肺癌放射治療的應(yīng)用策略及研究進(jìn)展

吳坤 皮國(guó)良

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2018年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球肺癌發(fā)病人數(shù)為209.3萬(wàn)，死亡人數(shù)為176.1萬(wàn)，發(fā)病率(11.6%)和死亡率(18.4%)均居全球惡性腫瘤的首位[1]。我國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率也居惡性腫瘤的首位，據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)新發(fā)肺癌病例約78.7萬(wàn)，死亡病例約63.1萬(wàn)[2]。肺癌的治療方式主要取決于病情分期及患者的一般狀況，放射治療(簡(jiǎn)稱(chēng)放療)是重要治療手段之一，既可對(duì)中早期肺癌行根治放療或放化療聯(lián)合治療，也可對(duì)晚期肺癌行姑息減癥放療[1]。本文對(duì)放療在肺癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以供參考。

一、放療在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

肺癌分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC約占80%[2]。針對(duì)不同分期、病理類(lèi)型及驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)的肺癌，放療的目的和療效有所不同。

1.放療在早期NSCLC中的應(yīng)用

早期[Ⅰ、Ⅱa期，國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)2017第8版肺癌TNM分期]NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為手術(shù)治療，但許多患者有長(zhǎng)期吸煙史，部分患者伴有嚴(yán)重的心肺功能下降而無(wú)法耐受手術(shù)。對(duì)無(wú)法耐受手術(shù)的早期NSCLC患者，行立體定向放療(SABR)較為安全有效。RTOG0236研究是首個(gè)針對(duì)臨床上無(wú)法手術(shù)切除的早期肺癌行SABR治療的多中心研究，結(jié)果顯示患者的3年腫瘤控制率為98%，3年生存率為56%。隨著臨床試驗(yàn)逐步進(jìn)行，54 Gy/3 F的治療劑量模式已成為RTOG臨床研究對(duì)不可切除周?chē)头伟┗颊咝蠸ABR治療推薦的標(biāo)準(zhǔn)分割模式[3]。CHISEL研究比較了SABR與常規(guī)放療對(duì)無(wú)法手術(shù)Ⅰ期肺癌患者的療效，發(fā)現(xiàn)SABR組2年腫瘤控制率明顯高于常規(guī)放療組(89%比65%，P=0.008)，SABR組中位總生存(OS)期長(zhǎng)于常規(guī)放療組(5年比3年，P=0.027)[4]。SABR的治療效果優(yōu)于常規(guī)放療，但存在一定風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)中央型肺癌行SABR治療，因?yàn)橹髦夤?、大血管及食管?duì)SABR耐受性較差。有研究顯示，SABR治療腫瘤距離主支氣管1～2 cm時(shí)，非腫瘤性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，當(dāng)距離<1 cm時(shí)，非腫瘤性死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5]。美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)(ASTRO)指南推薦，當(dāng)腫瘤臨近近端支氣管樹(shù)、心臟和心包膜時(shí)，建議SABR應(yīng)分割4～5次，若評(píng)估SABR風(fēng)險(xiǎn)太高，也可給予6～15次分割[6]。歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)(ESTRO)推出相應(yīng)指南，根據(jù)肺癌位置分為3種情況：(1)外周型肺癌給予45 Gy/3 F；(2)靠近胸壁的肺癌給予48 Gy/4 F；(3)中央型肺癌給予60 Gy/8 F。對(duì)無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥及不良風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期效果好的患者仍建議使用54 Gy/3 F的分割模式[7]。最近一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，中央型肺癌SABR治療正常組織能耐受的最大分割模式為60 Gy/5 F[8]。總之，對(duì)早期外周型肺癌，SABR治療效果較好，不良反應(yīng)輕，而中央型肺癌的SABR治療仍需更多前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證其安全性及最佳劑量分割模式。

