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    二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的循證研究△

    2020-12-20 14:30:49彭勤寶鄭少憶
    嶺南心血管病雜志 2020年2期
    關(guān)鍵詞:心內(nèi)膜炎主動(dòng)脈瓣瓣膜

    呼 宇,劉 利,彭勤寶,朱 鵬,鄭少憶

    (南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心外科,廣州 510515)

    提要:二葉式主動(dòng)脈瓣畸形是最常見的先天性心臟病,發(fā)病率約為0.5%~2%,男女比約為3∶1。其具有多種形態(tài)學(xué)表型,目前多采用Sievers分型方法。二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者有更快的主動(dòng)脈瓣病變進(jìn)展速度、更高的感染性心內(nèi)膜風(fēng)險(xiǎn)以及伴發(fā)升主動(dòng)脈擴(kuò)張甚至導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層的災(zāi)難性后果。對(duì)于二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的診斷方法以及治療策略學(xué)界已有基本共識(shí)。本文就二葉式主動(dòng)脈瓣畸形及其相關(guān)并發(fā)癥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行綜述。

    二葉式主動(dòng)脈瓣畸形(bicuspid aortic valve,BAV)是最常見的先天性心臟疾病,一般人群發(fā)病率約為0.5%~2%,男性好發(fā)于女性,男女比約為3∶1[1]。二葉式主動(dòng)脈瓣畸形可單發(fā),亦可并發(fā)于其他先天性心臟畸形如主動(dòng)脈縮窄、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、主動(dòng)脈瓣上狹窄、室間隔缺損、Shone's綜合征、Turner's綜合征、冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)變異等疾?。?]。

    1 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的表型分類

    二葉式主動(dòng)脈瓣具有顯著的形態(tài)學(xué)表型異質(zhì)性,典型的二葉式主動(dòng)脈瓣是由兩個(gè)大小不等的瓣葉組成,較大的瓣葉含有由于瓣葉接合處融合而形成的嵴線[1]。但對(duì)于二葉式主動(dòng)脈瓣表型的分類始終存在不同意見,先后有多個(gè)學(xué)者對(duì)此進(jìn)行報(bào)道。Sabet等[3]于1999年提出了根據(jù)嵴線空間位置的3種表型,即左右冠瓣融合,左無(wú)冠瓣融合,右無(wú)冠瓣融合,該分型方法簡(jiǎn)單明確地描述了瓣葉的表型,但未完整表現(xiàn)二葉式主動(dòng)脈瓣具有的復(fù)雜性和異質(zhì)性。2007年Sievers和Schmidtke[4]報(bào)道了二葉式主動(dòng)脈瓣的連續(xù)分型方法,該方法基于304例外科確診的二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者,根據(jù)嵴線的數(shù)量分為type 0型、typeⅠ型與type Ⅱ型,根據(jù)嵴線或嵴的空間位置分為橫列(lat)/縱列(ap),左右冠瓣融合(L-R),右無(wú)冠瓣融合(R-N),無(wú)左冠瓣融合(N-L),以及瓣膜的功能狀態(tài)分為關(guān)閉不全(I),狹窄(S),混合功能障礙(B),功能正常(No),然后將上述3種分型相組合從而進(jìn)行二葉式主動(dòng)脈瓣的形態(tài)學(xué)分類描述。該方法是目前完整地描述二葉式主動(dòng)脈瓣畸形形態(tài)學(xué)的分型方法,而被后續(xù)的研究者所認(rèn)可采納[5]。

