• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    嗜麥芽窄食單胞菌耐藥機(jī)制及治療策略的研究

    2020-12-19 23:50:12藺曉萱謝立新綜述霍炳杰王常樂(lè)審校
    關(guān)鍵詞:耐藥

    藺曉萱,謝立新(綜述),霍炳杰,王常樂(lè)*(審校)

    (1.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)2016級(jí),河北 石家莊 050017;2.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室,河北 石家莊 050017;3.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科,河北 石家莊 050011)

    嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia,SM)屬非發(fā)酵型革蘭陰性桿菌,廣泛存在于醫(yī)院和自然環(huán)境。該菌對(duì)多種抗生素天然耐藥,但致病能力較弱,多見(jiàn)于感染免疫力低下及危重患者。SM引起人體感染性疾病的易感因素主要包括機(jī)體自身和醫(yī)源性兩大類。其中年齡和基礎(chǔ)性疾病屬于機(jī)體自身因素??咕幬锏氖褂脧?qiáng)度,氣管切開(kāi)或插管、人工置入器材、引流穿刺等侵襲性操作,以及病患住院時(shí)間等可作為導(dǎo)致該菌感染的醫(yī)源性因素[1-2]。SM主要引起人體呼吸系統(tǒng)疾病,但也可引起多種臨床綜合征,如菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦炎及尿道感染等,是醫(yī)院內(nèi)感染重要病原體。近年來(lái),該致病菌引起的感染性疾病逐年上升,更由于其天然抵抗多種抗菌藥物,給臨床治療帶來(lái)極大困難與挑戰(zhàn)[3]。

    1 SM耐藥現(xiàn)狀

    當(dāng)前,SM耐藥現(xiàn)狀令人擔(dān)憂。在臨床治療中,該菌對(duì)大多數(shù)常用抗菌藥物諸如青霉素類、頭孢類、氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青酶烯類抗生素亞胺培南、美羅培南等表現(xiàn)出不同程度的抵抗性[3-4],且不同醫(yī)院分離的SM對(duì)抗菌藥物的耐藥率不盡相同。筆者認(rèn)為其中最直接導(dǎo)致耐藥率不同的原因,即標(biāo)本的來(lái)源不同,該原因直接影響著該菌對(duì)抗菌藥物的敏感性。血液及無(wú)菌體液標(biāo)本分離出的菌株與尿液和其他分離標(biāo)本中菌株相比,其耐藥率較低?;仡櫺匝芯匡@示,自2005—2017年在同一家醫(yī)院分離出的3 971株SM對(duì)米諾環(huán)素、左氧氟沙星、和復(fù)方磺胺甲噁唑表現(xiàn)出良好的敏感性,且對(duì)左氧氟沙星和復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥性分別從16.5%和14.5%降至4.0%和2.9%[5]。但也有研究報(bào)道,2017—2018年臨床分離114株SM對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率達(dá)到63.16%,必要時(shí)需與米諾環(huán)素、左氧氟沙星等聯(lián)合用藥以治療SM導(dǎo)致的感染性疾病[6]。

    2 SM耐藥機(jī)制

    SM屬多重耐藥菌,耐藥機(jī)制復(fù)雜,其所攜帶的耐藥基因可編碼多種相關(guān)的酶類物質(zhì)或功能蛋白。這些酶與蛋白發(fā)揮著不同的耐藥功效,進(jìn)而降低抗生素對(duì)自身的危害。其中,β-內(nèi)酰胺類水解酶和氨基糖苷類修飾酶屬SM分泌的耐藥酶類物質(zhì)。喹諾酮相關(guān)的SmQnr決定因子,以及sme基因家族、emrCABsm、smrA和macABCsm等基因編碼的多重耐藥外排泵屬SM編碼的耐藥功能蛋白。此外,細(xì)菌生物膜和可移動(dòng)基因元件也參與了該致病菌耐藥的形成,進(jìn)而增強(qiáng)SM對(duì)不同類別抗生素的抵抗性。

    2.1β-內(nèi)酰胺類水解酶耐藥機(jī)制 革蘭陽(yáng)性、陰性菌可分泌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,是致病菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要原因。β-內(nèi)酰胺類抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌的活性部位,可阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,進(jìn)而使得細(xì)胞壁缺損,菌體膨脹而死。SM產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶可以與β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)合,在β-內(nèi)酰胺類抗生素未與細(xì)菌作用靶點(diǎn)部位接觸之前將其水解失活[3]。SM編碼β-內(nèi)酰胺酶的基因可存在于細(xì)菌染色體,也可存在于質(zhì)粒或插入序列等基因載體,進(jìn)而能夠在不同SM之間傳遞,從而導(dǎo)致獲得性耐藥現(xiàn)象的發(fā)生[7]。

