少量蛋白尿IgA腎病臨床研究現(xiàn)狀

石玉珍 董麗婷 朱敏敏 馬志剛

730000 蘭州，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)(石玉珍)；730000 蘭州，甘肅省人民醫(yī)院腎內(nèi)科(董麗婷，朱敏敏，馬志剛)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是我國乃至全球范圍最常見的原發(fā)性腎小球疾病，也是引起終末期腎衰竭的主要原因之一。IgAN在臨床表現(xiàn)、臨床病程、病理改變等方面存在明顯異質(zhì)性。多年來對IgAN研究多來自24 h尿蛋白>1 g的患者，而對于24 h尿蛋白<1 g患者研究較少。既往認為少量蛋白尿IgAN臨床預(yù)后良好，故普遍缺乏大量有效的病理及治療研究。近年來陸續(xù)有研究證實該型腎病預(yù)后并不總是良好，因此臨床工作中需提高對該型腎病的認識及深入理解。本文將對少量蛋白尿IgAN臨床表現(xiàn)、腎臟病理、治療及預(yù)后4個方面予以綜述。

一、臨床表現(xiàn)

少量蛋白尿IgAN[1]多見于年輕男性，起病多較隱匿，臨床表現(xiàn)范圍廣，主要表現(xiàn)為前驅(qū)感染后出現(xiàn)血尿伴或不伴有蛋白尿，且24 h尿蛋白定量<1 g，但少數(shù)也可出現(xiàn)腎功能不全、高血壓等其他臨床表現(xiàn)。少量蛋白尿IgAN的發(fā)病率在我國為47%～56%[2]，與日本的研究結(jié)果相近[3]，歐洲國家為40%[4]，這與亞洲國家對人群中尿液進行大規(guī)模系統(tǒng)性篩查，而歐美國家相對少見有關(guān)。

Chen等[5]對506例腎活檢前尿蛋白<1 g/24 h，eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的IgAN患者的臨床、病理資料進行回顧性分析。研究顯示，腎活檢時平均年齡為(34.7±9.5)歲，其中男性276例(54.5%)，腎活檢前有血尿史165例(32.6%)，單純蛋白尿60例(11.8%)，單純血尿31例(5.1%)，167例(33.0%)有高血壓。Tan等[6]對459例腎活檢前尿蛋白<1 g/24 h，eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的IgAN患者的臨床、病理資料進行回顧性分析，研究顯示腎活檢時平均年齡為(27.4±8.7)歲，其中男性202例(53.6%)，腎活檢前有血尿史165例(32.6%)，單純蛋白尿36例(9.7%)，單純血尿87例(23.1%)，血尿合并蛋白尿253例(67.2%)，顯微鏡下血尿127例(33.8%)，前驅(qū)感染者245例(65.1%)。

二、腎臟病理

IgAN的診斷依賴病理，病理與臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。IgAN的病理特征有助于危險分層。少量蛋白尿IgAN腎臟病理主要表現(xiàn)為輕度系膜增生、毛細血管內(nèi)皮增生、不同程度腎小球硬化、輕度腎小管/間質(zhì)纖維病變?yōu)橹鳎贁?shù)可出現(xiàn)新月體、腎小球毛細血管袢壞死等嚴(yán)重病理損傷[7]。Tanaka等[8]對510例少量蛋白尿IgAN患者病理資料進行回顧性分析，按照牛津分級分型155例(30.4%)為系膜細胞增生(M)、26例(5.1%)為毛細血管內(nèi)增生(E)、355例(69.6%)為節(jié)段硬化腎小球硬化(S)、76例(14.9%)為腎小管/間質(zhì)纖維化(T)、414(81.2%)例為無新月體(C0)、96例(18.8%)為新月體<25%(C1)、無新月體>25%(C2)患者。研究結(jié)果表明，總體少量蛋白尿IgAN腎臟病理略輕，主要表現(xiàn)為系膜增生性病變，M、S、C病變與腎活檢基線尿蛋白定量呈正相關(guān)；T病變與腎活檢基線尿蛋白定量、平均動脈壓、高血壓呈顯著正相關(guān)，與估算腎小球濾過率(eGFR)呈顯著負相關(guān)。Chen等[5]對少量蛋白尿IgAN患者的病理資料進行回顧性分析顯示155例(30.6%)為M、26例(5.1%)為E、352例(69.6%)為S、76例(14.8%)為T、8例(1.6%)為T2、413例(81.6%)為CO、93例(18.4%)為C1、無C2患者。研究表明，基線尿蛋白>0.5 g/24h與牛津分級M、S、T呈正相關(guān)，提示臨床指標(biāo)可預(yù)測病理。然而，Tan等[6]的回顧性分析顯示，171例(45.5%)患者意外地被劃分為HassⅡ～Ⅳ級，提示即使有些臨床表現(xiàn)輕微的患者，腎臟病理損害可能很重。少量蛋白尿IgAN腎臟病理表現(xiàn)并不一定輕微，部分患者腎臟病理可能表現(xiàn)較重，臨床表現(xiàn)與腎臟病理密切相關(guān)，但二者并不完全成平行關(guān)系。值得肯定的是，隨著腎臟病理損傷加重，患者蛋白尿逐漸增多，腎功能逐漸減退。

