miRNAs 在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展

楊紹艷，伍 路，張素仙

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科，云南昆明 650101）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs），簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥，是指具有活性的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮體以外的部位生長(zhǎng)并引起相應(yīng)臨床癥狀的婦科常見(jiàn)疾病，其特點(diǎn)是子宮體外的功能性內(nèi)膜樣組織的存在和生長(zhǎng)，異位內(nèi)膜常累及卵巢、宮骶韌帶、盆腔臟器腹膜及陰道直腸隔等部位，也可累及肺等罕見(jiàn)部位[1]，臨床常見(jiàn)癥狀為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、月經(jīng)異常、不孕等，治療棘手，且治療后極易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響婦女的身心健康。EMs 好發(fā)于育齡期女性，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥可能影響1/10 的婦女。子宮內(nèi)膜異位癥是激素依賴性疾病，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前以經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)為主導(dǎo)，內(nèi)分泌、炎癥免疫、遺傳、侵襲黏附和血管生成等多種因素共同參與其中，但確切病因尚不明確[2]。EMs 越早發(fā)現(xiàn)治療效果越好，但臨床上對(duì)EMs 的診斷平均延遲6～9 a，從而導(dǎo)致慢性盆腔痛、不孕癥等的發(fā)生率增加[3]。

微小非編碼基因（microRNA）是一類由15～22 個(gè)核苷酸組成的非編碼RNA，可以綁定到目標(biāo)mRNA 3' 未翻譯區(qū)（3'UTR），調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄后基因沉默中發(fā)揮重要作用，從而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化抑制相關(guān)蛋白質(zhì)編碼基因的信使RNA（mRNA）降解，并調(diào)節(jié)各種細(xì)胞活動(dòng)，例如細(xì)胞的分化、增殖，凋亡、粘附、遷移、侵襲性，調(diào)控炎癥信號(hào)或雌激素、黃體酮信號(hào)的傳導(dǎo)。最近的研究表明，miRNAs 及其靶向的mRNA 在女性子宮內(nèi)膜異位癥和其他生殖系統(tǒng)疾病中有差異表達(dá)，作用于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。本文綜述了近年來(lái)關(guān)于miRNAs 在子宮內(nèi)膜異位癥中的所起作用，以及作為子宮內(nèi)膜異位癥生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的特異性的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 microRNA 與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

目前相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)有上千個(gè)人類miRNAs 在子宮內(nèi)膜異位癥患者與對(duì)照樣本有差異表達(dá)。有些在子宮內(nèi)膜異位癥患者中表達(dá)增加，有些表達(dá)減少，所起到的作用是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。近10 余年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)100 種以上的miRNA 可能和內(nèi)異癥有關(guān)[4-5]，子宮內(nèi)膜異位癥也被認(rèn)為是慢性炎性疾病，在臨床上子宮內(nèi)膜異位癥可引起盆腹腔較嚴(yán)重的粘連，可引起深部子宮內(nèi)膜異位癥（deep infiltrating endometriosis，DIE），甚至可能穿破直腸、膀胱等鄰近器官，EMs 有惡性腫瘤的侵襲性等特征，IL-4、IL-10、TGF-β 等抗炎因子可影響子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展，如侵襲，血管生成，免疫逃逸等過(guò)程[6]。研究發(fā)現(xiàn)MiRNAs 通過(guò)相關(guān)炎性因子，細(xì)胞因子似乎參與了子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹膜改變[7]。在子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中，miRNA 125b 水平與TNF-α、IL-1β、IL-6 呈正相關(guān)，而miRNA Let-7b 水平與TNF -α 呈負(fù)相關(guān)。轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)顯示，使用miRNA 125b 模擬物或Let-7b 抑制劑轉(zhuǎn)染巨噬細(xì)胞后，TNF -α、IL-1β、IL-6 和IL-8 顯著上調(diào)。子宮內(nèi)膜異位癥患者中產(chǎn)生的miRNAs 可通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致炎癥，影響子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展[8]。miR138 在子宮內(nèi)膜異位病灶表達(dá)增加，可能通過(guò)VEGF/NFkappaB 信號(hào)通路增加細(xì)胞凋亡和炎癥的發(fā)生促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生[9]。miR-2861 在子宮內(nèi)膜異位組織中顯著下調(diào)，過(guò)表達(dá)miR-2861 可明顯抑制異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。miR-2861 的下調(diào)可能通過(guò)上調(diào)STAT3 和MMP2 來(lái)促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的增殖和抑制細(xì)胞凋亡進(jìn)而可能促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位病灶的形成[10]。miRNA 還可以調(diào)控血管的生成，在該疾病的動(dòng)物模型中，抗血管生成藥物已被證明可以抑制子宮內(nèi)膜異位癥組織的生長(zhǎng)，減少子宮內(nèi)膜異位癥病變的數(shù)量和體積[11]?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP-3和MMP-9 等）也被反復(fù)報(bào)道為子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)miRNA 的靶點(diǎn)，而組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue metal protease inhibitor，TIMP）也被miRNA調(diào)控，這些蛋白水解酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，能促進(jìn)組織重建和入侵子宮內(nèi)膜細(xì)胞進(jìn)入腹膜組織[12]。

