中醫(yī)藥干預(yù)前列腺癌內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的研究進(jìn)展*

李小江，馮夢晗，牟睿宇，郭姍琦，李文杰，張 暢，賈英杰

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300381；2．天津市中醫(yī)方證轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300381；3．廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510006）

近年來前列腺癌發(fā)病率逐漸增長，在全世界的男性所患惡性腫瘤中位列第2位[1]。前列腺癌發(fā)病率在美國居于首位，病死率位于第2位，僅次于肺癌[2]。中國前列腺癌的發(fā)病率逐年增加，前列腺癌在男性腫瘤中發(fā)病率位于第6位，超過膀胱惡性腫瘤成為男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位[3]。早期前列腺癌是一種雄激素依賴性生長的惡性腫瘤，通過抑制和降低雄激素活性來控制或抑制前列腺癌細(xì)胞生長的治療均可稱為內(nèi)分泌治療[4]。前列腺癌的內(nèi)分泌去勢療法已經(jīng)有了半個(gè)多世紀(jì)的歷史，是目前臨床上治療中晚期前列腺癌的首選方案[5-6]。經(jīng)過內(nèi)分泌藥物治療達(dá)到去勢水平后，由于雄激素水平的驟減，出現(xiàn)一系列雄激素缺乏綜合征的不適癥狀，歸屬于部分雄激素缺乏綜合征的范疇。常見臨床表現(xiàn)有：烘熱汗出、皮膚潮紅、乏力、乳房發(fā)育、心煩、骨質(zhì)疏松、記憶力減退、精力不集中、抑郁、焦慮、煩躁、性功能異常等，很大程度上影響了患者的生存質(zhì)量。西醫(yī)尚無有效治療前列腺癌患者內(nèi)分泌治療后雄激素缺乏綜合征手段，中醫(yī)藥介入可以有效減輕內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。因此筆者以內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的部分雄激素缺乏綜合征為出發(fā)點(diǎn)，探討中醫(yī)藥對內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的干預(yù)。

1 內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的病因病機(jī)

前列腺癌可歸屬于“積聚”“淋證”“癃閉”“尿血”范疇。其病機(jī)總屬正氣虧虛?！疤?、毒、瘀、濕”是該病的核心病理因素，其中“虛”是內(nèi)因，“毒”是誘因，“瘀”和“濕”是病理產(chǎn)物，后又成為致病因素；4者相互交織，互為因果，貫穿病程始末，動(dòng)態(tài)變化[7]。而有關(guān)前列腺癌內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的闡述，類似于男性更年期綜合征的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)并沒有相關(guān)記載[8]，但根據(jù)臨床上乏力、汗出、潮熱等癥狀，與“虛勞”“心悸”“陽痿”“不寐”“汗證”“郁證”等病臨床表現(xiàn)相似，本病病機(jī)以腎虛為本，臟腑氣血陰陽失和，失于濡養(yǎng)，功能減退，而發(fā)為部分雄激素缺乏綜合征。

2 中醫(yī)藥治療部分雄激素缺乏綜合征的相關(guān)研究

中醫(yī)藥配合前列腺癌內(nèi)分泌治療有顯著的優(yōu)勢，一方面中醫(yī)從整體觀念和辨證論治的角度出發(fā)，可以提升正氣，穩(wěn)固癌灶，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延緩、甚或控制病情發(fā)展，使患者重新獲得有效治療；另一方面可以減輕西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，進(jìn)而提高生活質(zhì)量，發(fā)揮減毒而不減效的作用。

2.1 中藥復(fù)方飲片 趙文碩等[9]在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上同時(shí)給予加味滋水清肝飲治療前列腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合中藥治療可以有效減輕患者內(nèi)分泌治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)（P＜0．01），血清前列腺特異性抗原（PSA）水平較治療前有一定水平下降。顧堅(jiān)毅等[10]研究加味參芪地黃湯聯(lián)合比卡魯胺內(nèi)分泌治療前列腺癌的臨床觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組聯(lián)合組較對照組可以有效改善患者內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的乏力、納差、排尿不暢等不良反應(yīng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。江琳等[11]觀察發(fā)現(xiàn)益氣解毒祛瘀方聯(lián)合間歇內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合組能減輕患者潮熱、貧血的發(fā)生率（P＜0．05）。龐然等[12]共納入63例前列腺癌患者，隨機(jī)分泌單純內(nèi)分泌治療組（用藥方案為：戈舍瑞林+醋酸甲地孕酮），觀察組（在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合前列消癥湯），3個(gè)月為1個(gè)療程，結(jié)果表明：觀察組較對照組明顯改善患者生活質(zhì)量，在減輕內(nèi)分泌治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。孫志剛[13]為將98例晚期前列腺癌患者隨訪分為兩組，對照組為單純內(nèi)分泌治療組，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用益氣解毒祛瘀方。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組經(jīng)過治療后在排尿不暢、乏力、納差等癥狀評分方面均低于照組，顯著減輕內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

