嗜麥芽窄食單胞菌耐藥機(jī)制及治療策略的研究

藺曉萱，謝立新(綜述)，霍炳杰，王常樂(lè)*(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)2016級(jí)，河北 石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室，河北 石家莊 050017；3.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，河北 石家莊 050011)

嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia，SM)屬非發(fā)酵型革蘭陰性桿菌，廣泛存在于醫(yī)院和自然環(huán)境。該菌對(duì)多種抗生素天然耐藥，但致病能力較弱，多見(jiàn)于感染免疫力低下及危重患者。SM引起人體感染性疾病的易感因素主要包括機(jī)體自身和醫(yī)源性兩大類。其中年齡和基礎(chǔ)性疾病屬于機(jī)體自身因素?？咕幬锏氖褂脧?qiáng)度，氣管切開(kāi)或插管、人工置入器材、引流穿刺等侵襲性操作，以及病患住院時(shí)間等可作為導(dǎo)致該菌感染的醫(yī)源性因素[1-2]。SM主要引起人體呼吸系統(tǒng)疾病，但也可引起多種臨床綜合征，如菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦炎及尿道感染等，是醫(yī)院內(nèi)感染重要病原體。近年來(lái)，該致病菌引起的感染性疾病逐年上升，更由于其天然抵抗多種抗菌藥物，給臨床治療帶來(lái)極大困難與挑戰(zhàn)[3]。

1 SM耐藥現(xiàn)狀

當(dāng)前，SM耐藥現(xiàn)狀令人擔(dān)憂。在臨床治療中，該菌對(duì)大多數(shù)常用抗菌藥物諸如青霉素類、頭孢類、氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青酶烯類抗生素亞胺培南、美羅培南等表現(xiàn)出不同程度的抵抗性[3-4]，且不同醫(yī)院分離的SM對(duì)抗菌藥物的耐藥率不盡相同。筆者認(rèn)為其中最直接導(dǎo)致耐藥率不同的原因，即標(biāo)本的來(lái)源不同，該原因直接影響著該菌對(duì)抗菌藥物的敏感性。血液及無(wú)菌體液標(biāo)本分離出的菌株與尿液和其他分離標(biāo)本中菌株相比，其耐藥率較低?；仡櫺匝芯匡@示，自2005—2017年在同一家醫(yī)院分離出的3 971株SM對(duì)米諾環(huán)素、左氧氟沙星、和復(fù)方磺胺甲噁唑表現(xiàn)出良好的敏感性，且對(duì)左氧氟沙星和復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥性分別從16.5%和14.5%降至4.0%和2.9%[5]。但也有研究報(bào)道，2017—2018年臨床分離114株SM對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率達(dá)到63.16%，必要時(shí)需與米諾環(huán)素、左氧氟沙星等聯(lián)合用藥以治療SM導(dǎo)致的感染性疾病[6]。

2 SM耐藥機(jī)制

SM屬多重耐藥菌，耐藥機(jī)制復(fù)雜，其所攜帶的耐藥基因可編碼多種相關(guān)的酶類物質(zhì)或功能蛋白。這些酶與蛋白發(fā)揮著不同的耐藥功效，進(jìn)而降低抗生素對(duì)自身的危害。其中，β-內(nèi)酰胺類水解酶和氨基糖苷類修飾酶屬SM分泌的耐藥酶類物質(zhì)。喹諾酮相關(guān)的SmQnr決定因子，以及sme基因家族、emrCABsm、smrA和macABCsm等基因編碼的多重耐藥外排泵屬SM編碼的耐藥功能蛋白。此外，細(xì)菌生物膜和可移動(dòng)基因元件也參與了該致病菌耐藥的形成，進(jìn)而增強(qiáng)SM對(duì)不同類別抗生素的抵抗性。

2.1β-內(nèi)酰胺類水解酶耐藥機(jī)制 革蘭陽(yáng)性、陰性菌可分泌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，是致病菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要原因。β-內(nèi)酰胺類抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌的活性部位，可阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，進(jìn)而使得細(xì)胞壁缺損，菌體膨脹而死。SM產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶可以與β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)合，在β-內(nèi)酰胺類抗生素未與細(xì)菌作用靶點(diǎn)部位接觸之前將其水解失活[3]。SM編碼β-內(nèi)酰胺酶的基因可存在于細(xì)菌染色體，也可存在于質(zhì)粒或插入序列等基因載體，進(jìn)而能夠在不同SM之間傳遞，從而導(dǎo)致獲得性耐藥現(xiàn)象的發(fā)生[7]。

