)量，奠定了吉西他濱在UR-PDAC一線化療中的金標準地位。此后，大量的臨床試驗不斷探索以吉西他濱為基礎的多藥聯(lián)合方案。一項納入了26項臨床研究共2 056例病人的Meta分析顯示，吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為晚期胰腺癌一線治療方案，安全有效，能夠延長病人中位總生存期、改善預后[23]。此外，替吉奧、吉西他濱+替吉奧、吉西他濱+厄洛替尼及FOLFIRINOX等方案治療UR-PDAC的安全性及有效性亦已在大量臨床試驗中得到證實，并且結(jié)果顯示吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇、吉西他濱+替吉奧、FOLFIRINOX方案均優(yōu)于單藥方案(吉西他濱或替吉奧)[24-26]。NCCN指南將FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇推薦為局部進展期胰腺癌化療的首選方案。因此，病人身體狀態(tài)允許的情況下，推薦施行聯(lián)合化療方案。此外，Trouilloud等[27]提出交替方案策略，可整合多種有效且無交叉耐藥的化療方案交替序貫給藥：其應用吉西他濱單藥方案和5氟尿嘧啶+伊立替康+亞葉酸鈣聯(lián)合方案(FOLFIRI-3)，兩種方案交替給藥序貫化療，顯著改善了病人的無病生存期(DFS)與總生期(OS)，盡管安全性及有效性尚缺少大樣本臨床證據(jù)支撐，但為探索更有效的化療方案提供了新思路。盡管目前有諸多化療方案可選，UR-PDAC總體治療效果不佳，建議開展相關(guān)臨床研究。

(二)UR-PDAC放療

單純放療適用于一般情況差不能耐受化療的病人，作為姑息治療緩解局部癥狀。適形調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)或立體定向體部放射(SBRT)治療UR-PDAC具有良好的有效性、安全性和便利性，已成為控制胰腺癌局部進展的一種重要手段[28]。UR-PDAC病人實施通過照射原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶，實施緩解梗阻或疼痛以及提高腫瘤局部控制為目的的減癥放射治療聯(lián)合化療，與常規(guī)放療模式相比，可擁有更好的預后[29]。因此，一般狀況允許的UR-PDAC病人，放化療為首選治療手段。

放射治療聯(lián)合化療策略主要包括同步放化療及誘導化療序貫放化療兩種，首先推薦誘導化療序貫放化療方案。誘導化療序貫化放療可在局部放療前治療潛在的微轉(zhuǎn)移灶，同時有利于評估和篩選腫瘤生物學行為，誘導化療期間即出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的病人可避免行化放療，應更換二線化療方案或支持治療。臨床研究結(jié)果表明：誘導化療序貫化放療與單純化療比較，兩者生存獲益相當或前者更佳[29]。推薦行 4～6 個療程的誘導化療后，再次對腫瘤狀態(tài)進行評估，未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的病人可進行同期放化療。臨床研究結(jié)果表明：卡培他濱、替吉奧及FOLFIRINOX作為基礎化療方案聯(lián)合放療可使未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的UR-PDAC病人獲益[30-32]。

(三)UR-PDAC局部治療

對于不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌病人，動脈內(nèi)灌注化療術(shù)、125I粒子植入、射頻和微波消融等局部治療是很好的選擇[33]。對于不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌，經(jīng)動脈灌注化療的局部藥物濃度顯著高于全身靜脈化療，可取得較好的治療效果[34]。此外，研究表明：動脈灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療、動脈灌注化療聯(lián)合放療、動脈灌注化療聯(lián)合替吉奧等方案在治療UR-PDAC中亦顯示出其優(yōu)勢，可明顯改善病人整體預后[35-37]。盡管缺少大樣本的臨床數(shù)據(jù)支撐，但為探索UR-PDAC綜合治療方案提供了新的思路。同樣，125I粒子植入治療UR-PDAC的臨床效果亦在部分研究中得到證實，并且在緩解晚期病人疼痛、改善生活質(zhì)量方面具有更明顯的優(yōu)勢[38-39]。