    SM能夠分泌產(chǎn)生L1和L2兩種β-內(nèi)酰胺酶,并分別利用Sec和Tat轉(zhuǎn)位酶將L1、L2跨越細(xì)菌內(nèi)膜從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運(yùn)至周漿間隙。L1為金屬β-內(nèi)酰胺酶,以鋅離子活性位點(diǎn)為中心。除氨曲南外,L1可水解大多β-內(nèi)酰胺類抗生素。雖然氨曲南不能被L1水解,但SM仍對(duì)氨曲南表現(xiàn)出耐藥。因此,該菌或利用其他耐藥途徑對(duì)氨曲南產(chǎn)生抵抗作用[8]。L2為絲氨酸活性酶,具有絲氨酸活性位點(diǎn),主要水解頭孢菌素和單環(huán)類β-內(nèi)酰胺類抗生素,該酶的活性可被碳青霉烯類抗生素亞胺培南誘導(dǎo)產(chǎn)生。L1、L2兩種酶的表達(dá)可同時(shí)受位于L2基因上游的AmpR基因調(diào)節(jié),耐藥程度與兩種酶的表達(dá)量有關(guān)[3,9]。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸對(duì)抑制L1的活性無(wú)效,但可抑制L2 β-內(nèi)酰胺酶。

    2.2氨基糖苷類修飾酶耐藥機(jī)制 SM分泌與釋放的氨基糖苷類修飾酶是導(dǎo)致該菌對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要原因之一。氨基糖苷類修飾酶按功能可分為三類:乙?;D(zhuǎn)移酶類、腺苷酰轉(zhuǎn)移酶類及磷酸轉(zhuǎn)移酶類。三種酶類物質(zhì)可通過(guò)修飾氨基糖苷類抗生素特定的活性基團(tuán),導(dǎo)致與細(xì)菌靶位核糖體的親和力降低,從而失去抗菌活性[10]。編碼氨基糖苷類修飾酶的基因分布廣泛,不但存在于致病菌染色體,同樣也存在于細(xì)菌質(zhì)粒的整合子、基因盒、轉(zhuǎn)座子等元件。其中,I類整合子在氨基糖苷類修飾酶基因的傳播中起到了重要的作用[3]。不同國(guó)家和地區(qū)的研究共同顯示,住院患者痰液、尿液、咽拭子及其他不同部位分離采集的181株,及血液中分離得到的96株SM中,氨基糖苷類乙酰轉(zhuǎn)移酶基因aac (6′) -lb-cr的檢出率分別為5%和4.2%,并對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑、環(huán)丙沙星等抗生素也表現(xiàn)出不同的耐藥特性[11-12]。

    2.3外排泵耐藥機(jī)制 外排泵是一類存在于細(xì)菌細(xì)胞膜起到轉(zhuǎn)運(yùn)作用的蛋白質(zhì)復(fù)合物。多重耐藥菌的外排泵主要可分為五大家族,即:ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP-binding cassette transporter,ABC)、主要促進(jìn)劑超家族(the major facilitator superfamily,MFS)、小多重耐藥家族(the small multidrug resistance family,SMR)、多藥和毒性復(fù)合物外排家族(the multidrug and toxic compound extrusion family,MATE)和耐藥-結(jié)節(jié)-細(xì)胞分化超家族(the resistance-nodulation-cell division superfamily,RND)[13-14]。藥物進(jìn)入細(xì)菌胞質(zhì)后,可被上述蛋白外排泵系統(tǒng)排出菌體之外,從而降低藥效,導(dǎo)致耐藥發(fā)生。SM的主動(dòng)外排泵系統(tǒng)是導(dǎo)致其耐藥的重要原因之一[15]。據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道,該菌所攜帶的sme家族、emrCABsm、smrA和macABCsm基因,可分別編碼RND、MFS、ABC外排泵,進(jìn)而能夠抵抗多種不同類別抗生素[3]。

    SM sme家族基因中的smeDEF、smeIJK、smeYZ既屬于該菌的天然耐藥基因,也可通過(guò)其他外源性方式獲得。SmeDEF和SmeVWX蛋白被SM sme家族基因編碼,是該菌耐藥相關(guān)的主動(dòng)外排系統(tǒng)。研究證實(shí),在獲得性耐藥中,SmeDEF和SmeVWX外排泵的過(guò)表達(dá)分別與調(diào)節(jié)因子SmeT和SmeRv的突變有關(guān)[16]。smeDEF上游基因編碼的SmeT蛋白屬于TetR蛋白家族中的轉(zhuǎn)錄抑制因子,對(duì)smeDEF基因起到重要調(diào)控作用。當(dāng)smeT基因表達(dá)下調(diào)或失活時(shí),會(huì)使得smeDEF基因轉(zhuǎn)錄增加,進(jìn)而導(dǎo)致SM產(chǎn)生多重耐藥。Snchez等[16]在SM外排泵過(guò)表達(dá)的研究中,對(duì)SmeT的蛋白結(jié)構(gòu)作出分析:SmeT具有一些與TetR家族中的阻遏蛋白相同的結(jié)構(gòu)特征,但與其他阻遏蛋白不同的是SmeT蛋白中的C端結(jié)構(gòu)域,其主要參與配體結(jié)合和二聚作用,而smeT基因突變就發(fā)生在二聚作用區(qū)域。Gil-Gil等[11]在其綜述性文獻(xiàn)研究中指出,SM臨床分離菌株中的SmeT蛋白氨基酸位點(diǎn)的改變與這些菌株中SmeDEF蛋白的過(guò)表達(dá)相關(guān),其中Thr197Pro、Leu166Gln、Arg123Lys、Leu144Pro、Arg148Gln及Ala204Glu這6個(gè)改變的氨基酸位點(diǎn)廣泛存在于SM多重耐藥菌株。該文獻(xiàn)同樣指出,SmeT是植物產(chǎn)生的黃酮類化合物與三氯生的靶點(diǎn),兩種化學(xué)物質(zhì)既能與SmeT蛋白相結(jié)合,又能誘導(dǎo)SmeDEF蛋白的表達(dá)[11]。除SmeDEF蛋白外,SmeABC蛋白也廣泛被證實(shí)在SM的耐藥過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,尤其以該菌外膜蛋白SmeC對(duì)抗生素的抵抗最為重要[3]。