曹國平等[14]共納入60例前列腺癌患者，分為對照組和觀察組各30例。對照組采用內(nèi)分泌治療，觀察組在其基礎(chǔ)上聯(lián)用益氣解毒祛瘀方。結(jié)果表明：治療后觀察組總前列腺特異性抗原（tPSA），游離前列腺特異性抗原（fPSA）水平均顯著低于對照組，fPSA/tPSA水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；且觀察組出現(xiàn)的潮熱、乳房觸痛等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0．05）。咼安軍[15]將60例前列腺癌患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組30例。對照組給予西醫(yī)內(nèi)分泌療法治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上采用益氣解毒祛瘀方進(jìn)行治療。治療后，觀察組PSA明顯下降，貧血明顯好轉(zhuǎn)，效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。唐靜雯等[16]為探討扶正化瘀方加味聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療晚期前列腺癌的臨床療效，將59例晚期前列腺癌患者隨機(jī)分為兩組，對照組為單純內(nèi)分泌治療組，觀察組為內(nèi)分泌治療聯(lián)合扶正化瘀方加味。結(jié)果顯示在臨床療效方面：治療組患者經(jīng)治后在PSA腫瘤標(biāo)志物水平下降方面優(yōu)于對照組（P＜0．05）；在不良反應(yīng)方面：觀察組較對照組生活質(zhì)量評分明顯改善（P＜0．05）。

張成強(qiáng)等[17]納入120例前列腺癌患者作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組接受內(nèi)分泌治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上接受知柏地黃湯加減治療，結(jié)果表明聯(lián)合中藥組較單純內(nèi)分泌治療組在改善國際前列腺癥狀評分（IPSS），減輕內(nèi)分泌治療出現(xiàn)的排尿不暢等不良反應(yīng)方面有較好的優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。茍才仙[18]選取 56 例前列腺癌患者，隨機(jī)分為治療組30例和對照組26例，對照組患者接受內(nèi)分泌治療，觀察組患者采用中藥聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療，觀察兩組患者的治療效果及治療前后QLQ-C30量表評分。結(jié)果顯示中藥聯(lián)合組不僅在顯效率方面明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；而且觀察組較對照組明顯改善患者生活質(zhì)量，減輕QLQ-C30量表評分，緩解內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

2.2 中成藥 郁超等[19]應(yīng)用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合內(nèi)分泌治療中晚期前列腺癌，共納入67例中晚期前列腺癌患者，隨機(jī)分為兩組，對照組單純內(nèi)分泌治療，治療組在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鴉膽子油乳注射液治療。結(jié)果顯示，治療組經(jīng)過治療后較對照組明顯改善生活質(zhì)量、減輕內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)等臨床癥狀，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。吳繼宏等[20]通過觀察鴉膽子油乳注射液聯(lián)合內(nèi)分泌治療治療中晚期前列腺癌患者的臨床療效，隨機(jī)分為兩組，對照組采用曲普瑞林治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用鴉膽子油乳注射液。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組較對照組在降低PSA水平方面，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。另一方面，觀察組可更好的改善患者的生活質(zhì)量，降低卡氏（KPS）評分，減輕內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。陳軍等[21]納入58例晚期前列腺癌患者，隨機(jī)分為治療組（n=29）和對照組（n=29），兩組均采用持續(xù)內(nèi)分泌治療（CAB），治療組在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鴉膽子油乳注射液。結(jié)果表明治療組在改善KPS評分、提高患者生活質(zhì)量方面較對照組有一定的優(yōu)勢，可有效減輕內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

胡克邦[22]為觀察復(fù)方苦參注射液在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效，共納入66例患者，隨機(jī)分為治療組和對照組，對照組采用西醫(yī)內(nèi)分泌治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液。結(jié)果表明治療組較觀察組可更好提高患者生活質(zhì)量，在減輕患者疼痛方面有一定的優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。Yang等[23]觀察丹參酮 IIA 注射液聯(lián)合內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌的臨床療效，隨機(jī)分為兩組，對照組采用西醫(yī)內(nèi)分泌治療，觀察組聯(lián)合應(yīng)用中藥靜脈制劑。結(jié)果表明觀察組較對照組不僅更好的降低前列腺癌抗原水平，在改善患者生活質(zhì)量方面，降低IPSS評分、中醫(yī)臨床癥狀評分方面也有一定的優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。楊邵波等[24]開展1項(xiàng)80例前列腺癌患者的臨床研究，隨機(jī)分為對照組和治療組，對照組采取雙側(cè)睪丸摘除術(shù)去勢，并配合口服氟他胺抗雄治療，治療組在觀察組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用參芪注射液。結(jié)果表明治療組較對照組在改善乏力、排尿不暢、納差等癥狀改善方面較對照組有一定的優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

3 小結(jié)

