不同針灸療法干預(yù)關(guān)節(jié)炎炎癥反應(yīng)的機(jī)制研究進(jìn)展*

戴超然，何奕坤，吳輝輝，趙 玲，劉希茹

（1．上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院針灸科，上海 201203；2．上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200021；3．上海中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，上海 201203）

針灸作為中醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)治療手段之一，有著數(shù)千年的歷史，研究證實(shí)針灸可作為關(guān)節(jié)炎治療手段之一，能夠減輕患者關(guān)節(jié)炎的癥情活動(dòng)，改善關(guān)節(jié)炎癥，這可能與炎性因子的調(diào)節(jié)機(jī)制相關(guān)，筆者以具有代表性的關(guān)節(jié)炎疾病 [包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎（OA）]為對(duì)象，就近年來針灸對(duì)其治療效果及相關(guān)抗炎機(jī)制研究作一論述。

1 針灸對(duì)RA炎癥反應(yīng)的抑制作用

RA是以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫疾病，基本病理改變?yōu)榛ぱ?、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[1]。研究證實(shí)白介素（IL）-1、IL-6、IL-17 以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是RA滑膜炎癥的主要促炎因子[2-3]，其表達(dá)水平與RA炎癥活動(dòng)水平呈正相關(guān)，而IL-10是RA抗炎因子之一，其表達(dá)水平與RA炎癥活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)。

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在針灸治療RA的過程中，其可通過調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的水平，包括IL-1和IL-6，并可以參與誘導(dǎo)及抑制IL-10水平，從而改善臨床癥狀[4]。另1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲的試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，IL-1炎癥因子水平在針刺治療中可以被有效地降低[5]。侯新聚等[6]將RA患者隨機(jī)分為單純西藥組的對(duì)照組及西藥聯(lián)合溫針灸的觀察組，治療結(jié)果表明，觀察組的IL-6、TNF-α水平顯著低于對(duì)照組，說明溫針灸聯(lián)合藥物治療可以更好地改善炎癥反應(yīng)。陳開慧等[7]發(fā)現(xiàn)艾灸治療能顯著改善RA臨床表現(xiàn)，并減少RA患者血IL-6水平。羊春華[8]在甲氨蝶呤或來氟米特治療的基礎(chǔ)上配合艾灸“足三里”“腎俞”“膏肓”“肺俞”“阿是穴”治療，證實(shí)艾灸可以增強(qiáng)常規(guī)西藥對(duì)RA患者血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、IL-1β含量的影響，這可能是艾灸治療RA的有效機(jī)制之一。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，田時(shí)志等[9]采用隨機(jī)對(duì)照的方法，觀察溫針灸組與對(duì)照組Wistar大鼠血清學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)溫針灸可緩解RA大鼠后肢腫脹，有效控制病情進(jìn)展，其作用可能與降低血清免疫球蛋白、IL-1、TNF-α減輕大鼠炎性反應(yīng)有關(guān)。蔡國偉等[10]深入研究溫針灸對(duì)RA大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)溫針灸能有效調(diào)節(jié)RA大鼠關(guān)節(jié)炎性損傷狀況，降低RA大鼠血清炎性因子（IL-1）和骨關(guān)節(jié)滑膜組織viemtnin蛋白表達(dá)，這可能是溫針灸通過調(diào)節(jié)vimentin蛋白改善RA炎性損傷的調(diào)節(jié)機(jī)制之一。同時(shí)，李尊元等[11]發(fā)現(xiàn)懸灸、直接灸均能減輕膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠關(guān)節(jié)滑膜病變、下調(diào)炎癥因子（IL-1β、IL-6、IL-17）和上調(diào)抗炎細(xì)胞因子[IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）]含量。因此，劉志丹等[12]進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，艾灸能改善RA小鼠關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)滑膜炎性反應(yīng)的機(jī)制可能與影響Treg細(xì)胞的數(shù)量，調(diào)節(jié)Foxp3、Galectin-9、RORγt、CARMA1、NF-κB mRNA 及蛋白表達(dá)有關(guān)。

2 針灸對(duì)AS炎癥反應(yīng)的抑制作用

AS是一種慢性進(jìn)行性免疫介導(dǎo)以中軸關(guān)節(jié)慢性炎癥為主，并具有異位骨形成導(dǎo)致骨硬化、肌腱骨化為特征的全身性疾病，其與免疫遺傳學(xué)、感染因子、免疫反應(yīng)、炎癥介質(zhì)有著密不可分關(guān)系[13]。研究表明，TNF-α是AS自炎癥反應(yīng)開始時(shí)，最早產(chǎn)生的細(xì)胞因子之一，在AS的炎癥發(fā)生及進(jìn)展中起著重要作用。研究已證實(shí)AS患者的骶髂關(guān)節(jié)滑膜的活檢組織中檢測(cè)出大量TNF-α mRNA表達(dá)，表明TNF-α參與AS的發(fā)病過程[14]，此外IL-1β也是AS炎癥過程中主要的破壞性細(xì)胞因子之一[15]。