    2 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的自然病史

    二葉式主動(dòng)脈瓣的自然病史亦較為復(fù)雜多樣,這與其造成的多種并發(fā)癥密切相關(guān)。其患者主動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)展速度更快,因主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全而接受瓣膜置換手術(shù)的比例更高,具有更高的感染性心內(nèi)膜炎風(fēng)險(xiǎn)。另外,二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的患者往往伴有主動(dòng)脈擴(kuò)張,最終導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層的災(zāi)難性后果[6-8]。Michelena等(Olmsted County)[9]與Tzemos等(Toronto)[10]分別報(bào)道的兩項(xiàng)大型系列研究較好地評(píng)估了二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者的自然病程。在Toronto研究中,大約有25%的患者于平均年齡44歲時(shí)發(fā)生晚期心臟事件(需醫(yī)療或手術(shù)干預(yù));Olmsted County研究報(bào)道40%的患者于平均年齡52歲時(shí)發(fā)生晚期心臟事件。該兩項(xiàng)研究均顯示,年齡是二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者結(jié)局的重要決定因素,隨著年齡的增長(zhǎng),大多數(shù)二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者需要各種形式的干預(yù),而大多數(shù)外科治療方式涉及主動(dòng)脈瓣與主動(dòng)脈瓣根部置換,該兩項(xiàng)研究為二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的患者管理提供了有效的參考。

    3 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的并發(fā)癥

    二葉式主動(dòng)脈瓣最常見的臨床表現(xiàn)是主動(dòng)脈瓣鈣化導(dǎo)致狹窄,其進(jìn)展速度較正常三葉主動(dòng)脈瓣更快[11],有研究報(bào)道二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄一般于40~50歲之間出現(xiàn),接受主動(dòng)脈瓣置換的年齡也早于正常三葉主動(dòng)脈瓣患者[12]。其發(fā)生過(guò)程與正常三葉主動(dòng)脈瓣鈣化過(guò)程類似,與主動(dòng)脈一側(cè)瓣葉的內(nèi)皮功能紊亂,炎癥反應(yīng),脂蛋白堆積,鈣化成骨作用密切相關(guān)[13-14]。而Robicsek等[15]通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)研究,進(jìn)一步解釋了臨床上功能及血流動(dòng)力學(xué)良好的患者過(guò)早出現(xiàn)瓣膜病變的原因。其通過(guò)對(duì)人帶二葉式主動(dòng)脈瓣的主動(dòng)脈根部與左心室模擬器接合并進(jìn)行500幀/s高速攝影,血管內(nèi)超聲以及硅膠建模,計(jì)算機(jī)數(shù)字建模等方法發(fā)現(xiàn):臨床上表現(xiàn)為正常功能的二葉式主動(dòng)脈瓣相比于正常三葉主動(dòng)脈瓣,瓣葉對(duì)合處具有極多的折疊以及壓痕,對(duì)合面積增大,并存在顯著的形態(tài)學(xué)上的狹窄以及非對(duì)稱的血流和湍流。以上因素共同導(dǎo)致了二葉式主動(dòng)脈瓣受到更高的壓力,使得其早期發(fā)生增厚并最終導(dǎo)致鈣化及狹窄。但此項(xiàng)研究并不能排除由于基因突變等原因?qū)е露~式主動(dòng)脈瓣本身的組織結(jié)構(gòu)異常,從而更容易發(fā)生鈣化狹窄這一因素,因此學(xué)界尚存在爭(zhēng)論,仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