    2.4喹諾酮與磺胺類抗生素耐藥機(jī)制 氟喹諾酮類抗生素是一種廣譜抗菌藥,通過(guò)抑制DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ影響細(xì)菌正常功能和形態(tài),從而改變細(xì)胞壁的多肽成分引起溶菌,以達(dá)到殺菌效果。SM編碼的DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ基因的突變是該菌對(duì)氟喹諾酮類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制。Margaritis等[12]在其研究中證實(shí),gyrA和 parC的基因突變提高了SM對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥水平。影響SM對(duì)喹諾酮類藥物耐藥性的還有該菌染色體編碼的Smqnr基因,該基因?qū)儆趒nr家族,可形成具有類似雙鏈DNA結(jié)構(gòu)的二聚體,保護(hù)解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,降低喹諾酮類藥物的抑菌活性,產(chǎn)生低水平耐藥性[17-18]。

    磺胺類藥物與細(xì)菌二氫葉酸的組成部分對(duì)氨基苯甲酸(Para-Aminobenzoic Acid,PABA)的結(jié)構(gòu)類似,能與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶,繼而干擾細(xì)菌對(duì)葉酸的代謝,達(dá)到抑菌目的。臨床將復(fù)方新諾明(磺胺甲噁唑/甲氧芐啶)作為SM的首選治療藥物[19],該復(fù)方制劑能夠?qū)θ~酸的合成進(jìn)行雙重阻斷,繼而抑制葉酸的合成。但近年來(lái),也有研究報(bào)道明確指出,臨床分離SM對(duì)復(fù)方新諾明表現(xiàn)出明顯的耐藥特性,在幾種測(cè)試的抗生素耐藥率中排列第二位[6]。SM中的 sul和dfrA基因可以編碼二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶,使細(xì)菌恢復(fù)對(duì)葉酸的合成能力,從而抵抗磺胺類藥物[20]。sul基因有2 個(gè)亞型,分別為sul1 和sul2 基因,與插入序列共同區(qū)域連鎖,能在不同菌株之間進(jìn)行傳遞。其中與I類整合素相關(guān)的sul1基因是對(duì)磺胺類藥物產(chǎn)生耐藥的主要基因。研究證實(shí),sul1基因與dfrA和sul2基因相結(jié)合后能導(dǎo)致SM增強(qiáng)對(duì)復(fù)方新諾明的耐藥水平。此外,I類整合素中所攜帶的QAC基因(例如smr,qacF和qacH)能夠提高SM對(duì)復(fù)方新諾明的耐藥能力[20]。

    2.5生物膜屏障 細(xì)菌菌群之間可附著在黏膜上皮細(xì)胞或無(wú)生命材料表面并與之緊密結(jié)合,在定植處形成一層膜狀結(jié)構(gòu),即細(xì)菌的生物膜。細(xì)菌生物膜的形成是一個(gè)連續(xù)動(dòng)態(tài)過(guò)程,即細(xì)菌可依賴自身的鞭毛或菌毛附著在宿主細(xì)胞或無(wú)生命物體表面,通過(guò)第二信使環(huán)二鳥(niǎo)苷酸及分泌黏性胞外多糖物質(zhì)降低細(xì)菌運(yùn)動(dòng)性,增加黏附能力,將菌群彼此之間緊密連接,從而穩(wěn)固生物膜的形成[3,21]。生物膜在阻斷群菌與外界不利環(huán)境接觸的同時(shí),增加了細(xì)菌的耐藥性,可通過(guò)營(yíng)養(yǎng)限制、滲透限制等多種機(jī)制參與耐藥的形成。生物膜在形成過(guò)程中產(chǎn)生的黏液性物質(zhì)將細(xì)菌緊密地連接在一起,內(nèi)部的細(xì)菌由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏,處于休眠狀態(tài),抗生素短期治療對(duì)外部細(xì)菌具有殺傷作用,但不能有效殺滅生物膜內(nèi)層的細(xì)菌[3,22]。由于生物膜具有滲透屏障作用,其形成的分子屏障和電荷屏障可以阻止抗生素的滲入。生物膜狀態(tài)下的細(xì)菌由于彼此接觸密切,在整合子、轉(zhuǎn)座子、接合性質(zhì)粒、插入序列等的作用下,更易實(shí)現(xiàn)耐藥基因在細(xì)菌間的轉(zhuǎn)化、整合,從而發(fā)生水平轉(zhuǎn)移,產(chǎn)生多重耐藥[23]。