近年來，隨著各種消融治療措施在其他腫瘤治療中取得良好療效，其在UR-PDAC綜合治療中的應用研究也逐漸開展。消融治療具有微創(chuàng)性、精準性、可重復實施等優(yōu)勢，并且安全性及有效性亦在部分臨床研究中證實[40-41]。消融治療聯(lián)合輔助化療、放療、動脈內(nèi)灌注化療、免疫治療以及靶向藥物治療等方案在治療UR-PDAC中的有效性及安全性尚需多中心、大樣本的試驗來驗證，但不可否認的是，消融治療已成為UR-PDAC綜合治療中的一種重要治療手段。值得注意的是，不可逆電穿孔消融治療UR-PDAC的有效性及安全性在不同的研究中得到的結(jié)果并不完全一致。國內(nèi)多數(shù)專家認為，不可逆電穿孔治療UR-PDAC安全、有效，并且具有獨特的“選擇性”消融特性，在局部晚期胰腺癌的治療中具有其他局部消融治療(射頻、微波、冷凍等)所不具備的優(yōu)勢，與放化療、免疫治療等相結(jié)合，可以提高療效[42]。Moris等[43]的薈萃分析認為不可逆電穿孔治療UR-PDAC安全、可行，但病人生存能否獲益尚需更確鑿的臨床證據(jù)；M?nsson等[44]認為：不可逆電穿孔作為治療UR-PDAC的一線方案，病人生存率無明顯提高，且存在嚴重并發(fā)癥。需要指出的是，不可逆電穿孔技術(shù)操作要求嚴格，欠規(guī)范的操作可能會導致并發(fā)癥增加甚至有效性下降；并且推薦不可逆電穿孔與其他治療手段綜合應用可獲得良好的效果。因此，總體來說局部治療手段治療UR-PDAC具有一定的優(yōu)勢，嚴格規(guī)范操作并聯(lián)合化放療可取得較好的臨床治療效果。

(四)其他藥物治療

UR-PDAC的其他藥物治療主要包括免疫治療、分子靶向治療、去間質(zhì)治療等。免疫治療方案主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼免疫細胞治療、腫瘤疫苗及溶瘤病毒等。其中，免疫檢查點抑制劑和腫瘤疫苗等在多種惡性腫瘤治療中取得了突破性進展。然而截至目前，多項研究表明：免疫檢查點抑制劑包括細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4及程序性死亡蛋白等單藥治療胰腺癌的療效并不理想[45-46]。新近開展的研究主要目的是探究免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放化療、靶向治療或其他免疫療法治療胰腺癌的效果，目前尚未有大樣本臨床獲益證據(jù)報道。腫瘤疫苗單藥治療晚期胰腺癌的研究中尚未見明顯生存獲益研究結(jié)果。值得注意的是，Osborne等[47]的研究表明，胃泌素疫苗通過改變腫瘤微環(huán)境可改善小鼠胰腺癌對免疫檢查點抗體的應答，使其更容易被免疫檢查點抗體治療，這兩種新的免疫治療方法的結(jié)合可能通過降低腫瘤生長和轉(zhuǎn)移形成來提高胰腺癌的存活率。然而，胃泌素疫苗聯(lián)合免疫檢查點抗體治療人體胰腺癌的安全性及有效性尚需大樣本的臨床試驗證據(jù)驗證。分子靶向治療中主要有針對血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子受體、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子信號通路等為靶點的藥物；其中，尼妥珠單抗作為一種抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體，Ⅱ期試驗評估其聯(lián)合吉西他濱治療UR-PDAC中的效果顯示吉西他濱聯(lián)合尼妥珠單抗組的中位OS顯著高于吉西他濱單藥組[48]。此外，臨床試驗亦證明尼妥珠單抗安全性及耐受性良好。因此，對于不能耐受FOLFIRINOX方案的UR-PDAC病人已顯示出尼妥珠單抗治療的益處。然而，這些結(jié)果尚需在Ⅲ期臨床試驗中進一步評估。分子靶向治療目前多在臨床試驗階段，尚未有大樣本的臨床研究結(jié)果表明可帶來顯著的臨床獲益證據(jù)。去間質(zhì)治療中，人工合成透明質(zhì)酸酶制劑的治療作用已得到部分臨床試驗證實，Hingorani等[49]研究結(jié)果顯示人工合成透明質(zhì)酸酶制劑聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥可顯著延長病人的中位生存期?？偟膩碚f，免疫治療、分子靶向治療、去間質(zhì)治療等具有良好的理論基礎及應用前景，在與化放療及局部治療聯(lián)合應用治療UR-PDAC中的安全性及有效性尚需大量臨床研究證實。

五、結(jié)語

隨著外科技術(shù)的飛速發(fā)展以及治療理念的不斷更新，治療胰腺癌的臨床手段也不斷豐富，各種治療手段聯(lián)合應用亦展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。特別是MDT模式的不斷發(fā)展及推廣，更是極大地推動了胰腺癌的綜合治療模式發(fā)展，明顯改善了治療效果。然而截止于目前，國內(nèi)外胰腺癌治療的總體預后均不理想，綜合治療胰腺癌任重而道遠。