急性腎損傷的一體化管理

梁馨苓 謝志勇 吳燕華

510080 廣州，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/廣東省人民醫(yī)院腎內(nèi)科

急性腎損傷(AKI)是指由各種病因引起的短時(shí)間內(nèi)腎臟排泄功能急劇減退的臨床綜合征，在全球范圍內(nèi)廣泛流行，其發(fā)病率和死亡率呈不斷上升的趨勢(shì)，已成為一個(gè)威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。AKI不僅增加住院患者死亡率、延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加醫(yī)療花費(fèi)[1]，而且可增加心血管事件[2]、遠(yuǎn)期慢性腎臟病(CKD)和終末期腎臟病(ESRD)的患病風(fēng)險(xiǎn)[3]。為減輕AKI的全球負(fù)擔(dān)，國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)(International Society of Nephrology，ISN)提出急性腎損傷“0 by 25”倡議，旨在實(shí)現(xiàn)至2025年無(wú)1例患者死于可預(yù)防的AKI[1]。過(guò)去十年，AKI在流行病學(xué)、早期診斷、預(yù)警管理、預(yù)防和治療等方面的研究大幅增加并取得顯著進(jìn)展，盡管目前AKI的許多方面尚缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)，但AKI集束化管理理念的提出以及AKI發(fā)病機(jī)制、預(yù)防治療等方面的新進(jìn)展，為改善AKI管理提供了新的方向。明確發(fā)展中國(guó)家AKI的發(fā)病和診療現(xiàn)狀，早期精準(zhǔn)預(yù)測(cè)和診斷AKI的發(fā)生，明確AKI的病因以及優(yōu)化治療方案，對(duì)于完成國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)提出的到2025年將可預(yù)防AKI的病死率降至零的任務(wù)至關(guān)重要。

一、急性腎損傷定義的演變

AKI是指短時(shí)間內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)急性減退的病理生理學(xué)狀態(tài)。在使用這一定義之前，有至少三十多種描述腎臟功能在短期內(nèi)受損的名詞[4]，包括廣泛使用的急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)和急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)。前者側(cè)重病理生理學(xué)紊亂，后者則是從病理學(xué)角度描述這種狀態(tài)。

AKI概念的確立經(jīng)歷了5個(gè)階段：(1)近代醫(yī)學(xué)普遍采用ARF，尤其是第二次世界大戰(zhàn)中用于描述擠壓綜合征，但是ARF缺乏確切的生物化學(xué)定義；(2)1999年歐洲放射學(xué)會(huì)造影劑安全委員會(huì)提出了造影劑腎病[5]，其原理與AKI極為接近；(3)急性透析質(zhì)量方案開(kāi)發(fā)協(xié)作組(acute dialysis quality initiative，ADQI)于2004年首次提出AKI定義和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，該分類方法根據(jù)血清肌酐(Scr)和尿量的急性改變情況判斷AKI，并通過(guò)Scr和尿量改變的幅度和時(shí)間，將AKI由輕到重分為R(risk)、I(injury)、F(failure)、L(loss)和E(end-stage kidney disease)共5級(jí)，故也被稱為RIFLE標(biāo)準(zhǔn)[6]；(4)在RIFLE標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，急性腎損傷工作組(acute kidney injury network，AKIN)采用了更敏感的AKIN分類標(biāo)準(zhǔn)，由于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的L和E分級(jí)實(shí)際上已經(jīng)屬于CKD范疇，故AKIN標(biāo)準(zhǔn)只分1～3級(jí)，分別對(duì)應(yīng)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的R、I和F級(jí)[7]；(5)改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)綜合了前面的分類方法，于2012年提出了KDIGO標(biāo)準(zhǔn)[8]。KDIGO也是AKI領(lǐng)域第一個(gè)真正意義上的臨床指南，提出AKI的診斷、預(yù)防、藥物治療、腎臟替代治療等方面的建議，對(duì)于提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)于AKI的診療實(shí)踐具有重要的臨床指導(dǎo)作用。