    SM利用可轉(zhuǎn)移的信號(hào)因子系統(tǒng)rpf/DSF介導(dǎo)其群體感應(yīng)系統(tǒng)(quorum sensing,QS),QS可以通過(guò)低相對(duì)分子質(zhì)量信息素在細(xì)菌間傳遞,監(jiān)測(cè)周圍環(huán)境變化,調(diào)節(jié)生物膜的形成,繼而發(fā)揮對(duì)抗菌藥物的抵抗作用[15,21]。不同研究表明,在形成生物膜后,SM明顯增強(qiáng)對(duì)抗生素的耐藥性[18,23]。臨床治療過(guò)程中,由于中央靜脈插管、人工植入等創(chuàng)傷性操作,更易導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)SM感染及細(xì)菌生物膜的形成,為抗生素治療SM引起的感染性疾病帶來(lái)困擾。因此,減少使用侵入性的醫(yī)療器械及合理、足量、足療程的使用抗生素可有效清除耐藥菌的感染,防范細(xì)菌生物膜相關(guān)耐藥的產(chǎn)生[3]。

    3 SM感染的治療策略

    近年來(lái),革蘭陰性多重耐藥菌在臨床引發(fā)的感染不斷增強(qiáng)。SM作為其中的典型代表,耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣,對(duì)多種抗生素產(chǎn)生強(qiáng)烈抵抗,給臨床治療該菌引起的感染性疾病帶來(lái)嚴(yán)重困難。因此,在未來(lái)的治療方案中,尋找抗菌藥物以外能夠有效遏制臨床感染性疾病的治療方法,擺脫單純依賴現(xiàn)有抗生素的束縛,積極研究與開(kāi)展安全穩(wěn)妥的治療措施,對(duì)治療多重耐藥菌引發(fā)的感染顯得格外重要。

    3.1噬菌體療法 噬菌體是一類寄生在細(xì)菌、放線菌等原核細(xì)胞型微生物體內(nèi)的病毒。根據(jù)是否裂解感染后的宿主菌,可將噬菌體分為溫和噬菌體和毒性噬菌體。由于噬菌體的吸附器官與細(xì)菌表面不同受體分子結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性,導(dǎo)致其對(duì)宿主菌具有嚴(yán)格特異性和靶向性。20世紀(jì)10年代,法國(guó)巴斯德研究所科學(xué)家Herelle發(fā)現(xiàn)了噬菌體感染細(xì)菌這一現(xiàn)象。此后,Herelle分別在不同動(dòng)物體內(nèi)證實(shí)噬菌體能有效抑制細(xì)菌感染及降低病死率。在給予4例細(xì)菌性痢疾患者和4例淋巴腺鼠疫患者噬菌體治療后,患者癥狀逐步減輕并完全康復(fù)[24]。至此,關(guān)于將噬菌體用于治療細(xì)菌感染性疾病的研究在世界多國(guó)逐步展開(kāi)。

    國(guó)內(nèi)、外諸多學(xué)者對(duì)SM噬菌體同樣開(kāi)展了廣泛的研究。McCutcheon等[25]在其團(tuán)隊(duì)的多篇文獻(xiàn)中報(bào)道SM噬菌體DLP1和DLP2 可將Ⅳ型菌毛作為其附著在該菌表面的初級(jí)受體。DLP4和DLP5屬感染該菌的溫和噬菌體[26-27]。文獻(xiàn)證實(shí),噬菌體可通過(guò)胞溶作用機(jī)制治療SM等臨床耐藥菌導(dǎo)致的人體感染[28]。目前,應(yīng)用噬菌體治療SM感染的基礎(chǔ)研究,尤其是在動(dòng)物試驗(yàn)方面還十分匱乏。2013年,一篇發(fā)布在浙江大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版的文獻(xiàn)深入研究了噬菌體SM1治療SM感染BALB/c小鼠的過(guò)程,并通過(guò)蘇木精-伊紅(Hematoxylin-Eosin,HE)染色發(fā)現(xiàn),當(dāng)感染復(fù)數(shù)(病毒/細(xì)菌數(shù)量比)為10-4時(shí),SM1治療組小鼠的肺、肝組織結(jié)構(gòu)基本正常,且治療組小鼠全部存活。相反,對(duì)照組小鼠被SM感染后,肺組織中廣泛肺泡腔淤血,肺泡間隔毛細(xì)血管充血擴(kuò)張,肝組織充血且炎細(xì)胞浸潤(rùn),48 h后全部死亡[29]。這項(xiàng)研究為探究噬菌體治療臨床感染效果提供了良好動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    此外,也有文獻(xiàn)指出,在未來(lái)噬菌體療法的治療方案中,可與抗生素聯(lián)合以發(fā)揮二者的協(xié)同作用[30]。筆者認(rèn)為,可通過(guò)基因編輯技術(shù)將噬菌體改造,使得其以SM各不同類型外排泵系統(tǒng)為受體,在侵入增殖細(xì)菌引發(fā)裂解的同時(shí),破壞抗生素外排孔道,提高菌體內(nèi)藥物濃度,繼而達(dá)到清除SM感染的治療目的。但是,噬菌體療法在臨床的全面應(yīng)用,仍然是一個(gè)較為漫長(zhǎng)的過(guò)程。在保證治療安全,降低成本的同時(shí),既要避免噬菌體可能傳播耐藥基因,同時(shí)也需注意宿主菌對(duì)噬菌體產(chǎn)生抵抗。