2.放療在局部晚期NSCLC中的應(yīng)用

局部晚期(Ⅱb期、Ⅲ期)NSCLC分為可切除和不可切除兩類(lèi)。對(duì)不可切除的局部晚期NSCLC，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為根治性同步放化療[9]。放療靶區(qū)包括原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)累及野，目前較公認(rèn)的根治性處方劑量為60～70 Gy，2 Gy/F，放療最佳劑量暫不明確[10]。雖然從放射生物學(xué)的角度看，提高放療劑量可以提高腫瘤局控率，但實(shí)際情況并非如此。RTOG0617是一項(xiàng)針對(duì)Ⅲa/b期肺癌同步放化療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，其比較60 Gy和74 Gy放療劑量的療效發(fā)現(xiàn)，放療劑量為60 Gy患者的預(yù)后更好，中位生存時(shí)間更高(28.7個(gè)月比20.3個(gè)月)[11]。該研究分析發(fā)現(xiàn)，隨著放療劑量的增加，機(jī)體心臟和肺部受量增加，由此引發(fā)的心肺不良反應(yīng)增加，延長(zhǎng)治療時(shí)間，甚至出現(xiàn)放療相關(guān)死亡，影響患者預(yù)后。RTOG0617研究證實(shí)單純提高放療劑量并不能使患者獲益，提示放療方案制訂更需要個(gè)體化，需注意放療不良反應(yīng)的發(fā)生，盡量降低正常組織受量。如可以完善正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)/電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)檢查，不僅能使肺癌分期更加全面，也可使靶區(qū)勾畫(huà)更加精確，特別是針對(duì)存在肺不張的患者，可以縮小放療靶區(qū)，降低危及器官受量。RTOG0617研究的生存數(shù)據(jù)高于既往研究，部分原因?yàn)槠渲?1%患者有PET/CT分期。研究證實(shí)，PET/CT在常規(guī)檢查確診為局部晚期NSCLC的患者中仍發(fā)現(xiàn)有24%已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]。另外，可以采用更新的放療技術(shù)保證放療的實(shí)施，如調(diào)強(qiáng)適形放療(IMRT)、影像引導(dǎo)放療(IGRT)、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(VMAT)及質(zhì)子放療等，可以提高療效并降低不良反應(yīng)[13-15]。

對(duì)可切除局部晚期NSCLC患者，若術(shù)后切緣陽(yáng)性，需行術(shù)后輔助放療(PORT)；若手術(shù)切緣陰性，一般無(wú)需行術(shù)后放療，但對(duì)術(shù)后分期pN2的患者，PORT存在一定爭(zhēng)議。既往一項(xiàng)Meta分析納入9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共2 128例患者，結(jié)果顯示PORT組和單純手術(shù)組2年生存率分別為48%和55%(P=0.001)[16]。PORT組的生存率反而更低，考慮術(shù)后放療明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)，使患者生存時(shí)間縮短，因此，當(dāng)時(shí)并不主張行術(shù)后輔助放療。但該研究存在不少缺陷，如放療設(shè)備和技術(shù)落后、納入患者分期不明確等。隨著放療設(shè)備的改良和放療技術(shù)的進(jìn)步，許多臨床研究得到不同的結(jié)果。Lally等[17]回顧性分析了1988～2002年7 465例NSCLC患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)比較，對(duì)pN2患者術(shù)后放療可以使患者5年生存率提高(27%比20%，P<0.05)，而pN0～1患者術(shù)后放療不獲益。同樣，耶魯大學(xué)一項(xiàng)包含30 552例Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的回顧性研究顯示，對(duì)于pN2期患者，PORT組的5年生存率明顯高于單純手術(shù)組(34.1%比27.8%，P<0.01)，而對(duì)于pN0～1期患者，PORT組5年生存率反而降低[18]。綜上，運(yùn)用現(xiàn)代放療技術(shù)可使pN2期NSCLC患者術(shù)后生存獲益，但術(shù)后放療明顯增加放療毒性，建議行多學(xué)科診療(MDT)，仔細(xì)權(quán)衡術(shù)后放療的治療獲益及風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也需要更多前瞻性研究進(jìn)一步確定術(shù)后放療的獲益人群。