子宮內(nèi)膜異位癥是激素依賴性疾病，存在孕激素抵抗，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)miRNA 還和子宮內(nèi)膜異位病灶的孕激素抵抗有關(guān)，孕激素抵抗與子宮內(nèi)膜異位癥病灶細(xì)胞下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子失敗，細(xì)胞增殖的增加及子宮內(nèi)膜的促炎狀態(tài)的發(fā)生有關(guān)[13]。子宮內(nèi)膜異位癥的孕激素抵抗同時(shí)還是子宮內(nèi)膜異位癥的育齡期婦女子宮內(nèi)膜容受性降低和著床失敗的一個(gè)關(guān)鍵因素。miRNAs 表達(dá)的改變?cè)谧訉m內(nèi)膜異位性不孕的病理生理學(xué)中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)miR-194-3p 模擬物轉(zhuǎn)染ESCs 可以抑制孕激素受體蛋白水平，而miR-194-3p 抑制則可以上調(diào)孕激素受體蛋白水平，分析預(yù)測(cè)miR-194-3p 可直接調(diào)控PR 表達(dá)，推測(cè)miR-194-3p 有助于子宮內(nèi)膜異位癥中的黃體酮抵抗，從而通過(guò)抑制在位子宮內(nèi)膜中孕激素受體和蛻膜化水平來(lái)阻礙生育[14]。表明研究miRNA 在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用還可能有助于相關(guān)不孕癥的診治。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 （epithelial-mesenchymal transition，EMT）通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞的遷移和侵襲能力在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。子宮內(nèi)膜異位癥病變，尤其是DIE 中ZEB1 的增加提示部分EMT 在子宮內(nèi)膜異位癥病變的發(fā)展中起作用，可能與侵襲能力或干細(xì)胞特性的獲得有關(guān)[15]。miR449b 在子宮內(nèi)膜異位癥患者異位和異位子宮內(nèi)膜中均顯著下調(diào)。miR449b 表達(dá)上調(diào)可以抑制子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖及人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞形成管狀結(jié)構(gòu)。提示miR449b3p 的異常表達(dá)可能參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展[16]。miR-363 在子宮內(nèi)膜異位組織中下調(diào)，miR-363 過(guò)表達(dá)抑制了子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（ESCs）的侵襲能力。研究發(fā)現(xiàn)ESCs miR-363 模擬細(xì)胞組有249 個(gè)基因上調(diào)，139 個(gè)基因下調(diào)。這些靶基因主要參與細(xì)胞遷移、細(xì)胞粘附和侵襲、增殖、凋亡、子宮內(nèi)膜細(xì)胞改變等相關(guān)信號(hào)通路，miR-363 模擬物上調(diào)miR-363 可抑制子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的侵襲能力[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)在健康對(duì)照組、子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜異位卵巢癌患者的組織樣本中，與健康對(duì)照組相比，子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜異位卵巢癌患者的組織樣本中，miR148a 的表達(dá)較低。miR 模擬物過(guò)表達(dá)miR148a 可明顯降低細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，miR 抑制劑下調(diào)miR148a 可顯著提高細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞凋亡，提示miR148a 下調(diào)可能通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路介導(dǎo)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)5 種上皮細(xì)胞特異性的miRNA——miR-34c、miR-449a、miR-200a、miR-200b 和miR-141——在腹膜子宮內(nèi)膜異位病變中表達(dá)明顯高于正常的腹膜組織，miR-200 家族靶基因E 鈣粘蛋白（E-cadherin）在子宮內(nèi)膜異位癥病變中的表達(dá)水平明顯高于正常組織[19]。另miR-183 在異位子宮內(nèi)膜和異位子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)下調(diào)，miR-183 對(duì)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（endometrial stromal cell，ESC）凋亡有促進(jìn)作用，對(duì)細(xì)胞侵襲能力有負(fù)調(diào)控作用，卵巢類固醇（17-雌二醇和黃體酮）和相關(guān)炎癥因子（TNF-α、IL-6）降低了ESCs 中miR-183 的表達(dá)。這一調(diào)控功能可能通過(guò)改變miR-183 的表達(dá)進(jìn)一步影響了ESCs 的生長(zhǎng)和侵襲潛能。表明miR-183 表達(dá)的下調(diào)參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展和進(jìn)展[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)miR-183 表達(dá)下調(diào)可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞侵襲性增加和抑制細(xì)胞凋亡，miR-183 可能通過(guò)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展[21]。異位子宮內(nèi)膜組織中MiR-33b 表達(dá)下調(diào)。轉(zhuǎn)染miR-33b inhibitor可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖，降低Caspase 3 活性，增加VEGF 和MMP-9 mRNA 或蛋白表達(dá)。MiR-33b 模擬能抑制子宮內(nèi)膜增殖，升高Caspase 3 活性，降低VEGF 或MMP-9 表達(dá)，MiR-33b 可以介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改變VEGF 和MMP-9 的表達(dá)，影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖和凋亡，從而參與子宮內(nèi)膜異位癥的形成[22]。