目前AKI的KDIGO標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)Scr和尿量做出診斷，仍然存在一定的缺陷[9]：(1)Scr受容量、肌肉量、飲食等因素的影響，不能完全反映腎功能狀態(tài)，其特異性不如胱抑素C。(2)盡管尿量評(píng)估在一定程度上，彌補(bǔ)了Scr的缺陷，但是臨床操作上，除了危重癥病房，在社區(qū)和普通病房進(jìn)行準(zhǔn)確的尿量評(píng)估存在較大的困難。(3)目前的AKI診斷需要兩次Scr值檢測(cè)，檢測(cè)Scr次數(shù)過(guò)少可導(dǎo)致漏診。(4)對(duì)于缺失基線Scr值者，可以按人群的平均水平假定該對(duì)象的腎小球?yàn)V過(guò)率為75 mL·min-1·(1.73 m2)-1，根據(jù)估算腎小球?yàn)V過(guò)率公式反推其基線Scr值。對(duì)于實(shí)際腎小球?yàn)V過(guò)率與平均值相差大的對(duì)象，這種方法會(huì)帶來(lái)較大誤差。此外，基線Scr也可有多種判定方法，在不同研究中各異。Scr檢測(cè)前12個(gè)月、6個(gè)月、3個(gè)月等不同時(shí)間段的Scr作為基線值均有報(bào)道。(5)AKI是由不同病因(心臟手術(shù)，膿毒血癥等)和不同的發(fā)病機(jī)制(缺血、炎癥、腎毒性)引起的一組臨床綜合征。Scr和尿量是非特異性的指標(biāo)，對(duì)判斷病因及機(jī)制以及后續(xù)的治療無(wú)直接指引作用。但是在發(fā)現(xiàn)診斷AKI更早期、敏感和特異的指標(biāo)前，KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是目前臨床實(shí)踐中用于診斷和評(píng)估AKI應(yīng)用較廣的標(biāo)準(zhǔn)，受到腎臟病專家和危重癥專家的廣泛認(rèn)同，有利于AKI跨學(xué)科間的合作與交流。

二、急性腎損傷的流行病學(xué)

AKI在全球范圍內(nèi)流行，由于不斷增高的發(fā)病率和死亡率，已經(jīng)成為備受全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。在世界范圍內(nèi)，每年約有1 330萬(wàn)人住院期間診斷AKI，其中85%的患者來(lái)自發(fā)展中國(guó)家，且與170萬(wàn)住院患者的死亡相關(guān)。一項(xiàng)納入全球266項(xiàng)研究共計(jì)4 502 158例住院患者的Meta分析結(jié)果提示，住院人群AKI檢出率為21%[1]。我國(guó)的一項(xiàng)納入全國(guó)22個(gè)省份44家醫(yī)院374 286例住院患者的橫斷面研究結(jié)果顯示，符合KDIGO標(biāo)準(zhǔn)的AKI檢出率為0.99%，符合KDIGO擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)的AKI檢出率為2.03%[10]；而另一項(xiàng)納入9家醫(yī)院共659 945住院患者的臨床隊(duì)列研究顯示，住院人群的AKI檢出率為10.7%[11]。

全球AKI的發(fā)病率存在較大的差異，波動(dòng)在1%到66%不等[12]。不同地域AKI發(fā)生率的差異可能與氣候、環(huán)境、習(xí)俗和地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)水平不同有關(guān)，也與不同研究觀察的人群、采用的AKI定義、住院患者Scr檢測(cè)次數(shù)等情況不同有關(guān)。一項(xiàng)研究氣候條件與AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的病例對(duì)照研究表明，熱周期可增加老年住院患者AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。在暖季時(shí)熱周期與每年100 000患者中新增發(fā)生182例AKI密切相關(guān)。此外，不同研究采用的基線Scr標(biāo)準(zhǔn)不同，這也可能導(dǎo)致AKI的發(fā)生率存在差異。由于很難獲得入院前7 d內(nèi)Scr值作為基線，有些研究以入院前12個(gè)月內(nèi)的Scr作為基線值[14]，有些研究以住院期間最低Scr值作為基線值[11]。目前應(yīng)用較廣的KDIGO診斷AKI的判讀標(biāo)準(zhǔn)，需要在7 d內(nèi)具有2次Scr檢測(cè)值，但大多數(shù)非腎臟專科的住院患者并未有2次Scr檢測(cè)值，因此也可能導(dǎo)致AKI的漏診以及AKI發(fā)生率的差異。此外，不同研究采用定義AKI的方法不盡相同，也導(dǎo)致了現(xiàn)有研究報(bào)道的住院人群AKI發(fā)生率具有較大的差異[9]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入31 970例住院患者，采用KDIGO、AKIN和RIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)判讀AKI的發(fā)生率分別為18.3%、16.6%和16.1%[15]。另外，不同研究個(gè)體檢查Scr的次數(shù)不同也導(dǎo)致檢出率存在差異，檢查Scr次數(shù)越多，發(fā)現(xiàn)更高值的機(jī)會(huì)就越大，AKI的檢出率也較高。部分社區(qū)獲得性AKI患者有可能因?yàn)檠诱`住院導(dǎo)致入院時(shí)的Scr值已恢復(fù)正常，從而導(dǎo)致AKI漏診。在AKI多中心流行病學(xué)研究中，不同醫(yī)院的生化檢測(cè)系統(tǒng)間Scr測(cè)定結(jié)果是否具有可比性和統(tǒng)一性，仍然值得商榷。