3.放療在晚期NSCLC中的應(yīng)用

晚期NSCLC主要以全身治療為主，以控制癥狀為目的的姑息放療在肺癌中應(yīng)用廣泛，在緩解腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移及其他轉(zhuǎn)移灶癥狀方面發(fā)揮重要作用。

腦是肺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)在全身治療的基礎(chǔ)上，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移行局部治療，主要包括手術(shù)和放療。腦轉(zhuǎn)移最早的主要治療手段為皮質(zhì)醇激素、甘露醇脫水治療和全腦放療，30 Gy/10 F和40 Gy/20 F是常用的全腦放療劑量分割模式。全腦放療雖對(duì)腦部亞臨床病灶有一定控制作用，但受限于正常腦組織的安全劑量，難以根治顱內(nèi)病變，而且對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能損傷較明顯。SABR的出現(xiàn)使腦轉(zhuǎn)移的放療有了新選擇。SABR具有劑量集中、對(duì)周邊正常組織損傷相對(duì)較小的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于腦寡轉(zhuǎn)移灶，單純SABR比全腦放療使患者生存獲益更高，且對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的損傷更小[19]。最新研究結(jié)果顯示，對(duì)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量為5～10個(gè)的腦轉(zhuǎn)移患者，SABR對(duì)比全腦放療仍可達(dá)到不劣于寡轉(zhuǎn)移灶的局部控制率和生存期[20]。

骨轉(zhuǎn)移也是肺癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位之一，發(fā)生率約為10%～15%，常可引起骨相關(guān)不良事件，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，顯著縮短生存期[21]。放療能迅速且有效地緩解骨質(zhì)破壞和軟組織受侵導(dǎo)致的疼痛，還能有效地預(yù)防病理性骨折和緩解脊髓壓迫癥狀，從而改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。既往研究結(jié)果提示，SABR可顯著提高患者的局控率，并可更快、更顯著地緩解骨痛癥狀，對(duì)周邊正常組織保護(hù)也更好[22]。常用的劑量分割方式為30 Gy/10 F，20/5 F，單次8～10 Gy。

肝臟和腎上腺也是肺癌容易轉(zhuǎn)移的部位，既往治療方案以全身治療為主，放療干預(yù)較少。隨著SABR技術(shù)的出現(xiàn)，特別是近來(lái)寡轉(zhuǎn)移概念的提出，已經(jīng)有越來(lái)越多的證據(jù)表明，針對(duì)寡轉(zhuǎn)移灶的積極放療可以給患者帶來(lái)生存獲益[23]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，99例出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移的腫瘤患者(其中18%為NSCLC)至少有1～5個(gè)轉(zhuǎn)移灶，67%患者接受SABR治療，其生存期較對(duì)照組明顯改善(41個(gè)月比28個(gè)月)[24]。

對(duì)晚期肺癌患者，通過(guò)MDT模式，有計(jì)劃、合理地制定個(gè)體化治療方案是必要的。而SABR作為一種新放療技術(shù)可提供有效的治療，又能更好保護(hù)患者的正常組織，在晚期肺癌放療中扮演著越來(lái)越重要的角色。

二、放療在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

1.局限期SCLC患者的放療

早期(T1～2N0M0)SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)治療。近來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，SABR也可取得較好療效。2017年一項(xiàng)多中心回顧性研究報(bào)道顯示，74例Ⅰ期不可手術(shù)SCLC患者的中位年齡為72歲，中位照射劑量為50 Gy/5 F，接受SABR治療3年的局部控制率為96.1%，3年的OS率為34%[25]。對(duì)不可手術(shù)局限期SCLC患者，同步放化療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而且推薦化療2個(gè)周期后應(yīng)盡早介入放療。如患者不能耐受同步放化療，也可行序貫化放療。放療靶區(qū)目前主張為原發(fā)灶+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，放療推薦劑量為45 Gy，每次1.5 Gy，2次/天，共3周[26]；放化療后療效達(dá)到完全緩解或部分緩解者，可考慮行預(yù)防性腦照射(PCI)[27]。

