智能水凝膠藥物控釋系統(tǒng)的研究進(jìn)展

李玉芳，劉君瑜，王翔宇，肖 宇，包崇云

藥物控釋系統(tǒng)，是指以某種方式持續(xù)釋放藥物的體系，與傳統(tǒng)的片劑、注射劑等藥物制劑相比，其能夠保持穩(wěn)定的血藥濃度，減少不良反應(yīng)，提高生物利用率。水凝膠是一種常用的藥物釋放載體，它的高親水性和良好的生物粘附性，使其可以吸收大量的水分或生物液體，利于藥物的載入，并且使藥物可以在黏膜或者體液中保持較為持續(xù)的釋放[1-2]。水凝膠憑借著一系列優(yōu)勢(shì)，在牙髓中的應(yīng)用也成為熱點(diǎn)[3]。智能水凝膠除了具備水凝膠的基本特征之外，還對(duì)外界多種信號(hào)刺激產(chǎn)生響應(yīng)，這些信號(hào)包括溫度、pH[4]，光、壓力、電場(chǎng)[5]、磁場(chǎng)以及某些特定的生化分子等。所以，智能水凝膠已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生物傳感器、 組織工程和再生醫(yī)學(xué)[6-7]等多個(gè)生物領(lǐng)域。近年來(lái)，智能水凝膠的“響應(yīng)特性”在藥物控釋研究領(lǐng)域也引起了學(xué)者們極大的關(guān)注，本文將按照不同的響應(yīng)類型對(duì)智能水凝膠進(jìn)行分類，介紹每一種智能水凝膠的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及應(yīng)用。

1 智能水凝膠的分類與應(yīng)用

1.1 溫度敏感型水凝膠

溫度敏感型水凝膠廣泛應(yīng)用于藥物控釋系統(tǒng)，尤其在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用研究屢見(jiàn)不鮮[8]。許多高分子聚合物都表現(xiàn)出隨溫度出現(xiàn)體積相變的響應(yīng)性。其中，聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)是最廣泛使用的一種溫敏高分子。該聚合物可以在32 ℃的水中完成體積的轉(zhuǎn)變，這個(gè)溫度被稱為低臨界溶液溫度(LCST)，當(dāng)環(huán)境溫度高于此溫度時(shí)，疏水作用較強(qiáng)，凝膠收縮，反之，親水作用強(qiáng)，水凝膠膨脹[9]。Yang等[10]利用聚乙二醇(PEG)的丙烯酸衍生物與PNIPAAm在水溶液中共聚，制得的聚合物其LCST為26 ℃，低于PNIPAAm的LCST。Zhang等[11]利用線性的聚乙烯醇(PVA)與PNIPAAm形成半互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)制得了一系列溫敏水凝膠，結(jié)果證實(shí)這種水凝膠比單純PNIPAAm水凝膠具有更靈敏的溫度響應(yīng)性。Cao等[12]將PNIPAM與肽納米纖維自組裝形成具有可逆的溶膠-凝膠相變的混合物，當(dāng)高于其LCST時(shí)，呈現(xiàn)固態(tài)3D網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，有利于抗菌肽的載入和釋放。

另一類溫敏水凝膠是聚氧乙烯(PEO)和環(huán)氧丙烷(PPO)的嵌段共聚物(商品化產(chǎn)品有普朗尼克Pluronic，泊洛沙姆Poloxamer)[13]，其LCST接近體溫，能夠在體內(nèi)完成可逆性的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)化，是藥物的合適載體，尤其可以應(yīng)用于注射藥物輸送，可作為原位凝膠的藥物釋放代表[14]。溫敏水凝膠的這種特殊性能使其可以采用注射、外耳道等多種給藥方式在不同部位發(fā)揮緩釋作用。Li等[15]的相關(guān)研究表明向腫瘤內(nèi)注射包裹強(qiáng)力霉素及低分子肝素的溫敏水凝膠，能夠有效抑制肺癌細(xì)胞的增殖。Yang等[16]設(shè)計(jì)了一種泊洛沙姆407的聚合物負(fù)載環(huán)氧沙星，經(jīng)外耳道給藥應(yīng)用于鼓膜治療中耳炎的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證明該水凝膠的有效性。