    主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全是另一個(gè)二葉式主動(dòng)脈瓣的常見并發(fā)癥。成人二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者常會(huì)伴有不同程度的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全[16]。在Olmstead County超聲心動(dòng)圖研究中顯示,無(wú)癥狀的成年二葉式主動(dòng)脈瓣畸形基線內(nèi)患者大約有47%存在不同程度的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全,但僅有3%的人群在隨訪期間需要進(jìn)行干預(yù)[9]。同樣地,在Toronto研究中顯示,21%的二葉式主動(dòng)脈瓣畸形基線患者合并中到重度的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全,但僅有6%的患者因癥狀性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全以及左心功能障礙被干預(yù)[10]。而對(duì)于單純性的二葉式主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的相關(guān)研究較少,且多為描述性研究。Roberts等[17]對(duì)189例因主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),排除掉因感染性心內(nèi)膜炎引起的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的患者,約有13例(7%)的患者為單純的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。Roberts等[18]分析了1993~2005年于貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Dallas)因單純性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全行主動(dòng)脈瓣置換的268例患者,其中41例患者(占比15%)為二葉式主動(dòng)脈瓣畸形。另一項(xiàng)研究認(rèn)為,單純性二葉式主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全已經(jīng)成為西方國(guó)家患者接受主動(dòng)脈瓣置換以及升主動(dòng)脈置換的常見病因[19]。Braverman等[2]認(rèn)為二葉式主動(dòng)脈瓣患者發(fā)生主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的原因?yàn)榘耆~纖維化,瓣葉對(duì)合緣攣縮,瓣尖脫垂,主動(dòng)脈根部擴(kuò)張,以及繼發(fā)于感染性心內(nèi)膜炎。

    主動(dòng)脈擴(kuò)張以及主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤是二葉式主動(dòng)脈瓣畸形最為嚴(yán)重且最為致命的并發(fā)癥。二葉式主動(dòng)脈瓣畸形伴隨從主動(dòng)脈根部到主動(dòng)脈弓的近端主動(dòng)脈的任何一段或所有部分?jǐn)U張,亦被稱之為二葉式主動(dòng)脈瓣主動(dòng)脈疾病[20]。多個(gè)研究[6,21]已經(jīng)證實(shí),二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的患者隨著年齡的增長(zhǎng)罹患升主動(dòng)脈擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加,這些研究顯示,大約20%~30%的二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者在隨訪的9~25年里出現(xiàn)主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張[9]。而Michelena等[21]基于對(duì)8個(gè)獨(dú)立臨床試驗(yàn)的研究認(rèn)為,最終有84%的二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者將發(fā)展為主動(dòng)脈瘤,其主動(dòng)脈瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可為正常人群的80倍之多。多個(gè)研究報(bào)道二葉式主動(dòng)脈瓣升主動(dòng)脈擴(kuò)張的進(jìn)展速度大于正常三葉主動(dòng)脈瓣患者[22-24],而主動(dòng)脈直徑基線值是重要預(yù)測(cè)升主動(dòng)脈擴(kuò)張的因素。在一項(xiàng)涉及88例患者的研究中,初始主動(dòng)脈直徑小于40 mm的二葉式主動(dòng)脈疾病患者其主動(dòng)脈擴(kuò)張速度為2.0 mm/年,40~49 mm的擴(kuò)張速度為2.3 mm/年,而初始直徑超過(guò)60 mm的患者其擴(kuò)張速度可以達(dá)到5.6 mm/年[25]。同樣地,在一項(xiàng)416例連續(xù)患者的研究中主動(dòng)脈直徑基線值大于40 mm的二葉式主動(dòng)脈疾病患者相比于小于40 mm的患者具有更高的主動(dòng)脈擴(kuò)張進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[6]。對(duì)于二葉式主動(dòng)脈畸形災(zāi)難性的并發(fā)癥——主動(dòng)脈夾層,其最初被報(bào)道于一系列的大型尸體剖檢研究中[26]。在未經(jīng)篩選的因主動(dòng)脈夾層致死的患者里大約占7%~15%的患者為二葉式主動(dòng)脈瓣畸形[27-28]。根據(jù)二葉式主動(dòng)脈瓣的發(fā)病率推算,其罹患主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的9倍[29]。另外,Larson等[28]于一項(xiàng)持續(xù)了21年的單中心21 000例尸體剖檢中發(fā)現(xiàn),Stanford A型夾層的患者中合并二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的比例10倍于非夾層死亡患者中二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的占比,且二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者較正常主動(dòng)脈瓣患者夾層的發(fā)病年齡大約提前10年。這些研究均證實(shí)了在二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的人群具有更高的主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn),但最近的研究顯示,其大體發(fā)病率并沒(méi)有先前研究預(yù)計(jì)的那么高,尤其是在年輕的患者當(dāng)中[6]。根據(jù)多中心的主動(dòng)脈夾層數(shù)據(jù)庫(kù)研究,二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者發(fā)生主動(dòng)脈夾層的發(fā)病率介于4%~12%,但這些研究進(jìn)行時(shí)均處于超聲心動(dòng)圖以及其他影像學(xué)診斷更加普及的時(shí)期,這也解釋了與之前的尸體剖檢研究相比發(fā)病率偏低的原因。但盡管如此,二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者仍較普通人群有著更高的主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)[30-32]。