劉碧燕[16]選用隨機(jī)對(duì)照的方法，治療組選取華佗夾脊穴（第1胸椎至第5腰椎）、腎俞、大腸俞、大椎、秩邊、環(huán)跳、阿是穴、委中聯(lián)合西藥治療，結(jié)果TNF-α明顯低于單純西藥的對(duì)照組，表明針刺在AS治療中，可以減輕炎癥反應(yīng)，緩解疼痛。陳今堯等[17]發(fā)現(xiàn)大灸療法能夠通過上調(diào)IL-10和TGF-β1的表達(dá)水平以及下調(diào)TNF-α和IL-6的活性從而抑制AS炎癥反應(yīng)。王英杰等[18]將早期AS患者隨機(jī)分為治療組（單純浮針治療）和對(duì)照組（常規(guī)口服西藥治療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)浮針療法能緩解早期AS患者臨床癥狀，改善脊柱關(guān)節(jié)功能且安全性良好，其機(jī)制可能與降低炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6的水平相關(guān)。張海龍等[19]用捻轉(zhuǎn)瀉法針刺第1胸椎至第5腰的華佗夾脊穴及督脈的腰陽關(guān)、命門、脊中、筋縮、至陽、靈臺(tái)、神道、身柱、大椎，發(fā)現(xiàn)針刺華佗夾脊穴和督脈穴位對(duì)AS患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)以及相關(guān)炎性因子（IL-4、IL-12和TNF-α）均有很好的效果。孔伶俐[20]將AS患者分為督灸組及針刺組，兩組均口服柳氮磺吡啶，也同樣發(fā)現(xiàn)督灸組和針刺組均能夠明顯降低AS（腎陽虧虛證）患者炎性細(xì)胞因子IL-17、IL-1β水平。

3 針灸對(duì)痛風(fēng)炎癥反應(yīng)的抑制作用

痛風(fēng)是單鈉尿酸鹽沉積于骨關(guān)節(jié)、腎臟和皮下等部位，引發(fā)的急、慢性炎癥和組織損傷，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇[21]。IL-1β、IL-6、IL-8被認(rèn)為是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的相關(guān)炎性因子其可通過多條通路干預(yù)分泌[22-23]。

臨床試驗(yàn)中，陳振鋒[24]觀察了針灸治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性，其對(duì)照組口服吲哚美辛腸溶片，觀察組給予針灸治療（主穴為雙側(cè)足三里、三陰交、陰陵泉、曲池及患側(cè)阿是穴），結(jié)果顯示針灸治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎能顯著降低炎性細(xì)胞因子（IL-8）水平，在改善關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及關(guān)節(jié)功能障礙方面優(yōu)于西醫(yī)藥物治療，而且安全性高。孫軍剛等[25]用挑刺法[取阿是穴（受累關(guān)節(jié)紅腫熱痛最明顯部位為中也，散在的選取3～5個(gè)點(diǎn)）]治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床療效研究，發(fā)現(xiàn)挑刺法與秋水仙堿抗炎作用相當(dāng)，推斷其與抑制促炎因子（IL-8）有關(guān)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，陳新華等[26]觀察刺血、針刺、電針、艾灸4種方法對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)除針刺組IL-4蛋白表達(dá)外，其他各組IL-1、IL-4、IL-10、TNF-α 蛋白表達(dá)與模型組比較均顯著降低。而龍?zhí)炖譡27]的實(shí)驗(yàn)研究表明針刺足三里和三陰交能明顯降低大鼠眼球血中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量，并能有效改善膝關(guān)節(jié)軟骨的病理變化，說明該取穴針刺法對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療作用可能是通過抑制炎性細(xì)胞因子來實(shí)現(xiàn)的。李躍兵等[28]取相同穴位治療大鼠，亦證實(shí)電針能夠抑制TNF-α、IL-8基因和蛋白表達(dá)。因此，邱麗等[29]進(jìn)一步研究了電針治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)電針組和秋水仙堿組的一氧化氮合酶2（NOS2）、IL-1β和NLRP 3m的RNA表達(dá)水平顯著降低，即電針治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可能與激活A(yù)MPK來下調(diào)NOS2、IL-1β、NLRP3的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1促炎表型轉(zhuǎn)換為M2抗炎表型，進(jìn)而抑制MSU晶體誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)。張超男等[30]還發(fā)現(xiàn)了電針能夠減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀，可能與調(diào)節(jié)TLR/MYD88信號(hào)通路中TLR2、MYD88蛋白的表達(dá)有關(guān)。除針刺和電針外，火針對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎也有一定的療效。孫霞[31]證實(shí)了火針治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎抗炎機(jī)制可能與抑制關(guān)節(jié)滑膜中的IL-1β、IL-6和TNF-α水平有關(guān)。而陳楚云等[32]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，火針能有效抑制白細(xì)胞分裂和募集，抑制關(guān)節(jié)滑膜NALP3炎性體及IL-1β表達(dá)水平，從而改善病變關(guān)節(jié)的病理損傷，迅速止痛消腫。