1.2 pH敏感型水凝膠

所有pH敏感型水凝膠都是可質(zhì)子化的聚合物，通常含有酸性或堿性基團(tuán)(如羧基，氨基)[17-18]，這些基團(tuán)可以根據(jù)外界環(huán)境的pH變化而釋放或接受質(zhì)子，使水凝膠發(fā)生體積的變化。這一特點(diǎn)使pH敏感型水凝膠常被用作靶向藥物輸送和釋放的載體。

根據(jù)離子性質(zhì)的不同，可以將pH敏感型水凝膠主要分為兩類：聚陰離子型和聚陽(yáng)離子型。聚陰離子型水凝膠，特點(diǎn)是在酸性環(huán)境下體積收縮，在中性條件下膨脹。在制備某些蛋白類藥物的口服制劑時(shí)，因蛋白的理化性質(zhì)不穩(wěn)定，在胃酸環(huán)境中容易造成蛋白失活，利用率低，聚陰離子型水凝膠則對(duì)這一類藥物起到包裹和保護(hù)的作用。Gao等[19]將羧甲基纖維素與聚丙烯酸雜交共聚，以胰島素作為藥物模型載入其中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示糖尿病大鼠服用該藥物凝膠6 h后即發(fā)揮藥效，起到了降低血糖的作用。同時(shí)，與游離的胰島素制劑相比，藥物利用率提高了10倍。聚陽(yáng)離子型水凝膠，則是在酸性的環(huán)境下膨脹。El-Mahrouk 等[20]將殼聚糖與甲硝唑均勻混合，凍干后裝入膠囊中應(yīng)用于動(dòng)物模型，制備的水凝膠在犬胃中保存時(shí)間至少為48 h，對(duì)幽門螺桿菌的殺滅效果優(yōu)于市售的甲硝唑口服片。Zhao等[21]合成了一種用于殺滅牙菌斑生物膜中的致病細(xì)菌的膠束，此種膠束在中性條件下帶有負(fù)電荷，可以與帶有正電荷的氯己定結(jié)合，當(dāng)?shù)竭_(dá)酸性的生物膜處，膠束轉(zhuǎn)變?yōu)檎姾?，使氯己定釋放。研究表明，此種膠束能有效殺滅生物膜中的致病菌。

由于溫度和pH值是生物體內(nèi)兩個(gè)基本的理化指標(biāo)，因此很多研究將pH敏感型高分子和溫度敏感型高分子通過(guò)接枝或互穿形式結(jié)合成為雙重響應(yīng)的水凝膠，使其具有溫度-pH的雙重響應(yīng)性。Rwei等[22]用PNIPAm、4-氨基2-亞甲基-4琥珀半醛酸和環(huán)糊精的共聚作用在37 ℃時(shí)合成了3組分共聚物，用阿托伐他汀作為藥物模型，研究了該共聚物在不同的pH值(pH=2.0和pH=7.4)溶液中進(jìn)行藥物釋放的情況，結(jié)果表明該水凝膠具有雙重敏感性。在pH=7.4的溶液中其藥物的釋放率最大，意味著這種體系可以有效地在中性或堿性(腸道)環(huán)境中釋放藥物。Yue等[23]將聚乙二醇與丙烯酸甲酯共聚制備了一種新的pH值和溫度雙重敏感的共聚物，研究了載有5-Fu的水凝膠在不同pH值(pH=1.2和pH=7.4)和溫度(25 ℃和37 ℃)下的釋放情況，在pH=1.2溫度為37 ℃時(shí)釋放量低，而在pH=7.4溫度為25 ℃時(shí)釋放量高，證明了這種新型的水凝膠控制和靶向遞送抗癌藥物的潛力。

1.3 生化分子敏感型水凝膠

這種類型的智能水凝膠中通常包含某些片段或分子可以對(duì)特定的生物分子進(jìn)行選擇性地結(jié)合，將這些生物分子結(jié)合或固定于水凝膠上，該體系就能對(duì)特定的化學(xué)物質(zhì)(如葡萄糖、DNA、抗原抗體等)的不同濃度變化做出響應(yīng)，產(chǎn)生體積的轉(zhuǎn)變。其中具有代表性的是葡萄糖敏感型水凝膠。