研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者的miR-20a 表達(dá)水平明顯升高。進(jìn)一步分層分析顯示，miR-20a 表達(dá)水平升高僅與晚期子宮內(nèi)膜異位癥（III-IV 期）有關(guān)，與輕度子宮內(nèi)膜異位癥（I-II 期）無(wú)關(guān)。細(xì)胞周期被認(rèn)為是miR-20a介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中最相關(guān)的通路之一，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者靶基因NTN4（Netrin-4）表達(dá)水平明顯降低。研究提示，miR-20a 表達(dá)水平升高可能通過(guò)抑制NTN4 在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[23]。micrRNA-221 在異位子宮內(nèi)膜組織和異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。抑制miR-221-3p 的功能可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中PTEN 表達(dá)增加，細(xì)胞增殖減少[24]，這或許可作為內(nèi)異癥診治靶點(diǎn)之一。

miR-191 在子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌患者中的表達(dá)顯著升高。過(guò)表達(dá)miR-191 顯著增加細(xì)胞增殖和侵襲，研究發(fā)現(xiàn)TIMP3 的表達(dá)與miR-191 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。miR-191 可直接調(diào)控TIMP3 的表達(dá)，從而影響細(xì)胞增殖率和侵襲能力。miR-191-TIMP3 軸可能在子宮內(nèi)膜異位癥向子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌的惡性轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)miR-191在子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜樣癌中的表達(dá)顯著增高。miR-191 可以直接靶向DAPK1 并調(diào)控其表達(dá)。在功能上，發(fā)現(xiàn)DAPK1 可以促進(jìn)TNF-α 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。miR-191 可抑制DAPK1 減弱其對(duì)TNF-α 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的反應(yīng)，miR-191-DAPK1軸可能在調(diào)節(jié)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜樣癌細(xì)胞對(duì)死亡誘導(dǎo)物的反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，并可能參與子宮內(nèi)膜異位癥的惡性轉(zhuǎn)化[26]。子宮內(nèi)膜異位癥的miR-451 的表達(dá)下降，miR-451 的顯著下調(diào)都會(huì)增加多種靶基因的表達(dá)。其中一個(gè)靶基因YWHAZ 的表達(dá)增加，增加了細(xì)胞的增殖，可能導(dǎo)致了內(nèi)異癥疾病的病理生理學(xué)改變[27]。異位子宮內(nèi)膜具有粘附、增殖和浸潤(rùn)細(xì)胞外基質(zhì)的能力。子宮內(nèi)膜異位癥是一種多因素、多基因的疾病，可能涉及血管生成和蛋白水解，Mirna 通過(guò)對(duì)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，在血管生成和纖維蛋白溶解等一系列細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，從而在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要中作用[28]。miRNA 水平的差異可以調(diào)節(jié)VEGFA、EGFR2、PTEN 和CXCR4 的表達(dá)，與子宮內(nèi)膜異位癥病變中觀察到的血管生成的變化有關(guān)，異位子宮內(nèi)膜較高的血管生成和蛋白水解活性可能有助于子宮內(nèi)膜細(xì)胞在異位位置的移植。miRNA 可能通過(guò)影響子宮內(nèi)膜異位癥局部血管的生成在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[29]。miR-15a-5p的上調(diào)通過(guò)靶向VEGFA 的3’UTR 區(qū)域來(lái)抑制子宮內(nèi)膜異位干細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。而在子宮內(nèi)膜異位癥患者中miR-15a-5p 明顯下調(diào)，miR-15a-5p 可能作用于子宮內(nèi)膜異位癥的增殖、運(yùn)動(dòng)和血管生成等途徑作用于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展[30]。子宮內(nèi)膜異位癥患者miR34a5p 明顯下調(diào)。miR34a5p 過(guò)表達(dá)的子宮內(nèi)膜來(lái)源的干細(xì)胞（hEnSCs）中VEGFA 表達(dá)水平明顯低于陰性對(duì)照。此外，miR34a5p 的上調(diào)通過(guò)靶向VEGFA 的3’UTR 抑制EnSCs 的增殖。miR34a5p 下調(diào)可能作用于子宮內(nèi)膜異位癥血管生成及細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展[31]。研究還發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者的miR-199a-5p 顯著下調(diào)。miR-199a-5p 的上調(diào)通過(guò)靶向VEGFA 的3’UTR 區(qū)域來(lái)抑制這些異位干細(xì)胞的細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)和血管生成。在子宮內(nèi)膜異位癥動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)miR-199a-5p 上調(diào)可以在體內(nèi)減小子宮內(nèi)膜異位癥病變的大小[32]。

2 microRNA 在子宮內(nèi)膜異位癥早期非侵入性診斷的價(jià)值

子宮內(nèi)膜異位癥缺乏特異的非侵入性診斷方法，很多疾病如腫瘤、炎癥、心血管、代謝和生殖障礙等疾病中一些特異的表達(dá)變化是有特異性的，但子宮內(nèi)膜異位癥診斷困難，診斷常延遲6～12 a，耽誤治療以及損害生育能力。非編碼RNA（ncRNA）分子是細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)因子，在許多慢性疾病中都有涉及。ncRNAs 失調(diào)是子宮內(nèi)膜異位癥的一個(gè)重要因素。miRNA、長(zhǎng)鏈非編碼RNA 和短鏈抑制性RNA 可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥、增殖、血管生成和組織重塑來(lái)影響子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展和持久性。闡明ncRNAs 在子宮內(nèi)膜異位癥中的重要意義，將為新的診斷測(cè)試和確定新的治療靶點(diǎn)和治療方法提供科學(xué)依據(jù)[33]。