4 針灸對(duì)OA炎癥反應(yīng)的抑制作用

OA是一種以關(guān)節(jié)軟骨損害為主，并累及整個(gè)關(guān)節(jié)組織的最常見的關(guān)節(jié)疾病，最終發(fā)生關(guān)節(jié)軟骨退變、纖維化、斷裂、潰瘍及整個(gè)關(guān)節(jié)面的損害，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、肥大及活動(dòng)受限[21]。研究表明IL-1β、TNF-α、IL-17是 OA 發(fā)生、進(jìn)展的主要前炎癥細(xì)胞因子，OA組織中的MMPs、前列腺素及其他炎癥因子合成的升高均顯示與IL-1β、TNF-α高水平正相關(guān)[33-35]。

臨床試驗(yàn)中，劉俊宏[36]通過主要選取腎俞、復(fù)溜、氣海、膝眼、陽陵泉、梁丘、足三里等穴位治療膝OA患者，結(jié)果表明針灸治療膝OA療效優(yōu)于西藥玻璃酸鈉膝關(guān)節(jié)注射，其利于緩解關(guān)節(jié)疼痛，減輕關(guān)節(jié)僵硬，改善膝部功能，提高關(guān)節(jié)活動(dòng)度，其機(jī)制與降低TNF-α水平以減輕炎性損傷、修復(fù)軟骨組織密切相關(guān)。夏循富等[37]研究了溫針（以內(nèi)膝眼、犢鼻、梁丘、血海、陰陵泉、陽陵泉、足三里為主穴，根據(jù)臨床癥狀辨證配穴，肝腎虧虛者加太溪，寒濕痹阻者加關(guān)元，氣血虧虛者加氣海）對(duì)膝OA患者關(guān)節(jié)液中IL-1β和TNF-α水平的影響，證實(shí)溫針可有效改善關(guān)節(jié)癥狀，并使得關(guān)節(jié)液中IL-1β和TNF-α含量顯著降低。李秀彬等[38]通過臨床研究證明了隔物溫和灸[取關(guān)元、足三里（雙）、犢鼻（患側(cè)），上置附子餅]能有效降低膝OA患者血清中IL-1及TNF-α的表達(dá)水平。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，程紅等[39]發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎性疼痛發(fā)生可能涉及脊髓IL-17異常表達(dá)，而電針可能通過抑制脊髓IL-17、IL-17R的表達(dá)來調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎性疼痛。

5 討論

關(guān)節(jié)炎是臨床較為常見的病癥之一，炎癥反應(yīng)作為其主要發(fā)病機(jī)制貫穿始終，并且也是導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞的重要病理基礎(chǔ)，在藥物治療的同時(shí)，針灸已作為關(guān)節(jié)炎主要治療手段在臨床上廣泛運(yùn)用，并且取得較好療效，因此，一系列針灸干預(yù)關(guān)節(jié)炎的臨床及基礎(chǔ)研究不斷開展，并將研究關(guān)注點(diǎn)聚焦在關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)中。筆者就臨床常見的4大類關(guān)節(jié)炎疾病作一論述，發(fā)現(xiàn)針灸干預(yù)關(guān)節(jié)炎癥的機(jī)制與調(diào)控炎性因子水平有著密不可分的關(guān)系。

如針刺干預(yù)RA機(jī)制可能是通過調(diào)控vimentin蛋白從而改善RA炎性損傷，也可與影響Treg細(xì)胞的數(shù)量，調(diào)節(jié) Foxp3、Galectin-9、RORγt、CARMA1、核因子-κB（NF-κB）表達(dá)有關(guān)；而對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制可能與激活A(yù)MPK從而下調(diào)NOS2、IL-1β、NLRP3的水平相關(guān)，并且針灸也可調(diào)節(jié)痛風(fēng)中TLR/MYD88信號(hào)通路；此外，針灸可以降低AS疾病當(dāng)中主要致炎因子TNF-α表達(dá)；針灸還可下調(diào)OA 關(guān)節(jié)軟骨 Ras、Raf、MEK1/2 及 ERK1/2 mRNA表達(dá)，降低血清中異常升高的基質(zhì)金屬蛋白酶1水平，從而對(duì)OA軟骨發(fā)揮一定的保護(hù)作用。

由此可見，針灸可通過多種炎癥信號(hào)通路來調(diào)控關(guān)節(jié)炎中相關(guān)炎癥因子，從而抑制關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。但目前在研究中主要存在兩種問題，一是對(duì)于針灸在關(guān)節(jié)炎中多途徑或多位點(diǎn)的作用機(jī)制的綜合分析較少。二是在臨床試驗(yàn)中，收取的患者樣本量相對(duì)不足，對(duì)于多中心，大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)為數(shù)過少。因此，在今后研究中應(yīng)開展更加規(guī)范化及深入的研究，實(shí)施更大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并結(jié)合最新的科研成果，從不同水平，不同靶點(diǎn)，不同角度入手，闡述明確的作用機(jī)制，為臨床針灸治療關(guān)節(jié)炎提供更有力可靠的證據(jù)。