2016年筆者所在單位廣東省人民醫(yī)院牽頭一項(xiàng)AKI多中心流行病學(xué)研究，共納入全國(guó)不同省份中共18家不同級(jí)別的醫(yī)院住院患者數(shù)據(jù)，針對(duì)目前AKI流行病學(xué)研究存在的問(wèn)題，收集不同醫(yī)院的血樣本進(jìn)行不同中心Scr值的校正。同時(shí)，研究納入非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，同時(shí)進(jìn)行人工判讀和機(jī)器學(xué)習(xí)雙重校正，以減少AKI的誤判率。另外，研究納入不同地區(qū)的氣候數(shù)據(jù)，探索氣候環(huán)境因素與AKI之間的關(guān)系，將為我們提供更多流行病學(xué)信息。

三、急性腎損傷的機(jī)制研究

由于腎臟缺血、腎毒性藥物、膿毒血癥及泌尿系梗阻等病因的不同，AKI發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制包括：(1)血流動(dòng)力學(xué)異常(①缺血、缺氧、缺血再灌注損傷，②血流再分配)；(2)腎組織炎癥及免疫損傷；(3)毒素等對(duì)腎小管上皮的直接損傷。細(xì)胞及分子生物學(xué)機(jī)制包括：(1)腎小管上皮線粒體的損傷和功能障礙；(2)腎小管上皮凋亡；(3)腎小管上皮壞死。盡管不同AKI患者的病理生理改變會(huì)因病因不同存在差異，但是患者血流動(dòng)力學(xué)的改變、氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)等病理生理的變化，最終都會(huì)導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞的損傷。腎小管上皮細(xì)胞的損傷早期可表現(xiàn)為刷狀緣的消失、細(xì)胞的脫落，后期則可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，甚至是壞死。近年來(lái)，關(guān)于AKI腎小管細(xì)胞損傷的研究熱點(diǎn)，主要圍繞在自噬、凋亡、焦亡、鐵死亡、細(xì)胞周期停滯等方面。

急性腎小管壞死是常見(jiàn)且嚴(yán)重的腎小管損傷形式。既往認(rèn)為與凋亡不同，細(xì)胞壞死是不可調(diào)控的。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞壞死中同樣存在一部分是可以調(diào)控的，而且這種調(diào)控不依賴于Caspase酶，所以又被稱作Caspase酶非依賴性細(xì)胞死亡。壞死性凋亡(necroptosis)是一種重要的細(xì)胞可調(diào)性壞死，受體相關(guān)蛋白-1(receptor-interacting protein kinase 1，RIP-1)和受體相關(guān)蛋白-3(receptor-interacting protein kinase 3，RIP-3)是壞死性凋亡中2種重要的調(diào)控蛋白。RIP1的抑制劑Necrostatin-1(Nec-1)可以通過(guò)抑制RIP-1進(jìn)而抑制壞死性凋亡的發(fā)生。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞中可以發(fā)生壞死性凋亡，在HK-2細(xì)胞中也成功建立了壞死性凋亡模型[16]。在缺血再灌注小鼠模型中加入Nec-1或敲除RIP-3均可以減輕缺血再灌注引起的AKI[17-18]，提示壞死性凋亡參與了缺血再灌注引起的AKI。后續(xù)有研究者發(fā)現(xiàn)，對(duì)順鉑誘導(dǎo)的AKI小鼠注射Nec-1可以減緩缺血再灌注的損傷。

研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生AKI時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的p21水平明顯增加，同時(shí)伴有細(xì)胞周期的停滯，上調(diào)p21可以增加細(xì)胞周期停滯，進(jìn)而減輕AKI[19]。TIMP-2和IGFBP7分別可以誘導(dǎo)p27和p21的增加，從而使細(xì)胞周期停滯于G1期。在近年來(lái)的臨床研究中TIMP-2和IGFBP7已成為早期診斷AKI和預(yù)測(cè)AKI預(yù)后非常重要的生物標(biāo)志物[20]。這些研究同樣證實(shí)發(fā)生AKI時(shí)腎小管上皮細(xì)胞周期停滯于G1期。