SM能夠分泌產(chǎn)生L1和L2兩種β-內(nèi)酰胺酶，并分別利用Sec和Tat轉(zhuǎn)位酶將L1、L2跨越細(xì)菌內(nèi)膜從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運(yùn)至周漿間隙。L1為金屬β-內(nèi)酰胺酶，以鋅離子活性位點(diǎn)為中心。除氨曲南外，L1可水解大多β-內(nèi)酰胺類抗生素。雖然氨曲南不能被L1水解，但SM仍對(duì)氨曲南表現(xiàn)出耐藥。因此，該菌或利用其他耐藥途徑對(duì)氨曲南產(chǎn)生抵抗作用[8]。L2為絲氨酸活性酶，具有絲氨酸活性位點(diǎn)，主要水解頭孢菌素和單環(huán)類β-內(nèi)酰胺類抗生素，該酶的活性可被碳青霉烯類抗生素亞胺培南誘導(dǎo)產(chǎn)生。L1、L2兩種酶的表達(dá)可同時(shí)受位于L2基因上游的AmpR基因調(diào)節(jié)，耐藥程度與兩種酶的表達(dá)量有關(guān)[3,9]。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸對(duì)抑制L1的活性無(wú)效，但可抑制L2 β-內(nèi)酰胺酶。

2.2氨基糖苷類修飾酶耐藥機(jī)制 SM分泌與釋放的氨基糖苷類修飾酶是導(dǎo)致該菌對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要原因之一。氨基糖苷類修飾酶按功能可分為三類：乙?；D(zhuǎn)移酶類、腺苷酰轉(zhuǎn)移酶類及磷酸轉(zhuǎn)移酶類。三種酶類物質(zhì)可通過(guò)修飾氨基糖苷類抗生素特定的活性基團(tuán)，導(dǎo)致與細(xì)菌靶位核糖體的親和力降低，從而失去抗菌活性[10]。編碼氨基糖苷類修飾酶的基因分布廣泛，不但存在于致病菌染色體，同樣也存在于細(xì)菌質(zhì)粒的整合子、基因盒、轉(zhuǎn)座子等元件。其中，I類整合子在氨基糖苷類修飾酶基因的傳播中起到了重要的作用[3]。不同國(guó)家和地區(qū)的研究共同顯示，住院患者痰液、尿液、咽拭子及其他不同部位分離采集的181株，及血液中分離得到的96株SM中，氨基糖苷類乙酰轉(zhuǎn)移酶基因aac (6′) -lb-cr的檢出率分別為5%和4.2%，并對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑、環(huán)丙沙星等抗生素也表現(xiàn)出不同的耐藥特性[11-12]。

2.3外排泵耐藥機(jī)制 外排泵是一類存在于細(xì)菌細(xì)胞膜起到轉(zhuǎn)運(yùn)作用的蛋白質(zhì)復(fù)合物。多重耐藥菌的外排泵主要可分為五大家族，即：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)、主要促進(jìn)劑超家族(the major facilitator superfamily，MFS)、小多重耐藥家族(the small multidrug resistance family，SMR)、多藥和毒性復(fù)合物外排家族(the multidrug and toxic compound extrusion family，MATE)和耐藥-結(jié)節(jié)-細(xì)胞分化超家族(the resistance-nodulation-cell division superfamily，RND)[13-14]。藥物進(jìn)入細(xì)菌胞質(zhì)后，可被上述蛋白外排泵系統(tǒng)排出菌體之外，從而降低藥效，導(dǎo)致耐藥發(fā)生。SM的主動(dòng)外排泵系統(tǒng)是導(dǎo)致其耐藥的重要原因之一[15]。據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，該菌所攜帶的sme家族、emrCABsm、smrA和macABCsm基因，可分別編碼RND、MFS、ABC外排泵，進(jìn)而能夠抵抗多種不同類別抗生素[3]。