    3.2中藥抗菌、新型藥物與干細(xì)胞 抗菌中藥種類豐富,成分復(fù)雜多樣。在臨床中,已廣泛用于治療細(xì)菌引起的感染性疾病。根據(jù)藥物的抗菌活性作用于不同類型的細(xì)菌,可分為抗革蘭陽(yáng)性和陰性菌中藥[31]。已有多篇研究報(bào)道顯示,中藥可通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的完整性以改變細(xì)胞通透性、影響細(xì)菌蛋白及核酸合成、抑制細(xì)菌酶活性、提高細(xì)菌對(duì)抗生素敏感性(逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥)、增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)功能等多個(gè)途徑發(fā)揮抗菌功效[31-34]。目前,中藥抑制SM生長(zhǎng)的相關(guān)研究報(bào)道較少,在已知的研究結(jié)果中,西青果、黃連、黃芩對(duì)臨床分離SM菌株的抑制效果顯著,但板藍(lán)根和龍膽無(wú)抑菌活性[35]。

    近年來(lái),新型抗生素和抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)作為抗擊細(xì)菌感染的新手段受到廣泛關(guān)注。一大批抗菌譜廣泛,能夠用于治療肺炎、腹瀉、皮膚及尿路感染等多種感染性疾病的新型抗菌藥物,已進(jìn)入臨床三期試驗(yàn)。這些藥物既能抑制細(xì)菌合成蛋白、細(xì)胞壁、DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和β-內(nèi)酰胺酶,同時(shí)也可以擾亂細(xì)胞膜,破壞DNA和細(xì)胞[36]。AMPs是一類天然小分子多肽類物質(zhì),廣泛存在于植物、昆蟲(chóng)、魚(yú)類、哺乳動(dòng)物以及微生物等體內(nèi),可作為第一道防線直接殺死入侵的細(xì)菌、真菌、病毒等[37]。陽(yáng)離子AMPs通常由10~50個(gè)氨基酸殘基組成,其中短鏈AMPs的長(zhǎng)度為15~20個(gè)氨基酸,可通過(guò)其攜帶的正電荷與細(xì)菌細(xì)胞膜表面的負(fù)電荷相結(jié)合,進(jìn)而破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性、抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的功能起到直接殺菌作用。此外,抗菌肽還可通過(guò)募集和活化免疫細(xì)胞,中和細(xì)菌產(chǎn)物對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制、增強(qiáng)核酸識(shí)別提高自身炎癥反應(yīng)等方式調(diào)節(jié)宿主免疫功能,進(jìn)而清除病原體感染[37]。

    干細(xì)胞治療炎癥性疾病已在臨床研究與應(yīng)用中展現(xiàn)出良好前景。臟器炎癥反應(yīng)可謂是一把雙刃劍,當(dāng)炎性因子適度產(chǎn)生時(shí),可在宿主防御中發(fā)揮有效作用。一旦分泌過(guò)量,可成為致病因子加劇宿主組織損傷并導(dǎo)致死亡。研究指出,間充質(zhì)干細(xì)胞能夠平衡過(guò)度釋放的炎性細(xì)胞因子,通過(guò)分泌趨化因子、白細(xì)胞介素及生長(zhǎng)因子等,調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的招募、遷移和活化,從而達(dá)到調(diào)控受損組織炎性微環(huán)境的目的[38]。同時(shí),間充質(zhì)干細(xì)胞還具有多向分化潛能,可分化為多種臟器細(xì)胞,也可對(duì)受損組織進(jìn)行修復(fù),逆轉(zhuǎn)組織纖維化的發(fā)生。

    4 結(jié) 語(yǔ)

    SM具有多重耐藥機(jī)制,一種機(jī)制可對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥效應(yīng),且各機(jī)制間彼此相互聯(lián)系,相互影響。分子水平深入揭示該菌耐藥機(jī)制,有利于設(shè)計(jì)與研發(fā)針對(duì)該菌感染的抗菌藥物。SM為醫(yī)院內(nèi)常見(jiàn)感染病原體,筆者認(rèn)為在臨床治療過(guò)程中應(yīng):①合理、規(guī)范使用已有及新型抗生素,避免進(jìn)一步增強(qiáng)SM耐藥的可能;②可選擇對(duì)SM抑菌效果顯著的多味中藥,按合適比例配藥,聯(lián)合治療該菌引發(fā)的感染;③可根據(jù)噬菌體療法、中藥、抗生素、抗菌肽、及干細(xì)胞療法的特點(diǎn)選擇組合,彼此配合,彼此互補(bǔ)。研發(fā)出一種或多種適于治療SM及其他臨床耐藥菌感染的“雞尾酒療法”。此外,對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行有效消毒,及嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作規(guī)程可以有效降低該菌感染的發(fā)生率,以減少病原體對(duì)患者帶來(lái)的危害。