四、急性腎損傷的預(yù)防和治療

AKI的預(yù)防和治療的進(jìn)展，主要來(lái)源于一些臨床研究證據(jù)以及指南推薦。AKI的早期干預(yù)有利于預(yù)后，因此強(qiáng)調(diào)盡快明確病因，并及時(shí)糾正。針對(duì)腎前性因素，包括擴(kuò)容、改善心功能、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、保證腎臟灌注等；針對(duì)腎性因素，及早終止外部損傷及治療原發(fā)的腎臟疾?。会槍?duì)腎后性因素，盡快解除尿路的梗阻。目前并未推薦任何可用于預(yù)防和治療AKI的藥物。既往認(rèn)為水化可以減輕造影劑對(duì)腎臟的損傷。但是，近年完成的非劣效性研究(AMACING研究)卻不支持水化的預(yù)防效果，該研究發(fā)現(xiàn)不接受水化組的造影劑腎病發(fā)生率沒(méi)有顯著高于靜脈水化組，且顯著降低了醫(yī)療成本[21]。但是，AMACING研究沒(méi)有控制口服水化等效應(yīng)，靜脈水化過(guò)程也沒(méi)有監(jiān)測(cè)水負(fù)荷，其結(jié)果有待商榷。目前，適度水化仍然是預(yù)防造影劑腎病的主要措施，尤其是使用左室舒張末壓[22]、生物電阻抗[23]和Renal Guard System[24]等輔助精準(zhǔn)水化的措施。

除了關(guān)注AKI患者的Scr和尿量情況，還需密切監(jiān)測(cè)內(nèi)環(huán)境情況，糾正高鉀血癥、酸中毒及其他電解質(zhì)的紊亂。對(duì)于AKI伴有心力衰竭的患者，由于對(duì)呋塞米、洋地黃類藥物的反應(yīng)較差，以舒張血管藥物治療為主，必要時(shí)啟動(dòng)腎臟替代治療(CRRT)。由于CRRT治療可清除炎癥介質(zhì)、有利于營(yíng)養(yǎng)管理等優(yōu)勢(shì)，起到“器官支持”作用。在危急重癥病房，CRRT治療的指征可能相對(duì)放寬。但是，CRRT治療的時(shí)機(jī)及劑量，仍未明確。以往有研究表明，接受大劑量CRRT治療的患者預(yù)后更好。因此有學(xué)者認(rèn)為在應(yīng)用CRRT治療膿毒血癥AKI時(shí)，其劑量(即所謂“治療膿毒血癥劑量”)應(yīng)該高于不伴全身炎癥反應(yīng)的非膿毒性AKI劑量，推薦置換劑量或超濾率應(yīng)至少達(dá)到35 mL·kg-1·h-1。但是近年來(lái)，一些大規(guī)模臨床研究并未顯示大劑量的強(qiáng)化腎臟支持療法較常規(guī)劑量的非強(qiáng)化CRRT治療更具優(yōu)勢(shì)。故KDIGO建議，AKI患者接受間斷或延長(zhǎng)CRRT治療時(shí)，每周單室尿素清除指數(shù)(spKt/V)應(yīng)達(dá)到3.9，接受CRRT時(shí)透析液+濾出液總量應(yīng)達(dá)到20～25 mL·kg-1·h-1?？紤]到處方劑量與實(shí)際劑量的差異，CRRT處方劑量可適當(dāng)增加，以30～35 mL·kg-1·h-1為宜。

隨著血液透析、血液濾過(guò)等技術(shù)的發(fā)展，腹膜透析(PD)在AKI的治療沒(méi)有得到重視。PD在治療AKI具有一定的優(yōu)勢(shì)，包括：簡(jiǎn)單易行，可在任何地方進(jìn)行；無(wú)需昂貴設(shè)備耗材、電力；無(wú)需血管通路、抗凝；生物相容性好；為連續(xù)性的CRRT治療；費(fèi)用低；更有利于腎功能恢復(fù)[25]?；谝陨咸攸c(diǎn)，PD可能更適用于低收入的國(guó)家，例如非洲、東南亞。Saving Young Lives Program是其中一個(gè)成功的例子[26]，這個(gè)計(jì)劃的結(jié)果顯示PD與血液透析等需要建立體外循環(huán)的治療相比具有同樣的效果，而且需要CRRT治療的時(shí)間更短。