葡萄糖敏感型水凝膠在近年來(lái)得到廣泛的關(guān)注，目前主要用于胰島素的智能控釋研究。根據(jù)不同的反應(yīng)機(jī)制，葡萄糖敏感型水凝膠可分為3種。

(1)基于葡萄糖氧化酶(GOx)和pH敏感性水凝膠基質(zhì)形成，它的釋藥機(jī)制主要是，在血糖濃度升高時(shí)，依靠GOx與環(huán)境中的葡萄糖分子進(jìn)行催化反應(yīng)，生成葡萄糖酸和過(guò)氧化氫，導(dǎo)致周圍環(huán)境pH值變化，該化學(xué)信號(hào)由pH敏感型水凝膠獲得，繼而發(fā)生自身體積的改變—膨脹或者收縮來(lái)釋放藥物[24]。Li等[25]將GOx與過(guò)氧化物酶固定于一種pH敏感肽水凝膠，同時(shí)包裹胰島素，研究胰島素的釋放情況，在低糖溶液中只有少量的胰島素被釋放出來(lái)，而在高血糖狀態(tài)下，胰島素的釋放率增加，水凝膠的反應(yīng)速度也明顯加快。Liu等[26]將GOx固定于光交聯(lián)的殼聚糖水凝膠膜表面負(fù)載甲硝唑用于牙周炎治療，該材料可以感知周圍葡萄糖的濃度，以調(diào)整凝膠體積控制甲硝唑的釋放，實(shí)驗(yàn)證明該水凝膠在高濃度葡萄糖溶液中對(duì)牙齦卟啉單胞菌有較好的抗菌能力。Wang等[27]制備了一種緩釋TNFα抗體的葡萄糖敏感支架用于糖尿病牙槽骨缺損的修復(fù)，研究表明，該支架對(duì)葡萄糖控制不良引起的牙槽骨缺損具有良好的抗炎和促進(jìn)骨形成的作用。

(2)基于葡萄糖結(jié)合蛋白，主要是伴刀豆球蛋白A(Con A)形成的體系，其釋藥機(jī)制為：Con A是一種植物凝集素蛋白，能特定地與葡萄糖、甘露糖結(jié)合，在這種體系中，藥物分子包被于Con A與糖基化的基質(zhì)材料形成的水凝膠中，當(dāng)葡萄糖濃度升高時(shí)，周圍的葡萄糖分子會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地與Con A結(jié)合，導(dǎo)致藥物和Con A之間的結(jié)合力下降，水凝膠的交聯(lián)結(jié)構(gòu)被破壞，然后釋放藥物。Tanna等[28]依靠Con A、葡聚糖與羥乙烯聚合物共價(jià)耦合作為胰島素的釋放載體，血糖升高時(shí)轉(zhuǎn)化為溶膠。

(3)基于葡萄糖結(jié)合分子，主要是含苯基硼酸基團(tuán)(PBA)形成的體系，這種體系的水凝膠能與含有羥基的藥物發(fā)生結(jié)合，當(dāng)溶液中葡萄糖濃度升高時(shí)，類似于Con A體系，葡萄糖分子會(huì)與藥物發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致水凝膠結(jié)構(gòu)的破壞而釋放藥物[29]。Zhao等[30]合成的苯硼酸葡萄糖敏感顆粒-水凝膠負(fù)載胰島素后，注射于糖尿病小鼠皮下，可使血糖維持在正常范圍內(nèi)2周左右，該水凝膠給藥頻率較低，可以模擬胰島素分泌，是糖尿病治療的有效方法。

