蕁麻疹的流行病學(xué)研究進(jìn)展

潘娥， 孫仁山

(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科，重慶 400042)

急性蕁麻疹以瘙癢性風(fēng)團(tuán)和耀斑型皮膚，伴或不伴有血管性水腫為臨床表現(xiàn)，常在6周內(nèi)能痊愈[1]。慢性蕁麻疹(超過6周的風(fēng)團(tuán)或血管性水腫)分為慢性自發(fā)性蕁麻疹和慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹，約半數(shù)患者的癥狀持續(xù)2年，20%患者的癥狀持續(xù)10年[2]。其中慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹是由明確原因刺激而不是自發(fā)發(fā)生的一類蕁麻疹，包括物理性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹以及接觸性蕁麻疹等。物理性蕁麻疹(physical urticaria, PU)是由外部物理因素刺激(包括皮膚劃痕實(shí)驗(yàn)、壓力、冷、熱、陽(yáng)光、溫度等)所誘導(dǎo)的風(fēng)團(tuán)或者血管性水腫，該類型約占慢性蕁麻疹的20%～30%[3]。膽堿能性蕁麻疹(cholinergic urticaria, CholU)是由運(yùn)動(dòng)、情緒、飲食等引起核心體溫升高或降低，從而導(dǎo)致軀干和上肢出現(xiàn)1～3 mm的非濾泡性病變[4]。如果沒有誘導(dǎo)因素存在，這一過程被稱為慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)[1]。

蕁麻疹不僅明顯降低患者生活質(zhì)量，而且明顯增加其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)報(bào)道，每位患者蕁麻疹相關(guān)費(fèi)用每年可高達(dá)1 750美元到2 050美元不等[5]。為此，關(guān)于該疾病的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制以及疾病管理就顯得非常重要。

1 CSU

1.1 CSU發(fā)病機(jī)制

慢性蕁麻疹(chronic urticaria, CU)最常見的癥狀表現(xiàn)為無菌性炎癥，高達(dá)30%的情況下，該炎癥是由免疫球蛋白對(duì)特定過敏原的免疫反應(yīng)引起，在疑似病因的患者中，感染、藥物、食品和心理因素是最常見的相關(guān)因素[1]。在CSU這一亞群中，30%～40%的患者存在自身抗體，提示存在自身免疫性基礎(chǔ)，所以部分研究認(rèn)為致病性肥大T細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞是蕁麻疹發(fā)病機(jī)制中最主要的炎性細(xì)胞，其中肥大T細(xì)胞的活化可能是由免疫或非免疫因素引起的，約50%的CU患者中發(fā)現(xiàn)功能性IgE抗體、高親和力IgE受體的FcER1α亞基以及活化的Th1細(xì)胞[6-7]；另外，CSU的發(fā)作具有“兩峰值一低谷”的時(shí)間節(jié)律變化，提出可能與腎上腺糖皮質(zhì)激素水平高低相關(guān)；結(jié)合近年的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)功能障礙以及變化的激素環(huán)境也可能是CSU發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要方面[8]。

1.2 CSU發(fā)病危險(xiǎn)因素

細(xì)菌、病毒、寄生蟲或真菌感染被認(rèn)為是CSU的潛在危險(xiǎn)因素，其感染的頻率因患者人群和地理位置的不同而不同。比如單線蟲，它是一種海魚線蟲，與地中海反復(fù)發(fā)生的CSU有關(guān)[9]；幽門螺桿菌和CSU的關(guān)系已被提出，考慮其蛋白質(zhì)成分可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，少數(shù)研究表明根除幽門螺桿菌可改善CSU，但結(jié)論尚不明確[10]；食品和食品添加劑誘導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng)亦是CSU的一個(gè)罕見原因，大約有20% CSU患者的食物過敏原檢測(cè)呈陽(yáng)性，最常見的是榛子、土豆、燕麥、豬肉、牛肉和海鮮，少數(shù)研究主張食物不耐受是引發(fā)CSU的一個(gè)相關(guān)因素[11]；藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和非甾體抗炎藥，亦被認(rèn)為是CSU的潛在原因，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑引起的血管性水腫和蕁麻疹發(fā)病率達(dá)0.68%，是由緩激肽和其他神經(jīng)激肽的非免疫積累引起，潛在危險(xiǎn)因素包括非裔美國(guó)人(比白人的發(fā)病率高4～5倍)、女性、吸煙等，大多數(shù)患者在停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑后明顯好轉(zhuǎn)，但反復(fù)發(fā)作時(shí)間可持續(xù)數(shù)月；非甾體抗炎藥所致的皮膚病表現(xiàn)為服用非甾體抗炎藥后有12%～30% CSU病史患者癥狀加重[12]；CSU患者出現(xiàn)焦慮、抑郁、軀體形式障礙以及心理精神問題的幾率很高，其中約48%的患者在患病第1天就出現(xiàn)上述情緒，但是還不確定情緒壓力是否是CSU的原因或后果[9,12]。

