索拉非尼對中晚期原發(fā)性肝癌患者凝血指標、腫瘤標志物的影響

王 琳

（泰州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 泰州 225321）

近年來，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率不斷升高。2020年的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國有肝癌新發(fā)病例約41萬，肝癌死亡病例約39 萬[1]。該病初期無明顯癥狀，待確診時往往已進展到中晚期，錯過了最佳治療時機，并且大多數(shù)患者合并有肝功能損傷、肝硬化等，已失去手術機會，而部分可進行手術的患者其術后復發(fā)率也極高，生存率較低[2.3]。對于中晚期原發(fā)性肝癌的治療多以緩解癥狀、提高生存率、改善生活質(zhì)量為主，臨床上常用的治療手段為介入治療、靶向、免疫治療等。索拉非尼是一種靶向藥，臨床上用于晚期肝細胞癌治療中取得了良好的療效，且安全性較高[4]。本研究將索拉非尼用于中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療中，觀察其對凝血指標、腫瘤標志物的影響，并將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月至2022 年5 月泰州市第三人民醫(yī)院收治的68 例中晚期原發(fā)性肝癌患者，按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（34 例）和觀察組（34 例）。對照組34 例患者中有男18 例，女16例；平均年齡（63.13±2.17）歲；平均目標腫瘤直徑（5.99±0.72）cm ；病灶情況：單發(fā)12 例，多發(fā)22 例；TNM 分期：Ⅲa 期16 例，Ⅲb 期13 例，Ⅲc期4 例，Ⅳ期1 例。觀察組34 例患者中有男19 例，女15 例；平均年齡（63.09±2.23）歲；平均目標腫瘤直徑（6.01±0.71）cm；病灶情況：單發(fā)14 例，多發(fā)20 例；TNM 分期：Ⅲa 期18 例，Ⅲb 期11 例，Ⅲc期3 例，Ⅳ期2 例。兩組患者的一般資料無顯著差異（P ＞0.05）。患者已充分了解本次治療方案，自愿參與并已簽署知情同意書，且此研究提交至醫(yī)學倫理委員會審核后獲得批準。納入標準：符合原發(fā)性肝癌相關診斷標準[5]，且TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；預計生存期＞3 個月；參與本研究前未采用其他藥物進行治療；意識清醒，能配合完成研究。排除標準：合并嚴重的重要臟器疾病、免疫系統(tǒng)疾病、凝血系統(tǒng)疾病、肝腎綜合征、肝性腦病等；存在繼發(fā)性肝癌；存在肝門靜脈阻塞；存在認知障礙或精神疾病。

1.2 方法

對照組患者采用TACE 治療，方法是：患者取平臥位，實施局部麻醉后行股動脈穿刺插管，在血管造影機的幫助下將導管插入肝總動脈、肝固有動脈或腸系膜上動脈，然后行灌注化療栓塞，所用藥物的配制方法：將吡柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H10930105）、奈達鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20064294）與10 ～20 mL超液碘化油混合成乳液狀。藥物劑量根據(jù)患者實際病情、腫瘤體積、肝功能耐受度等來相應調(diào)整。觀察組在對照組治療基礎上加用索拉非尼（江西山香藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20203397）治療，讓患者口服，0.4 g/ 次，2 次/d，連續(xù)服用1 個月。治療期間密切觀察并記錄患者的耐受情況，若患者耐受一般但只出現(xiàn)輕微不良反應，可維持劑量不變；若耐受不佳并出現(xiàn)較明顯的不良反應，則將索拉非尼劑量調(diào)整為0.2 g/d。

1.3 觀察指標

（1）凝血指標。分別抽取患者治療前后空腹靜脈血5 mL，離心后取血漿。采用全自動血凝儀測定血漿凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）水平。（2）腫瘤標志物。分別抽取患者治療前后空腹靜脈血5 mL，離心后取血清。采用電化學發(fā)光法測定糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）水平。（3）生存率。通過隨訪觀察患者6 個月、12 個月的生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 27.0 分析數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 對比兩組治療前后的凝血指標

治療后，觀察組的TT、PT、APTT 均低于對照組（P ＜0.05），F(xiàn)IB 水平高于對照組（P ＜0.05）。詳見表1。

表1 對比兩組治療前后的凝血指標（±s）

表1 對比兩組治療前后的凝血指標（±s）

組別 例數(shù) TT（s） PT（s） APTT（s） FIB（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 34 18.09±2.55 16.23±2.43 29.97±5.21 25.27±4.86 41.87±6.67 38.82±6.02 2.14±1.04 2.04±0.76觀察組 34 18.12±2.45 13.63±2.13 30.03±5.30 18.54±4.38 41.81±6.73 34.41±5.47 2.15±1.03 3.23±1.13 t 值 0.049 4.692 0.047 5.998 0.037 3.161 0.040 5.095 P 值 0.961 ＜0.001 0.963 ＜0.001 0.971 0.002 0.968 ＜0.001