1.4 光敏感型水凝膠

光敏感水凝膠是可以由光輻射引發(fā)體積變化的一類水凝膠。光敏感凝膠?？捎糜诮?jīng)皮膚和眼部等體表部位給藥。Pauly等[31]將聚甲基丙烯酸甲酯接枝到聚合多孔膜上通過(guò)原子自由基聚合反應(yīng)(ATRP)制得光響應(yīng)膜，在紫外線輻射下獲得了良好的滲透性，可以用于皮膚藥物輸送。由于多數(shù)光響應(yīng)型水凝膠的制備是依靠材料的溫敏性，因此溫度和光照雙響應(yīng)的載藥系統(tǒng)也引起了很多關(guān)注。Wang等[32]報(bào)道了一種兩親性的光熱雙重響應(yīng)的三嵌段水凝膠，由聚N-異丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰嗎啉、聚(2 -((((2-硝基卞)氧)羰基)氨基)甲基丙烯酸乙酯)嵌段共聚構(gòu)成核殼結(jié)構(gòu)，將親水性藥物吉西他濱和疏水性藥物阿霉素共同載入，結(jié)果顯示，該水凝膠具有雙重敏感，可以在溫度或者紫外光的影響下，實(shí)現(xiàn)凝膠和溶膠轉(zhuǎn)換，達(dá)到釋放藥物的效果。

1.5 電場(chǎng)敏感性水凝膠

此種水凝膠以電流作為環(huán)境信號(hào)來(lái)誘導(dǎo)水凝膠的響應(yīng)，溶液中的離子在電場(chǎng)作用下發(fā)生定向遷移，導(dǎo)致凝膠的內(nèi)外兩側(cè)出現(xiàn)離子濃度差，繼而引起滲透壓的差異，促使水凝膠發(fā)生體積的變化。很多高分子都可以用作制備電敏感型水凝膠，比如合成高分子中的聚乙烯醇(PVA)和馬來(lái)酸酐丙烯酸鈉共聚物[33]，磺化聚苯乙烯[34]，天然高分子中的殼聚糖，透明質(zhì)酸等[35-36]。Ge等[37]制備了由導(dǎo)電聚合物聚吡咯制成的包含納米粒子的雙刺激(溫度和電場(chǎng))響應(yīng)系統(tǒng)，將液體狀態(tài)下的聚合物注射于小鼠背部后，聚合物轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，并在電場(chǎng)刺激下實(shí)現(xiàn)了藥物的局部釋放。Qu等[38]將右旋糖酐與苯胺三聚體混合，合成了一系列具有良好的控釋能力的水凝膠。除電場(chǎng)敏感型水凝膠，還有一類磁場(chǎng)敏感型水凝膠。Song等[39]以超分子鏈作為支架，在磁性溶液中浸泡合成磁性DNA水凝膠，制備了磁性DNA水凝膠封裝單酶或多酶，與游離酶相比，包封多酶磁性DNA水凝膠顯著增強(qiáng)了酶活性，提高了級(jí)聯(lián)反應(yīng)效率。

1.6 壓力敏感型水凝膠

壓力敏感型的智能水凝膠的體積變化主要是基于熱力學(xué)計(jì)算理論，根據(jù)這一理論，在低壓力下坍塌的水凝膠會(huì)膨脹得更劇烈。Kim等[40]制備的聚N-異丙基丙烯酰胺(N-isopropylacrylamide)水凝膠證實(shí)了這一理論。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)溫度接近LCST時(shí)，聚N-異丙基丙烯酰胺水凝膠在流體靜壓力作用下其膨脹程度將會(huì)增加。其他的一些溫度敏感型水凝膠，比如聚N,N-二乙基丙烯酰胺，聚N正丙基丙烯酰胺在接近其LCST時(shí)也表現(xiàn)出壓力敏感性。Manasadeepa等[41]制備了載有阿莫西林和雙氯芬酸鈉的壓敏膠，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)壓敏膠具有良好的粘附性，且給藥方便，去除并未損傷頰黏膜，藥物釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8 h。

2 結(jié) 語(yǔ)

目前大多數(shù)智能水凝膠仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，性能尚不完善，其感應(yīng)性、生物相容性和生物降解性均有待改善，并且應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)，包括口腔醫(yī)學(xué)的智能水凝膠研究仍較少。只有依據(jù)口腔內(nèi)特殊環(huán)境，經(jīng)過(guò)高分子科學(xué)、材料學(xué)、醫(yī)學(xué)和藥劑學(xué)等多學(xué)科的交叉發(fā)展，才能使智能水凝膠的基本性能及藥物控釋過(guò)程達(dá)到臨床應(yīng)用要求，到時(shí)候會(huì)有更多的基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化用于臨床治療，造福生物醫(yī)學(xué)。