1.3 CU和CSU的患病率

少數(shù)以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究集中在CU和CSU，結(jié)合多篇研究發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)、不同人群、不同年齡段的CU和CSU的患病率均不等。韓國(guó)CU和CSU流行病學(xué)數(shù)據(jù)[13]顯示，CU和CSU的年患病率分別為3.08%和1.40%，其中CU的年患病率呈逐漸上升趨勢(shì)(2010年的2.64%到2013年的3.52%)，占所有蕁麻疹的42.92%～47.48%；在CU和CSU病例中，女性的患病率始終高于男性(分別為1.39 ∶1和1.34 ∶1)，目前尚不清楚女性患病率高的原因，考慮可能與30%至40%的患者存在自身抗體有關(guān)；在各個(gè)年齡類別中，CU和CSU的患病率一般在40～60歲年齡組達(dá)到高峰(西班牙65歲，德國(guó)40～59歲，意大利60～69歲，臺(tái)灣40～49歲)，但韓國(guó)地區(qū)研究[14]發(fā)現(xiàn)70～79歲和0～9歲年齡組出現(xiàn)兩個(gè)高峰，10～19歲的患病率最低；研究結(jié)果[13]還表明，CU和CSU較非蕁麻疹患者而言，更易合并過敏性疾病、甲狀腺疾病、哮喘和癌癥，但目前關(guān)于癌癥和慢性蕁麻疹的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。一項(xiàng)基于人群的研究報(bào)告稱慢性蕁麻疹與癌癥之間沒有聯(lián)系，而最近研究表明CU患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。其中，臺(tái)灣的研究[6]顯示CU合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤為2.0%～2.3%，合并胃癌、甲狀腺癌和肝癌為1.28%～1.40%，CSU患者合并甲狀腺癌、肝癌和前列腺癌為1.31%～1.49%，目前尚不清楚癌癥與CU以及CSU的共存是一種病理機(jī)制，還是巧合，需要進(jìn)一步的研究來闡明這些關(guān)系。同樣在一項(xiàng)以人口為基礎(chǔ)研究的西班牙成年人的問卷調(diào)查中，CU年患病率為0.6%，女性的患病率高于男性(4∶1)；在另一項(xiàng)代表德國(guó)人口的問卷調(diào)查中，CU年患病率為0.8%，主要影響女性；臺(tái)灣的CU年患病率約為0.69%～0.79%，男女患病率之比為1∶1.27；一項(xiàng)意大利研究報(bào)告CU年患病率為0.02%～0.40%；美國(guó)的一項(xiàng)商業(yè)保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)研究發(fā)現(xiàn)CU年患病率為0.08%，而歐洲的數(shù)據(jù)報(bào)告，1年期間的患病率為0.38%～0.80%[15-18]。綜上，可見CU以及CSU年患病率范圍為0.05%～3.00%，除此之外，研究發(fā)現(xiàn)非裔美國(guó)人(混血兒、西班牙裔、拉丁裔、亞裔、多種族等)CU患病率均高于白種人，其患病率分別為3.3%和2.6%[19]， 這種差異可能與地理位置、種族或進(jìn)行研究和定義CU的方法的差異有關(guān)。