腎臟再生恢復(fù)腎功能治療AKI近年來(lái)取得較多新進(jìn)展。廣義講，腎臟再生包括腎臟修復(fù)和部分或全部腎單位再生。不同來(lái)源的干細(xì)胞，如骨髓來(lái)源的干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞均可應(yīng)用于腎臟再生；內(nèi)源性或同譜系的重新編程的腎臟祖細(xì)胞可能分化成多種類型的腎細(xì)胞；血管再生術(shù)可以改善缺氧和腎間質(zhì)纖維化。雖然在腎臟再生醫(yī)學(xué)方面有許多令人興奮的進(jìn)展，但依然存在不少問(wèn)題。例如存在倫理及取材的問(wèn)題、增加癌癥及畸胎瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題、免疫排斥反應(yīng)和組織相容性的問(wèn)題等。

干細(xì)胞在治療AKI的動(dòng)物模型中取得了一定的效果，但對(duì)于應(yīng)用于人體腎臟病治療的有效性和安全性仍不明確，即使是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也存在很多問(wèn)題，如干細(xì)胞植入的種類、植入的方法、動(dòng)物模型以及與療效的關(guān)系等。將來(lái)，我們應(yīng)該進(jìn)一步明確再生相關(guān)細(xì)胞的基因表達(dá)譜，并分析相對(duì)應(yīng)的信號(hào)分子?；谀壳暗哪I臟發(fā)育的知識(shí)，我們需要一種更可靠的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的治療應(yīng)用。增進(jìn)對(duì)腎臟保護(hù)藥物作用機(jī)制的了解也可以幫助我們?yōu)槟I臟再生找到新的途徑，并且對(duì)于不同類型的腎臟疾病應(yīng)該開(kāi)發(fā)更具體的藥物或基因療法。

五、急性腎損傷的現(xiàn)狀與思考

AKI可以發(fā)生在臨床各個(gè)科室，在非腎臟科室的醫(yī)生由于對(duì)AKI的認(rèn)識(shí)不夠，導(dǎo)致大量AKI的漏診。漏診的直接結(jié)果是患者的預(yù)后不良。AKI電子預(yù)警系統(tǒng)是基于醫(yī)療信息系統(tǒng)的普及建立起來(lái)的AKI的輔助診斷工具。系統(tǒng)可以通過(guò)Scr的比對(duì)，按照AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者做出有/無(wú)發(fā)生AKI的判斷，并對(duì)發(fā)生AKI患者發(fā)出預(yù)警彈窗。我國(guó)一些中心也逐步開(kāi)展AKI電子預(yù)警系統(tǒng)。盡管沒(méi)有普及，但從目前的結(jié)果來(lái)看，電子預(yù)警系統(tǒng)可以降低AKI的漏診率[27]，但是尚無(wú)足夠證據(jù)證明電子預(yù)警系統(tǒng)可以改善AKI患者的預(yù)后[27-28]，需要進(jìn)一步對(duì)AKI電子預(yù)警系統(tǒng)進(jìn)行改良。

為解決AKI的早期診斷問(wèn)題，建立AKI預(yù)測(cè)模型是研究的熱點(diǎn)之一。積分模型的建立將有助于及時(shí)、有效的評(píng)估病情，判斷預(yù)后。既往使用傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立模型。今年隨著信息學(xué)的發(fā)展，各種大數(shù)據(jù)挖掘工具也可用于模型的建立。EPaNIC研究是在一個(gè)多中心的數(shù)據(jù)庫(kù)中，應(yīng)用隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立了一個(gè)在線的AKI預(yù)測(cè)計(jì)算器，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，模型對(duì)AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可以進(jìn)行有效的預(yù)測(cè)。值得提出的是，除了傳統(tǒng)的指標(biāo)外，這個(gè)模型納入了NGAL這個(gè)被廣泛關(guān)注的生物標(biāo)志物[29]。

針對(duì)AKI患者的綜合管理，不僅需要從源頭和危險(xiǎn)因素等方面預(yù)防AKI的發(fā)生，并積極采取相應(yīng)的手段糾正損傷因素，避免腎功能持續(xù)性損傷，還應(yīng)該對(duì)AKI患者進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)律的隨訪，并針對(duì)AKI后的急性和慢性不良事件開(kāi)展一體化治療，這對(duì)改善AKI患者臨床預(yù)后具有重要的意義。