2.2 對比兩組治療前后的腫瘤標志物水平

治療后，兩組的CA125、CA199、CEA、AFP 水平均較治療前下降，且觀察組較對照組降低得更明顯（P ＜0.05）。詳見表2。

表2 對比兩組治療前后的腫瘤標志物水平（±s）

表2 對比兩組治療前后的腫瘤標志物水平（±s）

組別 例數(shù) CA125（U/mL） CA199（U/mL） CEA（μg/L） AFP（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 34 75.11±10.53 58.22±5.34 70.26±7.09 49.52±5.67 3.49±0.55 3.20±0.47 605.12±50.25 175.46±20.21觀察組 34 74.97±9.99 46.73±2.53 70.31±7.05 34.46±3.22 3.50±0.53 2.84±0.26 604.98±50.57 156.28±15.19 t 值 0.056 11.338 0.029 13.467 0.076 3.908 0.011 4.424 P 值 0.955 ＜0.001 0.977 ＜0.001 0.939 ＜0.001 0.991 ＜0.001

2.3 對比兩組的生存率

治療后，兩組的6 個月生存率無明顯差異（P ＞0.05）；觀察組的12 個月生存率高于對照組（P ＜0.05）。詳見表3。

表3 對比兩組的生存率[例（%）]

3 討論

原發(fā)性肝癌具有發(fā)病機制復雜、惡性程度高、復發(fā)率高等特點，嚴重威脅患者的生命安全。研究顯示，原發(fā)性肝癌的發(fā)生與人們的不良生活嗜好（長期酗酒、吸煙、熬夜等）、生存環(huán)境（水土被嚴重污染、化學致癌物超標等）、肝硬化、病毒性肝炎等因素密切相關[6]。原發(fā)性肝癌早期癥狀不明顯，易錯過最佳治療時機。針對早期患者多以手術、消融治療為主，而中晚期患者的主要治療手段為介入及全身治療[7]。TACE 是臨床上常用的一種局部腫瘤姑息性治療方法，多用于無法進行手術的中晚期肝癌患者的治療中，其原理為通過注射碘化油到肝動脈、門靜脈分支中，使其將腫瘤動脈血供進行阻斷，同時通過持續(xù)釋放高濃度化療藥物使腫瘤縮小，具有一定的臨床療效[8]；但該治療方法無法達到使腫瘤徹底壞死的目的，且會出現(xiàn)明顯的副作用，如惡心嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等[9]。為此，本研究在TACE 基礎上加用索拉非尼，并取得較好的治療效果。本次研究結(jié)果顯示，在TACE 治療基礎上加用索拉非尼治療的觀察組其TT、PT、APTT均低于對照組（P ＜0.05），F(xiàn)IB 水平高于對照組（P ＜0.05）。說明索拉非尼可以明顯改善中晚期原發(fā)性肝癌患者的凝血功能。肝臟維持著機體凝血系統(tǒng)的平衡，血漿中的多數(shù)凝血因子、纖維蛋白溶解因子、生理性抗凝因子都是在肝臟中進行合成，因此凝血功能可以反映出機體的肝臟功能。原發(fā)性肝癌患者多會出現(xiàn)肝細胞壞死，這就導致肝臟合成凝血因子的能力降低，血小板凝血功能隨之減弱，部分患者甚至喪失血小板凝血功能[10]。索拉非尼是晚期肝細胞癌的一線靶向治療藥物，其屬于小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可對腫瘤細胞的靶部位起到抑制作用，從而抑制絡氨酸激酶、蘇氨酸激酶的釋放，并能使腫瘤細胞中鈣離子通道的流通率降低，阻斷腫瘤細胞生成[11.12]；索拉非尼還可以作用于血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子受體，從而抑制腫瘤細胞增殖，阻止腫瘤新生血管生成[13]。因此，采用索拉非尼治療后TT、PT、APTT 降低，F(xiàn)IB 升高（說明凝血功能得到明顯改善）。本研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組的CA125、CA199、CEA、AFP 水平均較治療前下降，且觀察組較對照組降低得更明顯（P ＜0.05）。說明索拉非尼可以降低腫瘤標志物水平。有研究指出，索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用，可有效抑制腫瘤細胞的生長；口服用藥后3 h 內(nèi)達到最佳血藥濃度，且其半衰期在48 h內(nèi)[14.15]。通過1 個月的持續(xù)用藥，可在抑制腫瘤細胞的同時減少腫瘤標志物的釋放。另外，對比兩組的6個月、12 個月生存率可知，經(jīng)索拉非尼治療后患者的生存率更高。

綜上所述，索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌具有顯著療效，可改善患者的凝血功能，降低腫瘤標志物水平，改善預后，值得臨床推廣運用。