2 PU

2.1 PU的發(fā)病機(jī)制

物理性蕁麻疹是最常見的慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹，占所有CU病例的20%～30%，占CSU相關(guān)病例的14%～36%[8]，其特點(diǎn)是能夠不斷地被觸發(fā)，可重復(fù)地對(duì)特定刺激作出反應(yīng)，包括熱刺激(冷、日光、熱)、機(jī)械刺激(摩擦、壓力和振動(dòng))、水動(dòng)力刺激等，其主要的亞型包括人工蕁麻疹(皮膚劃痕癥)、寒冷性蕁麻疹、太陽(yáng)蕁麻疹、熱接觸蕁麻疹以及血管性水腫等。其中人工蕁麻疹最常見，約占40%～73%;其次寒冷性蕁麻疹約為0.5%～30.0%，太陽(yáng)蕁麻疹是一種罕見的特發(fā)性光皮膚病，約占所有光皮膚病的7%，也被歸類為一種慢性誘導(dǎo)性(物理)蕁麻疹，在這種情況下，它占所有蕁麻疹的0.08%～0.40%;熱接觸性蕁麻疹和血管性水腫亦很罕見，分別占慢性蕁麻疹的0.2%和0.1%[20]。

PU發(fā)病機(jī)制并不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)約50%的物理性蕁麻疹患者的血漿IgE水平的改變，其中大約有40%的患者IgE水平高于正常值，比率與CSU(35%)相似，同樣提示與自身免疫性相關(guān)，可認(rèn)為物理性蕁麻疹是一種IgE介導(dǎo)的疾病，很有必要避免特定抗原刺激以及定期檢測(cè)IgE[21]；除此之外，前列腺素的釋放，似乎與物理性蕁麻疹相關(guān)，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。在所有物理性蕁麻疹疾病中，仍以女性患病為主，同樣考慮與自身抗體有關(guān)；與CSU不同的是物理性蕁麻疹最常合并變應(yīng)性鼻炎(16.5%)，其次是變應(yīng)性哮喘(8.4%)，僅有少數(shù)合并特應(yīng)性皮炎[21-22]。

2.2 PU的患病率

特定的環(huán)境因素，如地理特征、氣候、濕度等影響PU某些亞型的患病率。比如：國(guó)內(nèi)調(diào)查發(fā)現(xiàn)川、渝地區(qū)飛行員人工蕁麻疹患病率約4%～5%，較北方地區(qū)低，且有逐年增高的趨勢(shì),但差異不明顯；另外在國(guó)外Jorge Sánchez等[6]的研究中，與哥倫比亞波哥大居民(人工蕁麻疹和寒冷性蕁麻疹患病率分別為14.4%和5.2%)相比，居住在麥德林市的居民患病率更高，分別為28.5%和16.5%；同樣，有研究報(bào)道中歐獲得性寒冷性蕁麻疹的患病率約為0.05%[22]。可見亞熱帶地區(qū)，其寒冷性蕁麻疹患病率較熱帶地區(qū)偏高，潮濕的氣候以及高濕度會(huì)導(dǎo)致人工蕁麻疹患病率增加，但由于物理性蕁麻疹相關(guān)流行病學(xué)缺少大量的研究數(shù)據(jù)，此結(jié)論需進(jìn)一步探討。各年齡段患病率的數(shù)據(jù)也顯示出各有的分布模式。據(jù)報(bào)道，人工蕁麻疹、寒冷性和熱接觸性蕁麻疹患病率主要集中在60～79歲年齡組，且年患病率逐年呈增高的趨勢(shì)；而太陽(yáng)性蕁麻疹和血管性水腫主要集中在30～49歲年齡組，隨著年齡的增長(zhǎng)，其患病率逐漸下降，特別值得注意的是，太陽(yáng)性蕁麻疹年患病率逐年并無增加的趨勢(shì)[23]。

2.3 PU的治療方案

在個(gè)別患者中可能同時(shí)出現(xiàn)兩種或兩種以上類型的慢性蕁麻疹，其中物理性蕁麻疹若合并CSU患者病程較長(zhǎng)，預(yù)后更差。例如，在Kozel等[24]的一項(xiàng)研究中，單純CU患者1年后緩解率為47%，而PU合并CSU患者1年后緩解率為21%。對(duì)于物理性蕁麻疹的治療，最主要的是避免相應(yīng)刺激或誘發(fā)因素，然后控制癥狀。目前H1抗組胺藥(65.46%)是本系列中應(yīng)用最廣泛的治療藥物，而生物制劑，如奧馬珠單抗(omalizumab，抗IgE單抗)對(duì)多數(shù)難治性慢性蕁麻疹有較好療效[25]。

