潘娥, 孫仁山
(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科,重慶 400042)
急性蕁麻疹以瘙癢性風(fēng)團和耀斑型皮膚,伴或不伴有血管性水腫為臨床表現(xiàn),常在6周內(nèi)能痊愈[1]。慢性蕁麻疹(超過6周的風(fēng)團或血管性水腫)分為慢性自發(fā)性蕁麻疹和慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹,約半數(shù)患者的癥狀持續(xù)2年,20%患者的癥狀持續(xù)10年[2]。其中慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹是由明確原因刺激而不是自發(fā)發(fā)生的一類蕁麻疹,包括物理性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹以及接觸性蕁麻疹等。物理性蕁麻疹(physical urticaria, PU)是由外部物理因素刺激(包括皮膚劃痕實驗、壓力、冷、熱、陽光、溫度等)所誘導(dǎo)的風(fēng)團或者血管性水腫,該類型約占慢性蕁麻疹的20%~30%[3]。膽堿能性蕁麻疹(cholinergic urticaria, CholU)是由運動、情緒、飲食等引起核心體溫升高或降低,從而導(dǎo)致軀干和上肢出現(xiàn)1~3 mm的非濾泡性病變[4]。如果沒有誘導(dǎo)因素存在,這一過程被稱為慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)[1]。
蕁麻疹不僅明顯降低患者生活質(zhì)量,而且明顯增加其經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。據(jù)報道,每位患者蕁麻疹相關(guān)費用每年可高達1 750美元到2 050美元不等[5]。為此,關(guān)于該疾病的流行病學(xué)、危險因素、發(fā)病機制以及疾病管理就顯得非常重要。
慢性蕁麻疹(chronic urticaria, CU)最常見的癥狀表現(xiàn)為無菌性炎癥,高達30%的情況下,該炎癥是由免疫球蛋白對特定過敏原的免疫反應(yīng)引起,在疑似病因的患者中,感染、藥物、食品和心理因素是最常見的相關(guān)因素[1]。在CSU這一亞群中,30%~40%的患者存在自身抗體,提示存在自身免疫性基礎(chǔ),所以部分研究認(rèn)為致病性肥大T細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞是蕁麻疹發(fā)病機制中最主要的炎性細(xì)胞,其中肥大T細(xì)胞的活化可能是由免疫或非免疫因素引起的,約50%的CU患者中發(fā)現(xiàn)功能性IgE抗體、高親和力IgE受體的FcER1α亞基以及活化的Th1細(xì)胞[6-7];另外,CSU的發(fā)作具有“兩峰值一低谷”的時間節(jié)律變化,提出可能與腎上腺糖皮質(zhì)激素水平高低相關(guān);結(jié)合近年的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)功能障礙以及變化的激素環(huán)境也可能是CSU發(fā)病機制的一個重要方面[8]。
細(xì)菌、病毒、寄生蟲或真菌感染被認(rèn)為是CSU的潛在危險因素,其感染的頻率因患者人群和地理位置的不同而不同。比如單線蟲,它是一種海魚線蟲,與地中海反復(fù)發(fā)生的CSU有關(guān)[9];幽門螺桿菌和CSU的關(guān)系已被提出,考慮其蛋白質(zhì)成分可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒,少數(shù)研究表明根除幽門螺桿菌可改善CSU,但結(jié)論尚不明確[10];食品和食品添加劑誘導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng)亦是CSU的一個罕見原因,大約有20% CSU患者的食物過敏原檢測呈陽性,最常見的是榛子、土豆、燕麥、豬肉、牛肉和海鮮,少數(shù)研究主張食物不耐受是引發(fā)CSU的一個相關(guān)因素[11];藥物,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和非甾體抗炎藥,亦被認(rèn)為是CSU的潛在原因,其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑引起的血管性水腫和蕁麻疹發(fā)病率達0.68%,是由緩激肽和其他神經(jīng)激肽的非免疫積累引起,潛在危險因素包括非裔美國人(比白人的發(fā)病率高4~5倍)、女性、吸煙等,大多數(shù)患者在停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑后明顯好轉(zhuǎn),但反復(fù)發(fā)作時間可持續(xù)數(shù)月;非甾體抗炎藥所致的皮膚病表現(xiàn)為服用非甾體抗炎藥后有12%~30% CSU病史患者癥狀加重[12];CSU患者出現(xiàn)焦慮、抑郁、軀體形式障礙以及心理精神問題的幾率很高,其中約48%的患者在患病第1天就出現(xiàn)上述情緒,但是還不確定情緒壓力是否是CSU的原因或后果[9,12]。