2.廣泛期SCLC患者的放療

廣泛期SCLC的治療以化療和免疫治療等為主，因SCLC惡性程度高，腫瘤生長(zhǎng)速度快，常伴有明顯的癥狀。伴有上腔靜脈綜合征、脊髓壓迫癥的臨床癥狀明顯患者推薦先行放療快速緩解壓迫癥狀，再行化療和免疫治療等。而對(duì)臨床癥狀較輕的廣泛期SCLC患者，推薦先化療再行放療，因SCLC對(duì)化療較為敏感，可縮小照射體積，有利于放療的順利完成。

3.SCLC患者的PCI治療

SCLC患者2年內(nèi)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)50%～80%，因存在血腦屏障，化療藥物較難以足量濃度入腦。研究表明PCI可以降低SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，一項(xiàng)包含7個(gè)臨床試驗(yàn)共987例SCLC患者的Meta分析結(jié)果顯示，PCI減少了16%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，患者3年生存率從15.3%增加至20.7%。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也減少54%[27]。目前，對(duì)放化療后達(dá)到完全緩解和部分緩解的局限期SCLC推薦PCI已成共識(shí)，推薦的放療劑量為25 Gy/10 F。但是對(duì)廣泛期SCLC患者是否要行PCI需酌情考慮。EORTC開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)估了286例對(duì)初始化療有反應(yīng)的廣泛期SCLC患者，發(fā)現(xiàn)PCI組有癥狀的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組(14.6%比40.4%，P<0.001)，1年生存率高于對(duì)照組(27.1%比13.3%)[28]。日本開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅲ期多中心臨床研究未得到相同結(jié)果，同樣為廣泛期SCLC患者，盡管PCI組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低了21%(48%比69%，P<0.000 1)，但OS期無(wú)改善，甚至略降低(11.6個(gè)月比13.7個(gè)月)[29]?；谝陨涎芯?，對(duì)于廣泛期SCLC，應(yīng)酌情考慮PCI治療，對(duì)于一般狀況差、有嚴(yán)重合并癥的患者不推薦行PCI。

三、放療聯(lián)合免疫治療

眾所周知，同步放化療是Ⅲ期不可切除NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但近20年其療效未見(jiàn)明顯改善，直至免疫治療的興起。近期越來(lái)越多的臨床研究提示放療與免疫治療有協(xié)同作用。PACIFIC研究是一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究，納入713例無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的Ⅲ期NSCLC患者，同步放化療后分為兩組，接受程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抑制劑(Durvalumab)組和安慰劑對(duì)照組。Durvalumab組無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(16.8個(gè)月比5.6個(gè)月，P<0.001)，客觀(guān)緩解率(ORR)顯著增加(28.4%比16.0%，P<0.001)。2018年該研究數(shù)據(jù)更新，Durvalumab組較對(duì)照組2年生存率延長(zhǎng)10.7%(66.3%比55.6%)，中位PFS期提高12.1個(gè)月(28.3個(gè)月比16.2個(gè)月)[30]。因此，2018年NCCN指南將Durvalumab作為不可切除的Ⅲ期NSCLC同步放化療后的推薦治療。PEMBRO-RT是一項(xiàng)Ⅱ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究[31]，納入76例晚期NSCLC患者，試驗(yàn)組為Pembrolizumab聯(lián)合SABR治療，對(duì)照組為Pembrolizumab單藥治療，治療12周時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的ORR分別為36%、18%(P=0.07)，中位PFS期分別為6.6個(gè)月、1.9個(gè)月(P=0.19)，中位OS期分別為15.9個(gè)月、7.6個(gè)月(P=0.16)。雖然ORR增加1倍，但結(jié)果并未達(dá)到該研究設(shè)計(jì)的最終目標(biāo)。不過(guò)該研究中PD-L1陰性亞組生存獲益明顯提高，提示需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確Pembrolizumab聯(lián)合SABR治療的療效?？傊庖咧委熓荖SCLC最新的研究熱點(diǎn)，放療聯(lián)合免疫治療已取得一些初步成效，仍需更多大型的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