三、治療

IgAN因其發(fā)病機制不詳，臨床病理表現(xiàn)多樣，預(yù)后不一致，故治療一直是腎臟病學(xué)者爭論的一個熱點。少量蛋白尿IgAN是否積極治療，目前并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，相對于積極治療后的獲益，人們更加關(guān)注的是糖皮質(zhì)激素引起的相關(guān)不良反應(yīng)。

1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)阻斷劑支持治療 2012年KDIGO臨床實踐指南指出[9]：對24 h尿蛋白>1 g，推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)的治療，在患者血壓耐受范圍內(nèi)推薦使用最大劑量以控制24 h尿蛋白<1 g(最佳支持治療)，經(jīng)過3～6個月最佳支持治療后，24 h尿蛋白仍持續(xù)>1 g，且eGFR>50 mL·min-1·(1.73 m2)-1者建議接受6個月的糖皮質(zhì)激素治療；對于24 h尿蛋白在0.5～1 g的IgAN患者，推薦使用ACEI/ARB支持治療。但ACEI/ARB是否應(yīng)長期使用，停藥終點依舊無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2.激素及免疫抑制治療 2017年修改后的KDIGO指南認為IgAN激素的治療仍然爭議很大。STOP-IgAN試驗將24 h尿蛋白>0.75 g的患者隨機分配在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療組與單藥支持治療組進行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在預(yù)后方面并無明顯統(tǒng)計學(xué)意義[10]。然而使用免疫抑制劑早期治療IgAN具有長期的獲益或“遺產(chǎn)效應(yīng)”[11]，治療的長期效果更可能在IgAN的早期達到，但相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險增高。

近年來陸續(xù)有研究報道了腎臟病理較重的少量蛋白尿IgAN激素治療的臨床療效觀察，并得到了肯定的療效[12-14]。目前進行的TESTING-Ⅱ研究在小劑量糖皮質(zhì)激素治療IgAN基礎(chǔ)上常規(guī)給予預(yù)防性肺孢子菌肺炎，期待結(jié)果發(fā)布[15]。

3.新型腸道免疫抑制治療 一種新型的口服布地奈德制劑可以減緩IgAN的疾病進展，該制劑在小腸遠端和結(jié)腸釋放糖皮質(zhì)激素，因此被認為是直接針對黏膜因素的發(fā)病機制的新型靶向治療。NEFIGAN試驗選取尿蛋白>0.75 g/24 h、eGFR≥45 mL·min-1·(1.73 m2)-1初接受6個月RASS阻斷劑治療無效的患者，隨機分為安慰劑組、口服布地奈德8 mg/d組及口服布地奈德16 mg/d組進行隨訪；隨訪9個月時，數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合積極治療組尿蛋白下降24.4%，安慰劑組尿蛋白上升2.7%(P=0.0066)；此外，還觀察到口服布地奈德在高劑量時抗蛋白尿作用有增強的趨勢[16]。

4.扁桃體切除聯(lián)合激素脈沖治療 日本的一項對79例少量蛋白尿IgAN患者的隊列研究，根據(jù)治療方式的不同將患者分為TSP(扁桃體切除聯(lián)合激素脈沖)組46例、ST組(糖皮質(zhì)激素治療組)9例、非ST組(支持治療組)24例，平均隨訪4.7年，結(jié)果顯示TSP組(4.3%)和非ST組(8.3%)各只有兩例患者的Scr增加了50%；在最后的觀察中，TSP組、ST組和非ST組分別有71.7%、44.4%和41.7%的患者達到CR(P=0.032)；Cox比例危害模型顯示，TSP比非TSP導(dǎo)致CR的有效性提高了約3倍，從而得出TSP治療對IgAN合并少量蛋白尿IgAN患者具有誘導(dǎo)CR的潛力[17]。然而，需要對更大的群體進行進一步的研究，以確定這種治療方式是否對腎臟存活具有長期益處。