少數(shù)以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究集中在CU和CSU,結(jié)合多篇研究發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)、不同人群、不同年齡段的CU和CSU的患病率均不等。韓國CU和CSU流行病學(xué)數(shù)據(jù)[13]顯示,CU和CSU的年患病率分別為3.08%和1.40%,其中CU的年患病率呈逐漸上升趨勢(2010年的2.64%到2013年的3.52%),占所有蕁麻疹的42.92%~47.48%;在CU和CSU病例中,女性的患病率始終高于男性(分別為1.39 ∶1和1.34 ∶1),目前尚不清楚女性患病率高的原因,考慮可能與30%至40%的患者存在自身抗體有關(guān);在各個年齡類別中,CU和CSU的患病率一般在40~60歲年齡組達到高峰(西班牙65歲,德國40~59歲,意大利60~69歲,臺灣40~49歲),但韓國地區(qū)研究[14]發(fā)現(xiàn)70~79歲和0~9歲年齡組出現(xiàn)兩個高峰,10~19歲的患病率最低;研究結(jié)果[13]還表明,CU和CSU較非蕁麻疹患者而言,更易合并過敏性疾病、甲狀腺疾病、哮喘和癌癥,但目前關(guān)于癌癥和慢性蕁麻疹的關(guān)系仍有爭議。一項基于人群的研究報告稱慢性蕁麻疹與癌癥之間沒有聯(lián)系,而最近研究表明CU患者的癌癥風(fēng)險增加。其中,臺灣的研究[6]顯示CU合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤為2.0%~2.3%,合并胃癌、甲狀腺癌和肝癌為1.28%~1.40%,CSU患者合并甲狀腺癌、肝癌和前列腺癌為1.31%~1.49%,目前尚不清楚癌癥與CU以及CSU的共存是一種病理機制,還是巧合,需要進一步的研究來闡明這些關(guān)系。同樣在一項以人口為基礎(chǔ)研究的西班牙成年人的問卷調(diào)查中,CU年患病率為0.6%,女性的患病率高于男性(4∶1);在另一項代表德國人口的問卷調(diào)查中,CU年患病率為0.8%,主要影響女性;臺灣的CU年患病率約為0.69%~0.79%,男女患病率之比為1∶1.27;一項意大利研究報告CU年患病率為0.02%~0.40%;美國的一項商業(yè)保險數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)CU年患病率為0.08%,而歐洲的數(shù)據(jù)報告,1年期間的患病率為0.38%~0.80%[15-18]。綜上,可見CU以及CSU年患病率范圍為0.05%~3.00%,除此之外,研究發(fā)現(xiàn)非裔美國人(混血兒、西班牙裔、拉丁裔、亞裔、多種族等)CU患病率均高于白種人,其患病率分別為3.3%和2.6%[19], 這種差異可能與地理位置、種族或進行研究和定義CU的方法的差異有關(guān)。
物理性蕁麻疹是最常見的慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹,占所有CU病例的20%~30%,占CSU相關(guān)病例的14%~36%[8],其特點是能夠不斷地被觸發(fā),可重復(fù)地對特定刺激作出反應(yīng),包括熱刺激(冷、日光、熱)、機械刺激(摩擦、壓力和振動)、水動力刺激等,其主要的亞型包括人工蕁麻疹(皮膚劃痕癥)、寒冷性蕁麻疹、太陽蕁麻疹、熱接觸蕁麻疹以及血管性水腫等。其中人工蕁麻疹最常見,約占40%~73%;其次寒冷性蕁麻疹約為0.5%~30.0%,太陽蕁麻疹是一種罕見的特發(fā)性光皮膚病,約占所有光皮膚病的7%,也被歸類為一種慢性誘導(dǎo)性(物理)蕁麻疹,在這種情況下,它占所有蕁麻疹的0.08%~0.40%;熱接觸性蕁麻疹和血管性水腫亦很罕見,分別占慢性蕁麻疹的0.2%和0.1%[20]。
PU發(fā)病機制并不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)約50%的物理性蕁麻疹患者的血漿IgE水平的改變,其中大約有40%的患者IgE水平高于正常值,比率與CSU(35%)相似,同樣提示與自身免疫性相關(guān),可認(rèn)為物理性蕁麻疹是一種IgE介導(dǎo)的疾病,很有必要避免特定抗原刺激以及定期檢測IgE[21];除此之外,前列腺素的釋放,似乎與物理性蕁麻疹相關(guān),但需進一步研究證實。在所有物理性蕁麻疹疾病中,仍以女性患病為主,同樣考慮與自身抗體有關(guān);與CSU不同的是物理性蕁麻疹最常合并變應(yīng)性鼻炎(16.5%),其次是變應(yīng)性哮喘(8.4%),僅有少數(shù)合并特應(yīng)性皮炎[21-22]。