    猜你喜歡
    耐藥
    如何判斷靶向治療耐藥
    Ibalizumab治療成人多耐藥HIV-1感染的研究進(jìn)展
    miR-181a在卵巢癌細(xì)胞中對(duì)順鉑的耐藥作用
    鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療進(jìn)展
    超級(jí)耐藥菌威脅全球,到底是誰(shuí)惹的禍?
    嬰幼兒感染中的耐藥菌分布及耐藥性分析
    念珠菌耐藥機(jī)制研究進(jìn)展
    耐藥基因新聞
    無(wú)縫隙管理模式對(duì)ICU多重耐藥菌發(fā)生率的影響
    PDCA循環(huán)法在多重耐藥菌感染監(jiān)控中的應(yīng)用
    日本与韩国留学比较| 免费看a级黄色片| 欧美最新免费一区二区三区 | 国产淫片久久久久久久久 | 啦啦啦免费观看视频1| 国产精品1区2区在线观看.| 国产精品野战在线观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 日韩有码中文字幕| 国产高清有码在线观看视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 午夜福利高清视频| 亚洲最大成人中文| 免费在线观看日本一区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 变态另类丝袜制服| 久久精品国产自在天天线| 日本成人三级电影网站| 99精品在免费线老司机午夜| 99热这里只有精品一区| 欧美区成人在线视频| 波多野结衣巨乳人妻| 在线播放国产精品三级| 夜夜夜夜夜久久久久| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲av一区综合| 国产主播在线观看一区二区| 此物有八面人人有两片| 全区人妻精品视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 99久久综合精品五月天人人| 一进一出抽搐动态| 99久久无色码亚洲精品果冻| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲精品在线观看二区| 在线观看66精品国产| 国产精品亚洲美女久久久| 午夜久久久久精精品| 亚洲人成伊人成综合网2020| 在线观看午夜福利视频| 成年女人永久免费观看视频| av天堂在线播放| 熟女电影av网| 国产成人av激情在线播放| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 中国美女看黄片| 国产美女午夜福利| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 精品久久久久久成人av| 久久久精品大字幕| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产高清视频在线播放一区| 日日夜夜操网爽| 久久久国产成人精品二区| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产三级中文精品| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 黄片大片在线免费观看| 久久久国产精品麻豆| 在线观看一区二区三区| 全区人妻精品视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲国产精品成人综合色| 天堂动漫精品| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 中文字幕久久专区| 操出白浆在线播放| 免费看美女性在线毛片视频| www.色视频.com| 波野结衣二区三区在线 | 真人做人爱边吃奶动态| xxxwww97欧美| 我要搜黄色片| 村上凉子中文字幕在线| 国产精品国产高清国产av| 久久国产精品人妻蜜桃| 女警被强在线播放| 男女之事视频高清在线观看| 一进一出好大好爽视频| 此物有八面人人有两片| 免费av不卡在线播放| 久久久久免费精品人妻一区二区| 中出人妻视频一区二区| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久久精品影院6| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产高潮美女av| 99久久九九国产精品国产免费| xxx96com| 精品日产1卡2卡| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久久久久久久大av| 一区二区三区激情视频| 窝窝影院91人妻| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产色爽女视频免费观看| 国产精品久久久久久久久免 | 亚洲av电影在线进入| 国产亚洲欧美98| 91久久精品国产一区二区成人 | 成人鲁丝片一二三区免费| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲五月天丁香| 国产精品 国内视频| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 欧美av亚洲av综合av国产av| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 97碰自拍视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 好男人电影高清在线观看| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 搡老熟女国产l中国老女人| 91九色精品人成在线观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产高清videossex| 国产精品永久免费网站| 午夜福利成人在线免费观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲一区高清亚洲精品| x7x7x7水蜜桃| 午夜激情福利司机影院| 久久精品91无色码中文字幕| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美性猛交黑人性爽| 国产私拍福利视频在线观看| 国产一区二区在线观看日韩 | 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 一区福利在线观看| 91av网一区二区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲一区二区三区色噜噜| 日本黄色视频三级网站网址| 99视频精品全部免费 在线| 午夜日韩欧美国产| 亚洲中文日韩欧美视频| 窝窝影院91人妻| 美女被艹到高潮喷水动态| 精品久久久久久成人av| 亚洲久久久久久中文字幕| 免费在线观看成人毛片| 十八禁人妻一区二区| 日韩高清综合在线| 性色avwww在线观看| av视频在线观看入口| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 久久久久久久精品吃奶| 99国产精品一区二区蜜桃av| av视频在线观看入口| 中亚洲国语对白在线视频| 十八禁人妻一区二区| 毛片女人毛片| 免费观看的影片在线观看| 青草久久国产| 午夜福利视频1000在线观看| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产高清有码在线观看视频| 超碰av人人做人人爽久久 | 国内精品久久久久久久电影| 在线免费观看不下载黄p国产 | 久久精品国产自在天天线| 久久人人精品亚洲av| 久久亚洲精品不卡| 久久99热这里只有精品18| 色噜噜av男人的天堂激情| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 美女大奶头视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 婷婷六月久久综合丁香| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 深夜精品福利| 亚洲精品国产精品久久久不卡| АⅤ资源中文在线天堂| 国产成人福利小说| 一二三四社区在线视频社区8| 我要搜黄色片| av视频在线观看入口| 18美女黄网站色大片免费观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久久国产成人精品二区| 最新在线观看一区二区三区| 国内精品久久久久久久电影| 一进一出抽搐动态| 久久久国产成人免费| 亚洲人成电影免费在线| 在线观看免费午夜福利视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久久成人免费电影| 又紧又爽又黄一区二区| 国产精品99久久99久久久不卡| 欧美+日韩+精品| 精品一区二区三区av网在线观看| 两人在一起打扑克的视频| 好男人在线观看高清免费视频| 香蕉丝袜av| 嫩草影院精品99| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产精品一及| 好男人电影高清在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产精品98久久久久久宅男小说| 午夜两性在线视频| 国产熟女xx| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲人成电影免费在线| 麻豆成人午夜福利视频| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产黄a三级三级三级人| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲,欧美精品.