環(huán)孢素在銀屑病治療中的應(yīng)用效能及副作用研究進(jìn)展

董良嬌， 葉瑞賢， 張錫寶,2， 徐曉,2

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所，廣東 廣州 510182;2.廣州市皮膚病防治所,廣東 廣州 510095)

銀屑病是免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，影響全世界約2%的人口[1]。其病因尚未明確，遺傳背景、環(huán)境因素、免疫應(yīng)答異常等相互作用，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖。銀屑病常合并代謝綜合征、心血管疾病等，可能與它們有著相同的炎癥通路、危險(xiǎn)因素等[2]相關(guān)。故銀屑病的治療應(yīng)考慮合并疾病、藥物療效、藥物副作用、患者意愿和耐受性等[3]。

環(huán)孢素來(lái)源于土壤彎頸霉菌屬的環(huán)形多肽[4]，是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，作為強(qiáng)效的免疫抑制劑，在臨床上主要用于腎、心、肺移植的抗排異反應(yīng)。1979年，環(huán)孢素首次被用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎[5]，結(jié)果銀屑病癥狀得到改善。1997年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)環(huán)孢素用于治療銀屑病。越來(lái)越多研究證實(shí)環(huán)孢素對(duì)銀屑病治療具有較好的療效和安全性，且價(jià)格較實(shí)惠，作為系統(tǒng)藥物治療各類(lèi)型銀屑病起著不可或缺的作用。因其不良反應(yīng)較多，故掌握環(huán)孢素的藥理學(xué)作用機(jī)理、臨床適應(yīng)癥、用法用量和用藥監(jiān)測(cè)，可以有效、安全地治療銀屑病。本文就環(huán)孢素在銀屑病的應(yīng)用效能及副作用監(jiān)測(cè)方面做出綜述。

1 環(huán)孢素作用機(jī)制

環(huán)孢素治療銀屑病的機(jī)制是通過(guò)結(jié)合親環(huán)蛋白阻斷鈣調(diào)磷酸酶途徑，抑制活化的T淋巴細(xì)胞核因子的去磷酸化，從而影響干擾素γ和IL-2等炎癥細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，抑制T細(xì)胞的增殖和活化，最終抑制角質(zhì)形成細(xì)胞DNA的合成與增殖[4]；亦有研究認(rèn)為環(huán)孢素可影響自然殺傷細(xì)胞表型的數(shù)量、功能和表達(dá)，抑制自然殺傷細(xì)胞的活性[6]。

2 環(huán)孢素在銀屑病治療的應(yīng)用

推薦劑量及用法：治療初始使用2.5～5 mg/(kg·d)的中間劑量，每天2次，4周后以0.5 mg/(kg·d)逐漸增加劑量至癥狀得到控制，該方法適用于中度銀屑病患者；另一種方法的起始劑量為5 mg/(kg·d)，然后逐漸減量至臨床癥狀改善[1]。環(huán)孢素作用起效快，在嚴(yán)重及頑固性銀屑病治療中起著重要的作用，也可用于紅皮病型銀屑病、泛發(fā)性膿皰型銀屑病和掌跖型銀屑病的治療。作為一種“搶救”治療，環(huán)孢素可在銀屑病出現(xiàn)病情惡化時(shí)達(dá)到有效且快速的臨床改善[1]。綜合對(duì)比各國(guó)指南，環(huán)孢素更適合治療中重度斑塊型銀屑病[3]；環(huán)孢素治療兒童銀屑病尚存在爭(zhēng)議，但已有許多研究及病例報(bào)道證明環(huán)孢素應(yīng)用于兒童銀屑病顯示出一定的有效性。除以上常規(guī)使用方法外，還有單一用藥的間歇短期療法、持續(xù)性長(zhǎng)程療法、救援療法以及聯(lián)合療法。

2.1 間歇短期療法

間歇短期療法是指短期(12～16周)口服環(huán)孢素至銀屑病癥狀改善后停藥。如果停藥后癥狀復(fù)發(fā)，可再使用有效劑量治療[7]。該療法的優(yōu)點(diǎn)是起效快和副作用較少，是最常見(jiàn)的治療方法。Bulbul等[8]回顧分析22例使用環(huán)孢素治療兒童重度銀屑病的療效及安全性，起始劑量為2.5～5 mg/(kg·d),2次/d于早晚餐前服用，癥狀改善后每2～4周減量0.5～1 mg/(kg·d)，63%的患者皮損完全清除，完全清除的中位時(shí)間為4周，療效維持3～18個(gè)月；5例患者在減量過(guò)程中病情出現(xiàn)惡化，出現(xiàn)流感樣癥狀及多毛等不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng),其中2例在恢復(fù)原始劑量后，疾病能迅速得到控制。該研究為首次環(huán)孢素治療兒童銀屑病有效性和安全性的觀察報(bào)告，與其他系統(tǒng)療法相比，環(huán)孢素可快速改善臨床癥狀，且逐漸減少劑量能減少?gòu)?fù)發(fā)。Hong等[9]回顧性分析2013年1月至2017年1月間斷使用環(huán)孢素治療的398例銀屑病患者的情況，認(rèn)為間歇短期使用環(huán)孢素[劑量為3～3.5 mg/(kg·d)]治療銀屑病，定期檢測(cè)血肌酐相對(duì)安全。慢性斑塊型銀屑病可選擇周末療法，即僅在周末予環(huán)孢素5 mg/(kg·d)治療24周，可明顯延遲復(fù)發(fā)的時(shí)間，周末療法可作為維持治療中度銀屑病[10]。