特定的環(huán)境因素,如地理特征、氣候、濕度等影響PU某些亞型的患病率。比如:國內(nèi)調(diào)查發(fā)現(xiàn)川、渝地區(qū)飛行員人工蕁麻疹患病率約4%~5%,較北方地區(qū)低,且有逐年增高的趨勢,但差異不明顯;另外在國外Jorge Sánchez等[6]的研究中,與哥倫比亞波哥大居民(人工蕁麻疹和寒冷性蕁麻疹患病率分別為14.4%和5.2%)相比,居住在麥德林市的居民患病率更高,分別為28.5%和16.5%;同樣,有研究報道中歐獲得性寒冷性蕁麻疹的患病率約為0.05%[22]??梢妬啛釒У貐^(qū),其寒冷性蕁麻疹患病率較熱帶地區(qū)偏高,潮濕的氣候以及高濕度會導(dǎo)致人工蕁麻疹患病率增加,但由于物理性蕁麻疹相關(guān)流行病學(xué)缺少大量的研究數(shù)據(jù),此結(jié)論需進一步探討。各年齡段患病率的數(shù)據(jù)也顯示出各有的分布模式。據(jù)報道,人工蕁麻疹、寒冷性和熱接觸性蕁麻疹患病率主要集中在60~79歲年齡組,且年患病率逐年呈增高的趨勢;而太陽性蕁麻疹和血管性水腫主要集中在30~49歲年齡組,隨著年齡的增長,其患病率逐漸下降,特別值得注意的是,太陽性蕁麻疹年患病率逐年并無增加的趨勢[23]。
在個別患者中可能同時出現(xiàn)兩種或兩種以上類型的慢性蕁麻疹,其中物理性蕁麻疹若合并CSU患者病程較長,預(yù)后更差。例如,在Kozel等[24]的一項研究中,單純CU患者1年后緩解率為47%,而PU合并CSU患者1年后緩解率為21%。對于物理性蕁麻疹的治療,最主要的是避免相應(yīng)刺激或誘發(fā)因素,然后控制癥狀。目前H1抗組胺藥(65.46%)是本系列中應(yīng)用最廣泛的治療藥物,而生物制劑,如奧馬珠單抗(omalizumab,抗IgE單抗)對多數(shù)難治性慢性蕁麻疹有較好療效[25]。
CholU是一種臨床特征獨特的皮膚病,準(zhǔn)確地說,是由熱水浴、體育鍛煉或情緒壓力致核心體溫升高引起的,出汗后出現(xiàn)伴瘙癢的皮疹和紅斑,嚴(yán)重者可出現(xiàn)血管性水腫、呼吸系統(tǒng)癥狀或過敏反應(yīng)[26]。關(guān)于CholU的發(fā)病機制,目前除了涉及到乙酰膽堿、汗孔阻塞、汗液過敏、血清因子外,其潛在機制并不清楚,有研究發(fā)現(xiàn)機體內(nèi)存在汗液抗原的自身抗體[3],即在汗液中的一種特定蛋白質(zhì)。馬拉色菌的MGL-1304蛋白是大部分CholU患者的重要抗原,與皮膚以及汗液中相關(guān)的自身抗體IgE、IgG等結(jié)合,從而誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺。另一項研究證實CholU患者與自體稀釋汗液接觸后,自體汗液皮膚試驗即刻呈陽性,進一步研究發(fā)現(xiàn)在嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放水平與自體汗液皮膚反應(yīng)之間存在良好的相關(guān)性,基于CholU的發(fā)病機制和臨床特點將其分為四個亞型:①常規(guī)汗液過敏型;②濾泡型;③血管性水腫型;④獲得性無汗癥或少汗癥[27]。
一些基于小樣本的研究報道,CholU與其他類型蕁麻疹具有不同病理生理學(xué)特點,表現(xiàn)為具有人口統(tǒng)計學(xué)以及性別分布差異,它通常在生命的第二或第三個十年期間發(fā)展至高峰,即20~29歲年齡組,以男性為主要群體,其患病率隨著年齡的增加而逐漸降低,在40歲以上的患者中表現(xiàn)出異性分布。比如,在韓國的一項研究[23]中報道CholU的平均年患病率為0.025%,其中在10~39歲年齡段中,男性比女性患者高(71%比29%),而40歲以上的年齡段中,男性比女性患者低(44%比56%)。遺憾的是關(guān)于CholU的流行病學(xué)以及這種性別分布差異的研究非常少,未來需要大量研究進行探討。
以往的研究很少關(guān)注針對出汗功能障礙的治療方法,現(xiàn)在的治療方法很大程度上解決了這一問題,其中H1抗組胺藥仍是一線治療;對于H1抗組胺藥劑量增加無反應(yīng)的頑固性CholU患者可加用H2抗組胺藥;研究表明,奧馬珠單抗對重癥CholU有效;在常規(guī)汗液過敏型患者中,建議定期體育鍛煉、洗澡或用自體汗液治療的脫敏方案;另外局部應(yīng)用角化劑可有效治療汗管阻塞相關(guān)的少汗性CholU患者[26]。
蕁麻疹是一種世界性的常見病,在急性蕁麻疹患者中,20%~45%的患者可轉(zhuǎn)變?yōu)槁允n麻疹,且大多數(shù)形式的蕁麻疹更常見于女性。慢性自發(fā)性蕁麻疹、物理性蕁麻疹以及膽堿能性蕁麻疹均具有性別、年齡、地域、種族分布差異,且年發(fā)病率具有增長趨勢,遺憾的是關(guān)于其潛在的發(fā)病機制并不清楚,需要更大樣本進行研討。鑒于蕁麻疹具有多種亞型,對于蕁麻疹的管理及治療,詳細(xì)的病史和體格檢查是排除其他診斷的必要條件,皮膚活檢可能對頑固性蕁麻疹或懷疑有其他診斷的病例有一定幫助。建議診斷細(xì)化,消除病因,控制癥狀,重點以預(yù)防為主。