miRNA 目前已被很多研究發(fā)現(xiàn)可作為子宮內(nèi)膜異位癥的潛在生物標(biāo)志物[34]。與無(wú)子宮內(nèi)膜異位癥患者相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者miR-23b 水平明顯下降，IL-4、IL-6 水平明顯升高。相關(guān)分析顯示，miR-17 水平與IL-4 以及IL-6 水平呈負(fù)相關(guān)。明確了miR-17、IL-4 和IL-6 在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的作用，提示將miR-17、miR-23b 和選定的細(xì)胞因子作為檢測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥的無(wú)創(chuàng)診斷試驗(yàn)的可行性[35]。子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中IL-6、miR-122 和miR-199a 水平明顯高于對(duì)照組。血清miR-122 和miR-199a 檢測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥的敏感性分別為95.6%和100.0%，特異性分別為91.4%和100%。子宮內(nèi)膜異位癥患者血清miR-122 和miR-199a 明顯升高，提示這些microRNAs 可能作為子宮內(nèi)膜異位癥診斷的生物標(biāo)志物[36]。另有研究還發(fā)現(xiàn)血清hsa-miR-154-5p 的水平可以單獨(dú)或者聯(lián)合 hsa-miR-196b-5p，hsa-miR-378a-3p，和hsa-miR-33a-5p，體重指數(shù)（BMI）及年齡作為相關(guān)的模型，可以用于子宮內(nèi)膜異位癥非侵襲性診斷的方法之一[37]。血清miR-451a 水平與子宮內(nèi)膜異位病變的內(nèi)容呈正相關(guān)，并且在沒(méi)有子宮內(nèi)膜異位的明顯體征或癥狀的婦女中顯著高于血清水平。MicroRNA-451a 可作為子宮內(nèi)膜異位癥的血清診斷標(biāo)志物[38]。另外miRNA 的基因多態(tài)性和miRNA 結(jié)合位點(diǎn)可能影響基因表達(dá)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥易感性，miR-126 rs4636297 和TGF-βRI rs334348 基因多態(tài)性可能影響個(gè)體對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的易感性及其嚴(yán)重程度，可能作為非侵入性診斷指標(biāo)之一[39]。自宮內(nèi)膜異位癥患者血清中幾種循環(huán)miRNA 的表達(dá)存在差異。增殖期血清let-7b、7d 和7f 水平的聯(lián)合可作為子宮內(nèi)膜異位癥的診斷指標(biāo)[40]。循環(huán)miRNA 作為一種非侵入性診斷工具，可以縮短疾病診斷的延遲，從而減輕患者的痛苦，減輕衛(wèi)生保健系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。然而，盡管有許多關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥中循環(huán)miRNA 的研究，似乎沒(méi)有一個(gè)miRNA 或任何一個(gè)miRNA 組符合診斷性生物標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)。不同研究之間的分歧需要更大的、控制良好的系統(tǒng)驗(yàn)證研究[41]。更多的研究可能為相關(guān)miRNA 可作為內(nèi)異癥的診斷生物標(biāo)志物和治療藥物靶點(diǎn)提供依據(jù)。超聲與miRNA 檢測(cè)相結(jié)合可能是未來(lái)診斷不孕癥的更好選擇[42]。