2.2 救援療法

救援療法是指短期使用環(huán)孢素治療重度銀屑病患者，作為“橋接”或“急救”治療，接著過(guò)渡到其他藥物維持治療[7]。主要用于紅皮病型銀屑病和泛發(fā)性膿皰型銀屑病。Georgakopoulos等[11]對(duì)1例泛發(fā)性膿皰型銀屑病和連續(xù)性肢端皮炎的老年患者使用環(huán)孢素治療，劑量為200 mg，治療2周后膿皰、紅斑及疼痛感明顯改善，后轉(zhuǎn)換使用英夫利昔單抗5 mg/kg靜注及前列莫司特治療，認(rèn)為環(huán)孢素作為“救援”治療起著重要的作用，能迅速控制患者的癥狀，避免病情的惡化。Micali等[12]對(duì)120例中重度斑塊型銀屑病患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，首先使用環(huán)孢素劑量為5 mg/(kg·d)，皮損清除達(dá)到PASI 50時(shí)，在6周內(nèi)逐漸停藥，后改用依那西普治療。結(jié)果顯示前期使用環(huán)孢素治療有78.4%的患者在6周內(nèi)能達(dá)到PASI 50。對(duì)于兒童重度銀屑病患者，一例13歲泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者使用環(huán)孢素治療，劑量為4 mg/kg，3天后皮損清除85%；2個(gè)月內(nèi)環(huán)孢素逐漸減量，轉(zhuǎn)用依那西普治療，結(jié)果顯示救援療法對(duì)兒童重度銀屑病具有很好的療效及安全性[13]。

2.3 持續(xù)性長(zhǎng)程療法

持續(xù)性長(zhǎng)程療法指以使用環(huán)孢素治療銀屑病臨床癥狀改善后，以最低有效劑量長(zhǎng)期維持療效[7]。由于其副作用較多，該治療方法未被廣泛推薦[1]。Bardazzi等[14]回顧分析5例接受環(huán)孢素長(zhǎng)程療法的中重度銀屑病患者，評(píng)估長(zhǎng)期使用環(huán)孢素劑量、療效和安全性，劑量為2.72～3.85 mg/kg，治療時(shí)間為28～62個(gè)月，平均療程43個(gè)月,治療1年后，所有患者緩解均達(dá)PASI 75，并能長(zhǎng)期維持療效，未發(fā)生不良反應(yīng)。該5例患者因個(gè)人原因(包括起效快、害怕疾病復(fù)發(fā)、有神經(jīng)退行性病變的家族史和系統(tǒng)性硬皮病等)長(zhǎng)期堅(jiān)持使用環(huán)孢素。Di Lernia等[15]進(jìn)行一項(xiàng)多中心回顧性研究，評(píng)估38例中重度斑塊型兒童銀屑病患者使用環(huán)孢素治療的療效和安全性，平均療程5.7個(gè)月，劑量為2～5 mg/kg，在治療4個(gè)月時(shí),39.4%的患者達(dá)到PASI 75緩解，21.05%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)停止治療。研究認(rèn)為環(huán)孢素對(duì)于兒童銀屑病的治療有效，且具有一定的耐受性。

2.4 聯(lián)合治療

聯(lián)合治療是指環(huán)孢素與其他藥物聯(lián)合，如糖皮質(zhì)激素、蒽林和維生素D3類(lèi)似物等局部藥物及其他系統(tǒng)性藥物治療，可減少環(huán)孢素劑量而減少不良反應(yīng)[7]。聯(lián)合光療能減少照射劑量，迅速緩解臨床癥狀，但可能增加患皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)，不建議環(huán)孢素與光療聯(lián)合應(yīng)用[16]。重癥銀屑病可聯(lián)合甲氨蝶呤、富馬酸酯、馬替麥考酚酯[17]及生物制劑等[7]，不推薦與維A酸類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用[18]。