SM sme家族基因中的smeDEF、smeIJK、smeYZ既屬于該菌的天然耐藥基因，也可通過(guò)其他外源性方式獲得。SmeDEF和SmeVWX蛋白被SM sme家族基因編碼，是該菌耐藥相關(guān)的主動(dòng)外排系統(tǒng)。研究證實(shí)，在獲得性耐藥中，SmeDEF和SmeVWX外排泵的過(guò)表達(dá)分別與調(diào)節(jié)因子SmeT和SmeRv的突變有關(guān)[16]。smeDEF上游基因編碼的SmeT蛋白屬于TetR蛋白家族中的轉(zhuǎn)錄抑制因子，對(duì)smeDEF基因起到重要調(diào)控作用。當(dāng)smeT基因表達(dá)下調(diào)或失活時(shí)，會(huì)使得smeDEF基因轉(zhuǎn)錄增加，進(jìn)而導(dǎo)致SM產(chǎn)生多重耐藥。Snchez等[16]在SM外排泵過(guò)表達(dá)的研究中，對(duì)SmeT的蛋白結(jié)構(gòu)作出分析：SmeT具有一些與TetR家族中的阻遏蛋白相同的結(jié)構(gòu)特征，但與其他阻遏蛋白不同的是SmeT蛋白中的C端結(jié)構(gòu)域，其主要參與配體結(jié)合和二聚作用，而smeT基因突變就發(fā)生在二聚作用區(qū)域。Gil-Gil等[11]在其綜述性文獻(xiàn)研究中指出，SM臨床分離菌株中的SmeT蛋白氨基酸位點(diǎn)的改變與這些菌株中SmeDEF蛋白的過(guò)表達(dá)相關(guān)，其中Thr197Pro、Leu166Gln、Arg123Lys、Leu144Pro、Arg148Gln及Ala204Glu這6個(gè)改變的氨基酸位點(diǎn)廣泛存在于SM多重耐藥菌株。該文獻(xiàn)同樣指出，SmeT是植物產(chǎn)生的黃酮類化合物與三氯生的靶點(diǎn)，兩種化學(xué)物質(zhì)既能與SmeT蛋白相結(jié)合，又能誘導(dǎo)SmeDEF蛋白的表達(dá)[11]。除SmeDEF蛋白外，SmeABC蛋白也廣泛被證實(shí)在SM的耐藥過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其以該菌外膜蛋白SmeC對(duì)抗生素的抵抗最為重要[3]。

2.4喹諾酮與磺胺類抗生素耐藥機(jī)制 氟喹諾酮類抗生素是一種廣譜抗菌藥，通過(guò)抑制DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ影響細(xì)菌正常功能和形態(tài)，從而改變細(xì)胞壁的多肽成分引起溶菌，以達(dá)到殺菌效果。SM編碼的DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ基因的突變是該菌對(duì)氟喹諾酮類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制。Margaritis等[12]在其研究中證實(shí)，gyrA和 parC的基因突變提高了SM對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥水平。影響SM對(duì)喹諾酮類藥物耐藥性的還有該菌染色體編碼的Smqnr基因，該基因?qū)儆趒nr家族，可形成具有類似雙鏈DNA結(jié)構(gòu)的二聚體，保護(hù)解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，降低喹諾酮類藥物的抑菌活性，產(chǎn)生低水平耐藥性[17-18]。

磺胺類藥物與細(xì)菌二氫葉酸的組成部分對(duì)氨基苯甲酸(Para-Aminobenzoic Acid,PABA)的結(jié)構(gòu)類似，能與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，繼而干擾細(xì)菌對(duì)葉酸的代謝，達(dá)到抑菌目的。臨床將復(fù)方新諾明(磺胺甲噁唑/甲氧芐啶)作為SM的首選治療藥物[19]，該復(fù)方制劑能夠?qū)θ~酸的合成進(jìn)行雙重阻斷，繼而抑制葉酸的合成。但近年來(lái)，也有研究報(bào)道明確指出，臨床分離SM對(duì)復(fù)方新諾明表現(xiàn)出明顯的耐藥特性，在幾種測(cè)試的抗生素耐藥率中排列第二位[6]。SM中的 sul和dfrA基因可以編碼二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，使細(xì)菌恢復(fù)對(duì)葉酸的合成能力，從而抵抗磺胺類藥物[20]。sul基因有2 個(gè)亞型，分別為sul1 和sul2 基因，與插入序列共同區(qū)域連鎖，能在不同菌株之間進(jìn)行傳遞。其中與I類整合素相關(guān)的sul1基因是對(duì)磺胺類藥物產(chǎn)生耐藥的主要基因。研究證實(shí)，sul1基因與dfrA和sul2基因相結(jié)合后能導(dǎo)致SM增強(qiáng)對(duì)復(fù)方新諾明的耐藥水平。此外，I類整合素中所攜帶的QAC基因(例如smr，qacF和qacH)能夠提高SM對(duì)復(fù)方新諾明的耐藥能力[20]。