| 国产91精品成人一区二区三区| 最新中文字幕久久久久| 97碰自拍视频| 此物有八面人人有两片| 国产爱豆传媒在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产激情欧美一区二区| 九色国产91popny在线| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 一进一出抽搐动态| 熟女人妻精品中文字幕| 男女视频在线观看网站免费| 听说在线观看完整版免费高清| 久久久久久国产a免费观看| 久久久国产精品麻豆| 90打野战视频偷拍视频| 床上黄色一级片| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产欧美日韩精品亚洲av| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 91在线精品国自产拍蜜月 | 亚洲最大成人中文| av福利片在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲精品亚洲一区二区| 97碰自拍视频| 亚洲片人在线观看| 亚洲内射少妇av| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 亚洲熟妇熟女久久| 国产黄色小视频在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲国产色片| 久久久国产成人精品二区| xxx96com| 老司机深夜福利视频在线观看| 熟女电影av网| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 嫩草影视91久久| 他把我摸到了高潮在线观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 色综合站精品国产| 丝袜美腿在线中文| www.www免费av| 国产麻豆成人av免费视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| a级一级毛片免费在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产99白浆流出| www日本黄色视频网| 日本 av在线| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲精华国产精华精| 欧美色欧美亚洲另类二区| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| svipshipincom国产片| 波多野结衣巨乳人妻| 在线a可以看的网站| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 嫩草影视91久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 一进一出好大好爽视频| 欧美性感艳星| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产成人av教育| 午夜久久久久精精品| 99久久99久久久精品蜜桃| 全区人妻精品视频| 日韩欧美 国产精品| 在线视频色国产色| АⅤ资源中文在线天堂| 色精品久久人妻99蜜桃| 哪里可以看免费的av片| 长腿黑丝高跟| 18美女黄网站色大片免费观看| 日本黄色片子视频| 国产久久久一区二区三区| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美+日韩+精品| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 午夜免费观看网址| 观看美女的网站| 成年人黄色毛片网站| 人妻久久中文字幕网| 免费av观看视频| 成人国产综合亚洲| 波多野结衣高清无吗| 亚洲av美国av| 亚洲五月天丁香| 色av中文字幕| 亚洲无线观看免费| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 此物有八面人人有两片| 国产av不卡久久| 欧美成人性av电影在线观看| 三级毛片av免费| 日韩大尺度精品在线看网址| 欧美+日韩+精品| 两个人的视频大全免费| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲av成人av| 嫁个100分男人电影在线观看| 色av中文字幕| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产精品av视频在线免费观看| 波多野结衣高清作品| а√天堂www在线а√下载| 无人区码免费观看不卡| 天堂影院成人在线观看| 成人国产综合亚洲| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲精品色激情综合| 久久精品91无色码中文字幕| 婷婷丁香在线五月| 国产午夜精品论理片| 国产精品久久久久久久电影 | 精品无人区乱码1区二区| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲电影在线观看av| 久久久成人免费电影| 国产精品精品国产色婷婷| 热99re8久久精品国产| 国产探花在线观看一区二区| 少妇高潮的动态图| 男人舔奶头视频| 精品乱码久久久久久99久播| 老鸭窝网址在线观看| 精品日产1卡2卡| 免费看光身美女| 中文字幕av成人在线电影| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 久久精品综合一区二区三区| 免费大片18禁| 国产成人影院久久av| 色尼玛亚洲综合影院| 久久国产精品影院| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 91久久精品国产一区二区成人 | 少妇的逼水好多| 亚洲av二区三区四区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 色综合站精品国产| 一级作爱视频免费观看| 脱女人内裤的视频| 亚洲专区中文字幕在线| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| aaaaa片日本免费| 一级毛片高清免费大全| 欧美+亚洲+日韩+国产| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 免费搜索国产男女视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 日本成人三级电影网站| 国产高清激情床上av| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产乱人伦免费视频| 亚洲精品色激情综合| 国产亚洲精品久久久com| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 日韩欧美国产一区二区入口| 日韩欧美免费精品| 国产久久久一区二区三区| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久久久久久久大av| 久久久久国内视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产免费一级a男人的天堂| 欧美黑人欧美精品刺激| 午夜激情欧美在线| 亚洲一区二区三区不卡视频| 