3 CholU

3.1 CholU的發(fā)病機(jī)制

CholU是一種臨床特征獨(dú)特的皮膚病，準(zhǔn)確地說，是由熱水浴、體育鍛煉或情緒壓力致核心體溫升高引起的，出汗后出現(xiàn)伴瘙癢的皮疹和紅斑，嚴(yán)重者可出現(xiàn)血管性水腫、呼吸系統(tǒng)癥狀或過敏反應(yīng)[26]。關(guān)于CholU的發(fā)病機(jī)制，目前除了涉及到乙酰膽堿、汗孔阻塞、汗液過敏、血清因子外，其潛在機(jī)制并不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)存在汗液抗原的自身抗體[3]，即在汗液中的一種特定蛋白質(zhì)。馬拉色菌的MGL-1304蛋白是大部分CholU患者的重要抗原，與皮膚以及汗液中相關(guān)的自身抗體IgE、IgG等結(jié)合，從而誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺。另一項(xiàng)研究證實(shí)CholU患者與自體稀釋汗液接觸后，自體汗液皮膚試驗(yàn)即刻呈陽(yáng)性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放水平與自體汗液皮膚反應(yīng)之間存在良好的相關(guān)性，基于CholU的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)將其分為四個(gè)亞型:①常規(guī)汗液過敏型；②濾泡型；③血管性水腫型；④獲得性無汗癥或少汗癥[27]。

3.2 CholU的患病率

一些基于小樣本的研究報(bào)道，CholU與其他類型蕁麻疹具有不同病理生理學(xué)特點(diǎn)，表現(xiàn)為具有人口統(tǒng)計(jì)學(xué)以及性別分布差異，它通常在生命的第二或第三個(gè)十年期間發(fā)展至高峰，即20～29歲年齡組，以男性為主要群體，其患病率隨著年齡的增加而逐漸降低，在40歲以上的患者中表現(xiàn)出異性分布。比如，在韓國(guó)的一項(xiàng)研究[23]中報(bào)道CholU的平均年患病率為0.025%，其中在10～39歲年齡段中，男性比女性患者高(71%比29%)，而40歲以上的年齡段中，男性比女性患者低(44%比56%)。遺憾的是關(guān)于CholU的流行病學(xué)以及這種性別分布差異的研究非常少，未來需要大量研究進(jìn)行探討。

3.3 CholU的治療方案

以往的研究很少關(guān)注針對(duì)出汗功能障礙的治療方法，現(xiàn)在的治療方法很大程度上解決了這一問題，其中H1抗組胺藥仍是一線治療；對(duì)于H1抗組胺藥劑量增加無反應(yīng)的頑固性CholU患者可加用H2抗組胺藥；研究表明，奧馬珠單抗對(duì)重癥CholU有效；在常規(guī)汗液過敏型患者中，建議定期體育鍛煉、洗澡或用自體汗液治療的脫敏方案；另外局部應(yīng)用角化劑可有效治療汗管阻塞相關(guān)的少汗性CholU患者[26]。

4 結(jié)語(yǔ)

蕁麻疹是一種世界性的常見病，在急性蕁麻疹患者中，20%～45%的患者可轉(zhuǎn)變?yōu)槁允n麻疹，且大多數(shù)形式的蕁麻疹更常見于女性。慢性自發(fā)性蕁麻疹、物理性蕁麻疹以及膽堿能性蕁麻疹均具有性別、年齡、地域、種族分布差異，且年發(fā)病率具有增長(zhǎng)趨勢(shì)，遺憾的是關(guān)于其潛在的發(fā)病機(jī)制并不清楚，需要更大樣本進(jìn)行研討。鑒于蕁麻疹具有多種亞型，對(duì)于蕁麻疹的管理及治療，詳細(xì)的病史和體格檢查是排除其他診斷的必要條件，皮膚活檢可能對(duì)頑固性蕁麻疹或懷疑有其他診斷的病例有一定幫助。建議診斷細(xì)化，消除病因，控制癥狀，重點(diǎn)以預(yù)防為主。