四、預(yù)后

1.預(yù)測因素 現(xiàn)有研究證實，低蛋白血癥、腎功能受損、蛋白尿、高血壓是腎臟疾病不良結(jié)局的獨立預(yù)測因素[18]。也有研究證實，性別、年齡、血尿、高尿酸、血脂異常、血清IgA或IgA/C3增高、肥胖、貧血等異常對IgAN預(yù)后有預(yù)測價值。但這些研究數(shù)據(jù)多來自對24 h尿蛋白>1 g患者的長期隨訪分析。有學(xué)者對141例經(jīng)腎活檢前臨床表現(xiàn)為孤立性血尿或者微量蛋白尿(0.1～0.4 g/24 h)的白人患者臨床、病理資料進行回顧性分析，單因素研究結(jié)果表明，平均尿蛋白>0.5 g/24 h與血肌酐升高顯著相關(guān)，基線蛋白尿?qū)膊【徑饴视酗@著影響，蛋白尿量越低，緩解率越高，故尿蛋白>1.0 g/24 h作為腎臟不良結(jié)局的預(yù)測因素，作為腎活檢指征并開始積極治療并不全面[19]。既往研究認為，IgAN臨床指標(biāo)可預(yù)測病理，病理嚴(yán)重程度可決定疾病的預(yù)后。新近對IgAN的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，通過應(yīng)用Oxford/MEST-C分類來評估IgAN的組織病理學(xué)可以提高預(yù)測預(yù)后能力。然而，這種系統(tǒng)是否在預(yù)測臨床表現(xiàn)輕微的患者方面提供了更大的價值還不確定。Gutierrez等[19]對少量蛋白尿IgAN患者病理資料利用MEST評分進行分析，多變量分析表明S是唯一與肌酐升高>50%顯著相關(guān)的危險因素。最近的 VALIGA研究，對219例微量蛋白尿(0.1～0.4 g/24 h)IgAN患者的亞組分析報告表明，在后續(xù)的追蹤隨訪中M和E是尿蛋白>1 g/24 h和>2 g/24 h重要的預(yù)測因素；然而，在多元分析中，所有MEST評分參數(shù)都不能預(yù)測eGFR下降了50%或終末期腎病(ESRD)的進展的主要終點[20]。Knoop等[21]對145例尿蛋白<1 g/24 h，eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1患者腎活檢后的病理資料根據(jù)牛津分類標(biāo)準(zhǔn)進行了重新閱片，得出了與既往研究結(jié)果相反的結(jié)論，根據(jù)MEST評分，臨床和組織病理學(xué)變量均不能預(yù)測腎臟結(jié)局。因此，腎臟病理對疾病的預(yù)測作用需要進一步大規(guī)模長期的跟蹤隨訪研究證實。

2.長期預(yù)后 既往的研究普遍認為少量蛋白尿IgAN患者長期預(yù)后較好，如西班牙的一項隊列研究[19]選取了腎功能正常、鏡下血尿、微量或無蛋白尿為表現(xiàn)的141例IgA腎病白人患者，中位隨訪時間為108個月，沒有出現(xiàn)ESRD的病例，只有3.5%的患者出現(xiàn)肌酐倍增。日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為孤立性血尿和(或)少量蛋白尿的IgAN患者超過一半的患者可以達到持續(xù)臨床完全緩解，基本沒有進展到ESRD的患者[22]。西班牙隊列患者的預(yù)后是否會保持良好，或者隨著隨訪時間的延長是否會出現(xiàn)更多的腎損害病例尚不確定。亞洲的研究顯示，在輕度蛋白尿、腎功能正常、血壓正常的IgAN患者中，7%～24%的患者發(fā)展為腎功能不全[7，23-24]。Knoop等[21]對臨床表現(xiàn)為少量蛋白尿的145例IgAN患者進行跟蹤隨訪，27例患者(18.6%)的eGFR下降>50%，其中4例患者(2.8%)發(fā)展為ESRD，42例(29.0%)達到臨床緩解。eGFR累積風(fēng)險下降50%在10年、15年、20年、25年分別為2.1%、4.1%、13.9%、24.7%，結(jié)果表明，18.6%假定為良性IgAN的患者在中位持續(xù)時間為22年后出現(xiàn)進展性疾病，在評估這類患者的預(yù)后時，需要延長隨訪期。與其他研究的主要不同之處在于，Knoop的研究為22年。然而，逐步喪失腎功能的風(fēng)險增加是毋庸置疑的。基因差異、終點定義的差異和腎活檢政策差異導(dǎo)致偏差可能是歐洲和亞洲研究結(jié)果差異的合理解釋。

綜上所述，少量蛋白尿IgAN以往被認為預(yù)后良好，僅需RASS阻滯劑支持治療甚至認為不伴有高血壓者不需藥物治療，然而新近更多的研究發(fā)現(xiàn)少量蛋白尿IgAN，特別是延長觀察隨訪時間后有相當(dāng)一部分會出現(xiàn)蛋白尿增加及腎功能減退。因此，有必要加強對少量蛋白尿IgAN患者的監(jiān)測密度及治療強度，而且對于臨床懷疑IgAN患者需適當(dāng)降低腎活檢指征，以期早期診斷及治療。另外，也需要通過臨床和動物實驗探索少量蛋白尿IgAN更安全、有效的免疫抑制治療，為減少IgAN所致ESRD做出努力。