3 miRNA 與子宮內(nèi)膜異位癥治療的潛在可能

有疼痛的子宮內(nèi)膜異位癥婦女與無(wú)疼痛的子宮內(nèi)膜異位癥的婦女子宮內(nèi)膜異位癥組織中microRNAs 的差異表達(dá)提示，miRNA 或表觀遺傳機(jī)制在子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的病因?qū)W中可能發(fā)揮作用，這些氧化還原敏感的miRNA 可以作為治療子宮內(nèi)膜異位相關(guān)疼痛的潛在靶點(diǎn)[43]。子宮內(nèi)膜異位癥的孕激素抵抗是子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)之一，MicroRNA 參與黃體酮的抵抗[44]，在子宮內(nèi)膜異位癥患者的異位子宮內(nèi)膜中，miR-29c 的表達(dá)增加，可能通過(guò)降低FKBP4 的水平而導(dǎo)致異位子宮內(nèi)膜對(duì)黃體酮的低反應(yīng)[45]。孕激素抵抗主要由異位子宮內(nèi)膜中孕酮受體異常表達(dá)引起，被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜容受性降低的關(guān)鍵因素;迄今為止，表觀遺傳學(xué)，而不僅miRNA，已經(jīng)被證明會(huì)影響子宮內(nèi)膜中孕酮受體（PGR）的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)miR-196a 上調(diào)MEK/ERK 信號(hào)通路，介導(dǎo)輕度或輕度子宮內(nèi)膜異位癥女性子宮內(nèi)膜中低表達(dá)PGR[46]，miR-194-3p 模擬物轉(zhuǎn)染ESCs 可以抑制孕激素受體蛋白水平，而miR-194-3p 抑制則可以上調(diào)孕激素受體蛋白水平[14]。表明作用于相關(guān)的miRNA靶點(diǎn)可能改善內(nèi)異癥孕激素抵抗的情況，作為治療內(nèi)異癥的可能。臨床上應(yīng)用合成類固醇激素（達(dá)那唑、孕酮和醋酸甲羥孕酮[MPA]）治療子宮內(nèi)膜異位癥，能抑制子宮內(nèi)膜異位間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖，能使miR-199-5p 和miR-34a-5p 水平升高，合成類固醇激素對(duì)miRNA 調(diào)控的影響。有助于理解合成類固醇激素的分子影響，并提示子宮內(nèi)膜異位癥治療的潛在機(jī)制[47]。研究發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位組織中，被醋酸亮丙瑞林處理的子宮內(nèi)膜異位組織中相關(guān)的miRNA 有表達(dá)下調(diào)和上調(diào)的，也說(shuō)明著眼于miRNA 可能是治療子宮內(nèi)膜異位癥的一個(gè)研究方向[48]。miR-21-5p 在子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜中的表達(dá)明顯上調(diào)，轉(zhuǎn)染miR-21-5p 抑制劑有效增加了人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（HESCs）的凋亡潛能。研究發(fā)現(xiàn)高麗紅參中的皂苷提取物治療子宮內(nèi)膜異位癥可能通過(guò)調(diào)節(jié)特定的miRNA 起到治療作用[49]。miR-199a 通過(guò)靶向IKK-β 激酶來(lái)抑制子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（ESCs）的侵襲性。在缺氧條件下，ESCs 中miR-199a 的強(qiáng)制過(guò)表達(dá)顯著降低了其血管生成潛能。