內(nèi)分泌治療是前列腺癌的重要治療手段之一，是中國治療局部進(jìn)展期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌的首選方案。但是經(jīng)過內(nèi)分泌藥物治療達(dá)到去勢水平后，由于雄激素水平的驟減，患者會出現(xiàn)一系列類似于男性更年期綜合征的不適癥狀，歸屬于部分雄激素缺乏綜合征的范疇。西醫(yī)對于部分雄激素缺乏綜合征的治療主要采取為患者補(bǔ)充睪酮的方法，然而前列腺癌患者所患疾病決定了不能應(yīng)用雄激素替代療法來治療雄激素缺乏綜合征。這就需要所采取的治療手段一方面不會升高患者睪酮水平，另一方面可以延緩腫瘤進(jìn)展達(dá)到抗腫瘤治療的目的。此時(shí)，中醫(yī)藥的介入恰恰填補(bǔ)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的空白，突顯了其優(yōu)勢及治療前列腺癌內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的必要性。

雖然中醫(yī)藥在前列腺癌內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征治療中效果顯著，但大體為各個(gè)醫(yī)家的散在研究結(jié)果，缺少大數(shù)據(jù)的循證研究結(jié)果支持，且缺乏其內(nèi)在的機(jī)制研究，不能很好地解釋中醫(yī)藥發(fā)揮作用的機(jī)制。在其中醫(yī)理論研究中多為各家之言，根據(jù)臨床癥狀，可歸屬于“虛勞”“心悸”“陽痿”“不寐”“汗證”“郁證”等范疇，本病主要病機(jī)為臟腑功能紊亂，氣血陰陽失調(diào)，病機(jī)關(guān)鍵為腎陰陽失調(diào)。機(jī)體陰陽平衡體現(xiàn)在臟腑平衡、氣血平衡及寒熱平衡，總體來講，陰陽協(xié)調(diào)實(shí)為陽氣與陰精的平衡，是人體各種功能與物質(zhì)的協(xié)調(diào)。在治療上以整體審查、辨證論治為指導(dǎo)原則，利用中醫(yī)藥的寒、熱、溫、涼來調(diào)和機(jī)體氣血陰陽，使人體陰陽達(dá)到相對協(xié)調(diào)狀態(tài)，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境最終達(dá)到相對穩(wěn)定的狀態(tài)；治療的最終目的是陰陽調(diào)和，也就是使內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)協(xié)調(diào)。腎為先天之本，是人體生命的先天根本，“五臟六腑之精，腎實(shí)藏而司其輸瀉，輸瀉之時(shí)，則五臟六腑之精相續(xù)不絕”，腎既藏元精，又藏生殖之精和五臟六腑之精。中醫(yī)認(rèn)為內(nèi)分泌失衡引起的疾病多與“腎”有關(guān)。激素屬于中醫(yī)“陰精”之范疇。張景岳曰：“命門之水，謂之元精?！泵T為腎所系，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌可從“腎”入手。激素過剩則為中醫(yī)所言腎實(shí)證，可見相火偏旺或陰精壅盛；激素不足則可與腎虛證相對應(yīng)，包括腎陰虧虛與腎陽不足。因此內(nèi)分泌治療期，中醫(yī)藥協(xié)同治療可以從“腎”入手，利用中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腎陰和腎陽，刺激機(jī)體自身內(nèi)分泌達(dá)到平衡，用藥時(shí)需慎用某些含類雄激素作用的中藥，可選杜仲、續(xù)斷、寄生、女貞子、墨旱蓮、山茱萸、熟地黃、狗脊等。陳修園在《景岳新方貶》論述“人之既生，全賴中宮輸精及腎而后腎得補(bǔ)益”“真陰精血虧損，必救太陰陽明”“真正腎虛，必專補(bǔ)脾”。朱丹溪在《格物余論》中提到：“補(bǔ)腎不若補(bǔ)脾，脾得溫則化而食味進(jìn)，下雖暫虛，亦可少回?！薄夺t(yī)宗必讀·腎為先天本脾為后天本論》有云：“一有此身，必資谷氣，谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調(diào)于五臟而血生，而人資之以為生者，故曰后天之本在脾?！逼楹筇熘?，津血精液生化之源，腎中精氣又賴脾化精微以充養(yǎng)，故腎虛亦可從脾論治。臨床常用補(bǔ)益正氣、健脾和胃的中藥，包括生黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、生薏苡仁、雞內(nèi)金、砂仁等。

目前通過許多中醫(yī)藥在前列腺癌等諸多癌癥的治療中，可以看出中藥發(fā)揮著無可替代的作用。研究中藥的抑癌機(jī)制，亦成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)科研熱點(diǎn)，中醫(yī)藥的介入不僅可以為臨床上用藥提供理論依據(jù)，而且可以改善前列腺癌患者內(nèi)分泌治療出現(xiàn)耐藥及因不良反應(yīng)而不能耐受的情況，通過綜合考慮患者的預(yù)期壽命、病情、藥物不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)狀況以及患者對生活質(zhì)量的要求等因素，為患者制定個(gè)體化治療方案，以更好地實(shí)現(xiàn)內(nèi)分泌治療控制腫瘤的目標(biāo)，對于中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤具有積極意義。