    二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的另一個(gè)并發(fā)癥是感染性心內(nèi)膜炎,其可以導(dǎo)致瓣膜穿孔或結(jié)構(gòu)破壞從而引起嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全[1]。但關(guān)于二葉式主動(dòng)脈瓣與感染性心內(nèi)膜炎的相關(guān)研究較少。Ward等[33]在回顧了既往的一系列研究后評(píng)估二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率約為10%~30%。但由于早期研究存在報(bào)道偏倚,更近的自然人群研究則顯示二葉式主動(dòng)脈瓣患者感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率可能低于2%[6]。2008年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南亦不再推薦既往無(wú)感染性心內(nèi)膜炎病史的二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者應(yīng)用抗生素預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生[34]。最近的一項(xiàng)涉及3 208例感染性心內(nèi)膜炎患者的多中心研究(GAMES)則顯示,二葉式主動(dòng)脈瓣患者具有更高的機(jī)會(huì)發(fā)生草綠色鏈球菌以及口腔源性的感染性心內(nèi)膜炎,該研究認(rèn)為應(yīng)將二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者納入感染性心內(nèi)膜炎的高危人群[35]。

    4 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的診斷

    目前有多種影像學(xué)方法可以進(jìn)行二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的診斷,包括經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)、經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(TEE)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)以及核磁共振檢查(MRI),其中最主要的診斷方法是應(yīng)用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖可以對(duì)二葉式主動(dòng)脈瓣形態(tài)、胸主動(dòng)脈以及瓣膜血流動(dòng)力學(xué)功能的進(jìn)行初步評(píng)價(jià),但當(dāng)其無(wú)法完全顯示主動(dòng)脈擴(kuò)張的程度范圍甚至無(wú)法對(duì)胸主動(dòng)脈進(jìn)行評(píng)估時(shí),則需應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描或核磁共振成像來(lái)完成對(duì)升主動(dòng)脈的檢查[36]。另外,經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖是瓣膜功能及血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”,其效果優(yōu)于核磁共振成像檢查[37]。但經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖對(duì)于二葉式主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的定量檢查具有一定的難度且并不準(zhǔn)確,而經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖則可以更好地顯示其偏心方向的血流從而進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估。尤其是對(duì)于需要外科治療的患者來(lái)講,經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖是更好地進(jìn)行二葉式主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全評(píng)估的方法[38]。

    5 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的治療

    外科治療是二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的主要治療方式,而關(guān)于其內(nèi)科治療的爭(zhēng)論較多,且循證研究較為缺乏。對(duì)馬凡綜合征患者的研究顯示β受體阻斷藥會(huì)有效地減緩主動(dòng)脈擴(kuò)張的速度,減少主動(dòng)脈并發(fā)癥的發(fā)生[39-40],美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)瓣膜疾病管理指南中因此對(duì)同類人群包括二葉式主動(dòng)脈疾病進(jìn)行了推薦[41]。但實(shí)際上對(duì)于β受體阻斷藥應(yīng)用于二葉主動(dòng)脈瓣患者的研究則比較匱乏。Allen等[42]于近期進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于β受體阻斷藥應(yīng)用于二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者的四維核磁共振成像血流動(dòng)力學(xué)研究顯示,與不應(yīng)用β受體阻斷藥的患者相比,應(yīng)用β受體阻斷藥的患者在主動(dòng)脈峰值流速以及主動(dòng)脈壁剪切力上沒(méi)有顯示出明顯差異。相似地,血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥也顯示出了在馬凡綜合征患者中減緩主動(dòng)脈擴(kuò)張的作用,并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)其降低了主動(dòng)脈夾層的發(fā)生[43-45],二葉式主動(dòng)脈瓣患者亦可接受此類治療。而對(duì)于降脂治療,一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究則顯示他汀類藥物并沒(méi)有降低瓣膜退行性病變的速度,因此,美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)瓣膜疾病管理指南中并未對(duì)此進(jìn)行推薦[41,46]。