热99在线观看视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 中文字幕av在线有码专区| 男女午夜视频在线观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产成人av激情在线播放| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 岛国在线免费视频观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 欧美一区二区国产精品久久精品| 无人区码免费观看不卡| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 精品一区二区三区av网在线观看| 国产三级中文精品| 午夜亚洲福利在线播放| 级片在线观看| 男人舔奶头视频| 一个人免费在线观看电影| 99热这里只有精品一区| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 成人鲁丝片一二三区免费| www日本在线高清视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 色噜噜av男人的天堂激情| 热99在线观看视频| 深夜精品福利| 两个人视频免费观看高清| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 精品乱码久久久久久99久播| 精品免费久久久久久久清纯| 国产精品亚洲av一区麻豆| 9191精品国产免费久久| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 91av网一区二区| 亚洲国产欧美人成| 男插女下体视频免费在线播放| 色av中文字幕| 一个人看视频在线观看www免费 | 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 乱人视频在线观看| 久久久国产成人免费| 午夜福利成人在线免费观看| 国产探花极品一区二区| 两个人的视频大全免费| 精品国产美女av久久久久小说| 成人无遮挡网站| 在线观看免费午夜福利视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲欧美日韩东京热| av在线蜜桃| 成年女人看的毛片在线观看| 最好的美女福利视频网| 中文字幕熟女人妻在线| 色播亚洲综合网| 亚洲国产中文字幕在线视频| 日本成人三级电影网站| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 男女午夜视频在线观看| www.999成人在线观看| 成人午夜高清在线视频| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产 一区 欧美 日韩| 成人精品一区二区免费| 国产精品影院久久| 国产黄色小视频在线观看| 观看美女的网站| 亚洲人与动物交配视频| 两个人看的免费小视频| 免费看a级黄色片| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产v大片淫在线免费观看| 色综合婷婷激情| 国产高潮美女av| АⅤ资源中文在线天堂| 国产成人aa在线观看| 黄色丝袜av网址大全| 国产精品98久久久久久宅男小说| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 久久久国产成人免费| 在线看三级毛片| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 一区二区三区高清视频在线| 久久精品影院6| 国产成人av教育| 在线播放无遮挡| 亚洲最大成人中文| 欧美日本亚洲视频在线播放| 岛国在线免费视频观看| 亚洲精品456在线播放app | 成人鲁丝片一二三区免费| netflix在线观看网站| av中文乱码字幕在线| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 最新中文字幕久久久久| 黄色视频,在线免费观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 又黄又爽又免费观看的视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 一区二区三区激情视频| 亚洲美女黄片视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久中文看片网| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 久久久精品欧美日韩精品| 91av网一区二区| 美女大奶头视频| 午夜免费观看网址| 久久久色成人| 黑人欧美特级aaaaaa片| 69av精品久久久久久| 亚洲欧美日韩高清专用| 成年免费大片在线观看| 国产探花极品一区二区| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲精品成人久久久久久| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲第一电影网av| 欧美区成人在线视频| 国产一区在线观看成人免费| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产精品一及| 波多野结衣高清无吗| 免费高清视频大片| 青草久久国产| 免费一级毛片在线播放高清视频| 99久久九九国产精品国产免费| 精品国产亚洲在线| 亚洲av成人av| 欧美黄色淫秽网站| 免费观看精品视频网站| 国产精品久久久久久精品电影| 观看美女的网站| 性欧美人与动物交配| 午夜精品一区二区三区免费看| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 国产免费av片在线观看野外av| 美女 人体艺术 gogo| 又紧又爽又黄一区二区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲 国产 在线| 色播亚洲综合网| www.熟女人妻精品国产| 好男人电影高清在线观看| 麻豆国产av国片精品| 午夜视频国产福利| 国产男靠女视频免费网站| 日韩欧美三级三区| 国产精品 欧美亚洲| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 日韩有码中文字幕| 天天一区二区日本电影三级| 午夜a级毛片| 免费观看的影片在线观看| a级毛片a级免费在线| 黄片大片在线免费观看| 91九色精品人成在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 国产淫片久久久久久久久 | 观看免费一级毛片| 精品不卡国产一区二区三区| 观看美女的网站| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产精品亚洲一级av第二区| www.999成人在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 国产男靠女视频免费网站| 毛片女人毛片| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 欧美日韩黄片免| 色综合站精品国产| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 老鸭窝网址在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 波多野结衣高清作品| 久久久国产成人免费| 身体一侧抽搐| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲国产精品合色在线| 久久精品影院6| 丁香六月欧美| 久久久久久久久久黄片| 99久久成人亚洲精品观看| 99热精品在线国产| 在线国产一区二区在线| 亚洲欧美日韩无卡精品| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 日韩av在线大香蕉| 午夜精品一区二区三区免费看| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产乱人伦免费视频| 天美传媒精品一区二区| 国产综合懂色| 欧美又色又爽又黄视频| 久久久国产精品麻豆| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲av成人av| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产在视频线在精品| 午夜福利高清视频| 免费大片18禁|