四、放療的個(gè)體化治療和展望

肺癌的放療已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)個(gè)體化治療時(shí)代，放療的介入時(shí)間、治療方式、技術(shù)方法、分割模式也越來(lái)越復(fù)雜。同時(shí)放療是一把雙刃劍，在治療腫瘤時(shí)，也存在不良反應(yīng)，如放射性肺炎、肺間質(zhì)纖維化、放射性食管炎、放射性腦神經(jīng)損傷等，特別是與化療、靶向治療、免疫治療聯(lián)合治療時(shí)，可能存在毒性的疊加。

MDT通過(guò)放療科、腫瘤內(nèi)科、胸外科、病理科、影像科等共同討論，互相補(bǔ)充，獲得準(zhǔn)確、及時(shí)、全面的診斷，制定最佳個(gè)體化治療策略，有利于肺癌治療的全程管理。首先是首診診斷的準(zhǔn)確性和全面性，需有明確的病理診斷，包括分子基因分型的確定，要結(jié)合多種影像學(xué)手段明確分期，建議肺癌患者完善PET/CT檢查[12]。治療方案上行MDT確定最佳治療方案，明確放療時(shí)機(jī)。當(dāng)放療方案確定后，治療實(shí)施更需精細(xì)管理。放療靶區(qū)計(jì)劃的設(shè)計(jì)可采用CT和MRI、PET/CT融合的方式做到盡量精細(xì)；放療技術(shù)上可采用調(diào)強(qiáng)放療及SABR技術(shù)盡量減少危及器官的受量，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。在治療過(guò)程中，可采用圖像引導(dǎo)技術(shù)、錐形束CT(CBCT)配準(zhǔn)以降低擺位誤差[14]。呼吸運(yùn)動(dòng)也是影響肺癌精確放療的重要因素之一，因呼吸運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致腫瘤位移，所以一般情況下需要擴(kuò)大放療靶區(qū)以避免腫瘤脫靶。臨床上可以通過(guò)主動(dòng)呼吸控制技術(shù)和呼吸門(mén)控技術(shù)來(lái)解決這一難題。主動(dòng)呼吸控制技術(shù)需患者配合長(zhǎng)時(shí)間屏氣，不適合高齡及肺功能較差的患者。而呼吸門(mén)控技術(shù)可通過(guò)人體體表光學(xué)標(biāo)志或植入體內(nèi)金標(biāo)，實(shí)時(shí)追蹤腫瘤進(jìn)行放療，從而間接縮小靶區(qū)范圍，使患者可自由呼吸。在放療過(guò)程中可以使用CBCT減少腫瘤形變帶來(lái)的誤差，實(shí)現(xiàn)自適應(yīng)放療。放療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為放射性肺損傷，圍放療期避免呼吸道感染也是減少放射性肺損傷的重要因素，研究顯示吡非尼酮可明顯改善放射性肺纖維化從而改善患者預(yù)后[32]?？傊?，肺癌放療的不良反應(yīng)可防可控，但需要個(gè)體化全程管理。

此外，放療聯(lián)合免疫治療是目前研究的熱點(diǎn)，因肺癌放療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為放射性肺炎，而間質(zhì)性肺炎也是免疫治療的常見(jiàn)反應(yīng)之一，聯(lián)合治療的安全性也需要更多的臨床實(shí)踐來(lái)認(rèn)識(shí)，放療聯(lián)合免疫治療的最佳模式還需深入探索。目前也有很多臨床研究正在進(jìn)行中，這可能是未來(lái)提高肺癌放療療效的新選擇之一。

綜上，放療在肺癌中的應(yīng)用非常廣泛，需根據(jù)患者的分期和個(gè)體特征綜合判斷，制訂最佳放療方案，使肺癌患者安全地完成放療，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。