2.5生物膜屏障 細(xì)菌菌群之間可附著在黏膜上皮細(xì)胞或無(wú)生命材料表面并與之緊密結(jié)合，在定植處形成一層膜狀結(jié)構(gòu)，即細(xì)菌的生物膜。細(xì)菌生物膜的形成是一個(gè)連續(xù)動(dòng)態(tài)過(guò)程，即細(xì)菌可依賴自身的鞭毛或菌毛附著在宿主細(xì)胞或無(wú)生命物體表面，通過(guò)第二信使環(huán)二鳥(niǎo)苷酸及分泌黏性胞外多糖物質(zhì)降低細(xì)菌運(yùn)動(dòng)性，增加黏附能力，將菌群彼此之間緊密連接，從而穩(wěn)固生物膜的形成[3,21]。生物膜在阻斷群菌與外界不利環(huán)境接觸的同時(shí)，增加了細(xì)菌的耐藥性，可通過(guò)營(yíng)養(yǎng)限制、滲透限制等多種機(jī)制參與耐藥的形成。生物膜在形成過(guò)程中產(chǎn)生的黏液性物質(zhì)將細(xì)菌緊密地連接在一起，內(nèi)部的細(xì)菌由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，處于休眠狀態(tài)，抗生素短期治療對(duì)外部細(xì)菌具有殺傷作用，但不能有效殺滅生物膜內(nèi)層的細(xì)菌[3,22]。由于生物膜具有滲透屏障作用，其形成的分子屏障和電荷屏障可以阻止抗生素的滲入。生物膜狀態(tài)下的細(xì)菌由于彼此接觸密切，在整合子、轉(zhuǎn)座子、接合性質(zhì)粒、插入序列等的作用下，更易實(shí)現(xiàn)耐藥基因在細(xì)菌間的轉(zhuǎn)化、整合，從而發(fā)生水平轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生多重耐藥[23]。

SM利用可轉(zhuǎn)移的信號(hào)因子系統(tǒng)rpf/DSF介導(dǎo)其群體感應(yīng)系統(tǒng)(quorum sensing,QS)，QS可以通過(guò)低相對(duì)分子質(zhì)量信息素在細(xì)菌間傳遞，監(jiān)測(cè)周圍環(huán)境變化，調(diào)節(jié)生物膜的形成，繼而發(fā)揮對(duì)抗菌藥物的抵抗作用[15,21]。不同研究表明，在形成生物膜后，SM明顯增強(qiáng)對(duì)抗生素的耐藥性[18,23]。臨床治療過(guò)程中，由于中央靜脈插管、人工植入等創(chuàng)傷性操作，更易導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)SM感染及細(xì)菌生物膜的形成，為抗生素治療SM引起的感染性疾病帶來(lái)困擾。因此，減少使用侵入性的醫(yī)療器械及合理、足量、足療程的使用抗生素可有效清除耐藥菌的感染，防范細(xì)菌生物膜相關(guān)耐藥的產(chǎn)生[3]。

3 SM感染的治療策略

近年來(lái)，革蘭陰性多重耐藥菌在臨床引發(fā)的感染不斷增強(qiáng)。SM作為其中的典型代表，耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，對(duì)多種抗生素產(chǎn)生強(qiáng)烈抵抗，給臨床治療該菌引起的感染性疾病帶來(lái)嚴(yán)重困難。因此，在未來(lái)的治療方案中，尋找抗菌藥物以外能夠有效遏制臨床感染性疾病的治療方法，擺脫單純依賴現(xiàn)有抗生素的束縛，積極研究與開(kāi)展安全穩(wěn)妥的治療措施，對(duì)治療多重耐藥菌引發(fā)的感染顯得格外重要。