    對(duì)于外科治療,二葉式主動(dòng)脈瓣的瓣膜置換指征與正常三葉主動(dòng)脈瓣是一致的。至于單獨(dú)行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)對(duì)升主動(dòng)脈擴(kuò)張的影響,有大量研究對(duì)此進(jìn)行了報(bào)道。Borger等[47]對(duì)201例二葉式主動(dòng)脈瓣患者進(jìn)行隨訪觀察發(fā)現(xiàn),18例患者仍需要進(jìn)行再次手術(shù)置換升主動(dòng)脈,只有1例患者出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層,發(fā)病率為0.5%[47]。McKellar等[48]進(jìn)行了更大樣本量的回顧研究,1 286例患者中有13例患者發(fā)生主動(dòng)脈夾層,發(fā)病率為1%,但仍有127例患者(9.9%)出現(xiàn)了主動(dòng)脈進(jìn)行性擴(kuò)張[48]。Itagaki等[49]近期進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示,在進(jìn)行了主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后15年的患者中,主動(dòng)脈夾層的發(fā)病率為0.55%,與正常主動(dòng)脈瓣(0.41%)沒(méi)有明顯差別。因此,二葉式主動(dòng)脈瓣患者單純進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換后主動(dòng)脈夾層的發(fā)病率很低,與未行主動(dòng)脈瓣置換相比降低了主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn),但盡管如此,其仍無(wú)法預(yù)防主動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)生進(jìn)展,患者仍有可能發(fā)生主動(dòng)脈夾層這一惡性事件。所以目前學(xué)界對(duì)于二葉式主動(dòng)脈擴(kuò)張合并升主動(dòng)脈病變的患者普遍認(rèn)為可根據(jù)升主動(dòng)脈病變情況積極行同期升主動(dòng)脈處理[50-52]。

    Borger等[47]對(duì)201例主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后的二葉式主動(dòng)脈瓣患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn),主動(dòng)脈直徑大于45 mm的患者具有顯著增高的主動(dòng)脈相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[47]?;诖隧?xiàng)研究,2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)瓣膜管理指南及2018年美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)指南均將45 mm作為二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者行主動(dòng)脈瓣置換并同期進(jìn)行主動(dòng)脈置換的界定值[38,41]。

    通過(guò)大量的相關(guān)臨床研究,學(xué)界對(duì)二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的疾病特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)以及診療策略等都有了比較一致的共識(shí)。但對(duì)于一些新的治療方法,如二葉式主動(dòng)脈瓣成形、保留主動(dòng)脈瓣的主動(dòng)脈根部置換仍存在一定的爭(zhēng)議,需要更多的循證證據(jù)證明其中遠(yuǎn)期治療效果。另外,對(duì)于二葉式主動(dòng)脈畸形的發(fā)病機(jī)制、表型的異質(zhì)性、基因易感性等等問(wèn)題,仍需要更進(jìn)一步的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究在基因組、蛋白組等分子水平揭曉答案,為將來(lái)二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的疾病篩查、早期診斷、精準(zhǔn)治療奠定理論基礎(chǔ)。

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