此外，在缺氧條件下，miR-199a 下調(diào)了ESCs 中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-a （VEGF-A）的表達(dá)水平，研究結(jié)果表明miR-199a 可能通過(guò)抑制HIF-1α/VEGF-A 通路，部分減弱缺氧條件下ESCs 的血管生成潛能。因此miR-199a 可能在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并可能成為本病潛在的治療靶點(diǎn)[50]。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)通過(guò)芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑）治療顯著增加了子宮內(nèi)膜異位癥患者的Ishikawa 細(xì)胞和HESCs 中miR-let-7f 的表達(dá)，miR-let-7f 表達(dá)的增加有效地減少了子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移。表明調(diào)控參與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的microRNAs 可能具有治療子宮內(nèi)膜異位癥的潛力[51]。子宮內(nèi)膜異位癥和惡性疾病中可以觀察到miR-200b 的下調(diào)，通過(guò)增強(qiáng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）將腫瘤細(xì)胞推向侵襲狀態(tài)。miR-200b 上調(diào)可能抑制子宮內(nèi)膜異位癥患者的EMT 和侵襲性生長(zhǎng)，miR-200b 的上調(diào)逆轉(zhuǎn)了EMT，可能成為抑制子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲性的潛在治療方法[52]。綜上所述，MiRNA 可為子宮內(nèi)膜異位癥的治療靶點(diǎn)進(jìn)一步深入研究。

4 小結(jié)

子宮內(nèi)膜異位癥是生育期人群的一種常見(jiàn)疾病，其特征是子宮內(nèi)膜異位組織的存在。該病不僅給患病患者帶來(lái)巨大的痛苦，而且給社會(huì)帶來(lái)巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且發(fā)病與診斷之間存在較長(zhǎng)的滯后期，主要是由于該病的非特異性癥狀和缺乏無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，miRNAs 在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)中可能發(fā)揮著重要作用。目前筆者仍然缺乏準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)來(lái)診斷子宮內(nèi)膜異位癥，miRNA 可能成為有前途的非侵入診斷生物標(biāo)志物。雖然目前子宮內(nèi)膜異位癥的治療取得了巨大進(jìn)展，醫(yī)學(xué)治療在控制子宮內(nèi)膜異位癥癥狀方面發(fā)揮了重要作用，但仍存在治療后復(fù)發(fā)，治療延遲等問(wèn)題，特別是對(duì)于選擇晚生育的人群在疾病診斷、治療和進(jìn)展方面的延遲有非常大的影響。研究miRNA 在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作用，以及作為非侵入性診斷生物標(biāo)志物具有非常重要的意義，可能為子宮內(nèi)膜異位癥及相關(guān)疼痛、不孕癥甚至子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的惡性腫瘤的診斷及治療提供新的靶點(diǎn)。