3.1噬菌體療法 噬菌體是一類寄生在細(xì)菌、放線菌等原核細(xì)胞型微生物體內(nèi)的病毒。根據(jù)是否裂解感染后的宿主菌，可將噬菌體分為溫和噬菌體和毒性噬菌體。由于噬菌體的吸附器官與細(xì)菌表面不同受體分子結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性，導(dǎo)致其對(duì)宿主菌具有嚴(yán)格特異性和靶向性。20世紀(jì)10年代，法國(guó)巴斯德研究所科學(xué)家Herelle發(fā)現(xiàn)了噬菌體感染細(xì)菌這一現(xiàn)象。此后，Herelle分別在不同動(dòng)物體內(nèi)證實(shí)噬菌體能有效抑制細(xì)菌感染及降低病死率。在給予4例細(xì)菌性痢疾患者和4例淋巴腺鼠疫患者噬菌體治療后，患者癥狀逐步減輕并完全康復(fù)[24]。至此，關(guān)于將噬菌體用于治療細(xì)菌感染性疾病的研究在世界多國(guó)逐步展開(kāi)。

國(guó)內(nèi)、外諸多學(xué)者對(duì)SM噬菌體同樣開(kāi)展了廣泛的研究。McCutcheon等[25]在其團(tuán)隊(duì)的多篇文獻(xiàn)中報(bào)道SM噬菌體DLP1和DLP2 可將Ⅳ型菌毛作為其附著在該菌表面的初級(jí)受體。DLP4和DLP5屬感染該菌的溫和噬菌體[26-27]。文獻(xiàn)證實(shí)，噬菌體可通過(guò)胞溶作用機(jī)制治療SM等臨床耐藥菌導(dǎo)致的人體感染[28]。目前，應(yīng)用噬菌體治療SM感染的基礎(chǔ)研究，尤其是在動(dòng)物試驗(yàn)方面還十分匱乏。2013年，一篇發(fā)布在浙江大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版的文獻(xiàn)深入研究了噬菌體SM1治療SM感染BALB/c小鼠的過(guò)程，并通過(guò)蘇木精-伊紅(Hematoxylin-Eosin,HE)染色發(fā)現(xiàn)，當(dāng)感染復(fù)數(shù)(病毒/細(xì)菌數(shù)量比)為10-4時(shí)，SM1治療組小鼠的肺、肝組織結(jié)構(gòu)基本正常，且治療組小鼠全部存活。相反，對(duì)照組小鼠被SM感染后，肺組織中廣泛肺泡腔淤血，肺泡間隔毛細(xì)血管充血擴(kuò)張，肝組織充血且炎細(xì)胞浸潤(rùn)，48 h后全部死亡[29]。這項(xiàng)研究為探究噬菌體治療臨床感染效果提供了良好動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

此外，也有文獻(xiàn)指出，在未來(lái)噬菌體療法的治療方案中，可與抗生素聯(lián)合以發(fā)揮二者的協(xié)同作用[30]。筆者認(rèn)為，可通過(guò)基因編輯技術(shù)將噬菌體改造，使得其以SM各不同類型外排泵系統(tǒng)為受體，在侵入增殖細(xì)菌引發(fā)裂解的同時(shí)，破壞抗生素外排孔道，提高菌體內(nèi)藥物濃度，繼而達(dá)到清除SM感染的治療目的。但是，噬菌體療法在臨床的全面應(yīng)用，仍然是一個(gè)較為漫長(zhǎng)的過(guò)程。在保證治療安全，降低成本的同時(shí)，既要避免噬菌體可能傳播耐藥基因，同時(shí)也需注意宿主菌對(duì)噬菌體產(chǎn)生抵抗。

3.2中藥抗菌、新型藥物與干細(xì)胞 抗菌中藥種類豐富，成分復(fù)雜多樣。在臨床中，已廣泛用于治療細(xì)菌引起的感染性疾病。根據(jù)藥物的抗菌活性作用于不同類型的細(xì)菌，可分為抗革蘭陽(yáng)性和陰性菌中藥[31]。已有多篇研究報(bào)道顯示，中藥可通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的完整性以改變細(xì)胞通透性、影響細(xì)菌蛋白及核酸合成、抑制細(xì)菌酶活性、提高細(xì)菌對(duì)抗生素敏感性(逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥)、增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)功能等多個(gè)途徑發(fā)揮抗菌功效[31-34]。目前，中藥抑制SM生長(zhǎng)的相關(guān)研究報(bào)道較少，在已知的研究結(jié)果中，西青果、黃連、黃芩對(duì)臨床分離SM菌株的抑制效果顯著，但板藍(lán)根和龍膽無(wú)抑菌活性[35]。

近年來(lái)，新型抗生素和抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)作為抗擊細(xì)菌感染的新手段受到廣泛關(guān)注。一大批抗菌譜廣泛，能夠用于治療肺炎、腹瀉、皮膚及尿路感染等多種感染性疾病的新型抗菌藥物，已進(jìn)入臨床三期試驗(yàn)。這些藥物既能抑制細(xì)菌合成蛋白、細(xì)胞壁、DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和β-內(nèi)酰胺酶，同時(shí)也可以擾亂細(xì)胞膜，破壞DNA和細(xì)胞[36]。AMPs是一類天然小分子多肽類物質(zhì)，廣泛存在于植物、昆蟲(chóng)、魚(yú)類、哺乳動(dòng)物以及微生物等體內(nèi)，可作為第一道防線直接殺死入侵的細(xì)菌、真菌、病毒等[37]。陽(yáng)離子AMPs通常由10～50個(gè)氨基酸殘基組成，其中短鏈AMPs的長(zhǎng)度為15～20個(gè)氨基酸，可通過(guò)其攜帶的正電荷與細(xì)菌細(xì)胞膜表面的負(fù)電荷相結(jié)合，進(jìn)而破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性、抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的功能起到直接殺菌作用。此外，抗菌肽還可通過(guò)募集和活化免疫細(xì)胞，中和細(xì)菌產(chǎn)物對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制、增強(qiáng)核酸識(shí)別提高自身炎癥反應(yīng)等方式調(diào)節(jié)宿主免疫功能，進(jìn)而清除病原體感染[37]。

干細(xì)胞治療炎癥性疾病已在臨床研究與應(yīng)用中展現(xiàn)出良好前景。臟器炎癥反應(yīng)可謂是一把雙刃劍，當(dāng)炎性因子適度產(chǎn)生時(shí)，可在宿主防御中發(fā)揮有效作用。一旦分泌過(guò)量，可成為致病因子加劇宿主組織損傷并導(dǎo)致死亡。研究指出，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠平衡過(guò)度釋放的炎性細(xì)胞因子，通過(guò)分泌趨化因子、白細(xì)胞介素及生長(zhǎng)因子等，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的招募、遷移和活化，從而達(dá)到調(diào)控受損組織炎性微環(huán)境的目的[38]。同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞還具有多向分化潛能，可分化為多種臟器細(xì)胞，也可對(duì)受損組織進(jìn)行修復(fù)，逆轉(zhuǎn)組織纖維化的發(fā)生。

4 結(jié) 語(yǔ)

SM具有多重耐藥機(jī)制，一種機(jī)制可對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥效應(yīng)，且各機(jī)制間彼此相互聯(lián)系，相互影響。分子水平深入揭示該菌耐藥機(jī)制，有利于設(shè)計(jì)與研發(fā)針對(duì)該菌感染的抗菌藥物。SM為醫(yī)院內(nèi)常見(jiàn)感染病原體，筆者認(rèn)為在臨床治療過(guò)程中應(yīng)：①合理、規(guī)范使用已有及新型抗生素，避免進(jìn)一步增強(qiáng)SM耐藥的可能；②可選擇對(duì)SM抑菌效果顯著的多味中藥，按合適比例配藥，聯(lián)合治療該菌引發(fā)的感染；③可根據(jù)噬菌體療法、中藥、抗生素、抗菌肽、及干細(xì)胞療法的特點(diǎn)選擇組合，彼此配合，彼此互補(bǔ)。研發(fā)出一種或多種適于治療SM及其他臨床耐藥菌感染的“雞尾酒療法”。此外，對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行有效消毒，及嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作規(guī)程可以有效降低該菌感染的發(fā)生率，以減少病原體對(duì)患者帶來(lái)的危害。