2.4.1 聯(lián)合傳統(tǒng)藥物 甲氨蝶呤有抗炎、抗增殖作用，可有效治療各型銀屑病。許多研究證實(shí)甲氨蝶呤和環(huán)孢素聯(lián)合治療難治性、頑固性銀屑病具有良好的療效，對(duì)銀屑病的治療起著重要作用。Balighi等[19]進(jìn)行一項(xiàng)46例銀屑病患者使用甲氨蝶呤與環(huán)孢素、阿維A及光療聯(lián)合治療的療效研究，11例患者聯(lián)合環(huán)孢素，甲氨蝶呤(5～15)mg/周，治療時(shí)間為(9.5±2.5)個(gè)月，顯示8例患者癥狀改善，個(gè)別患者血肌酐升高、肝功能受損、眼球震顫、嚴(yán)重瘙癢及聽(tīng)力受損等，認(rèn)為該聯(lián)合對(duì)難治性患者有效且相對(duì)安全。兩種藥物副作用較多，該聯(lián)合治療在兒童方面的應(yīng)用相對(duì)較少。Bulbul等[8]回顧分析3例兒童重度銀屑病在環(huán)孢素劑量減少過(guò)程復(fù)發(fā)，恢復(fù)劑量后仍無(wú)改善，遂聯(lián)合低劑量的甲氨蝶呤[7 mg/(kg·周)]，臨床癥狀得到改善，且無(wú)不良反應(yīng)，這是第一次在兒童中應(yīng)用環(huán)孢素聯(lián)合甲氨蝶呤。兩種藥物聯(lián)合治療有致癌可能性的觀點(diǎn)存在爭(zhēng)議，Aydin等[20]隨訪17例2000年3月至2005年4月甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)孢素治療銀屑病患者情況，評(píng)估聯(lián)合治療對(duì)惡性腫瘤發(fā)生的影響，中位隨訪時(shí)間為76個(gè)月，結(jié)果顯示在隨訪期間無(wú)惡性疾病發(fā)生，并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何惡性腫瘤的癥狀。

富馬酸酯有較好的療效和安全性，可作為銀屑病長(zhǎng)期維持治療[21]。由于在使用推薦劑量治療6～8周后才起效，因此不作為一線治療。為能加速療效，提高患者依從性，可聯(lián)合環(huán)孢素治療[21]。一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估17例富馬酸酯與其他藥物聯(lián)合治療的情況，其中2例使用富馬酸酯聯(lián)合環(huán)孢素治療，1例120 mg富馬酸酯聯(lián)合環(huán)孢素50 mg，每天2次，治療時(shí)間6周，臨床癥狀改善后停用環(huán)孢素，PASI評(píng)分從12減少至3，出現(xiàn)腹瀉和淋巴細(xì)胞減少等不良反應(yīng)；另1例聯(lián)合治療時(shí)間7個(gè)月，臨床癥狀改善后停用環(huán)孢素，PASI評(píng)分由15降到2.2，同樣出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少、腹瀉及臉紅等不良反應(yīng)。以上2例報(bào)告均未出現(xiàn)肌酐升高，提示富馬酸酯聯(lián)合環(huán)孢素對(duì)頑固性銀屑病有效且安全[22]。

2.4.2 聯(lián)合生物制劑 近年來(lái)一系列針對(duì)銀屑病特異性靶點(diǎn)的生物制劑如TNF-α拮抗劑、IL-12/IL-23拮抗劑及IL-17拮抗劑，對(duì)銀屑病的治療顯示出良好的療效和安全性。生物制劑聯(lián)合環(huán)孢素治療銀屑病的臨床應(yīng)用越來(lái)越多，為重度、難治性銀屑病提供重要治療思路。Martinez-Mera等[23]回顧分析5例使用英夫利昔單抗和環(huán)孢素聯(lián)合治療頑固性銀屑病患者，治療時(shí)間4個(gè)月，第0、2、6周使用英夫利昔單抗，劑量5 mg/kg，后改為每8周1次，3例患者癥狀有一定改善，持續(xù)治療患者皮損再無(wú)改善；后增加劑量仍無(wú)滿意療效，開(kāi)始聯(lián)合環(huán)孢素治療，劑量為2.7～4.3 mg/kg。1個(gè)月后2例患者皮損達(dá)到完全清除，在4個(gè)半月、16個(gè)月和28個(gè)月之后，3例患者皮損復(fù)發(fā)，于是停用該聯(lián)合治療，轉(zhuǎn)用其他生物制劑。這是首次使用英夫利昔和環(huán)孢素聯(lián)合治療銀屑病的研究，結(jié)果認(rèn)為該聯(lián)合治療是頑固性銀屑病患者的短期“救援”治療的良好選擇，不適用于中、長(zhǎng)期持續(xù)治療。Cohen等[24]回顧分析10例使用環(huán)孢素和TNF-α拮抗劑聯(lián)合治療頑固性銀屑病患者的療效，在誘導(dǎo)階段用環(huán)孢素(3.14±0.37) mg/kg，療程(4.6±2)周，聯(lián)合階段使用依那西普或阿達(dá)木單抗，并在(10.2±3.7)周內(nèi)逐漸降低環(huán)孢素的劑量。所有患者在聯(lián)合治療結(jié)束時(shí)皮損均達(dá)到完全清除，在12周和20周后仍有2例接受聯(lián)合治療。誘導(dǎo)階段3例患者出現(xiàn)惡心、頭痛和頭暈等不良反應(yīng)。認(rèn)為環(huán)孢素和TNF-α抑制劑聯(lián)合治療可為銀屑病提供一種有效且安全的方法， 而歐洲指南不推薦環(huán)孢素與任何生物制劑聯(lián)用，認(rèn)為該聯(lián)合療法會(huì)增加免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

3 環(huán)孢素的副作用和用藥監(jiān)測(cè)

3.1 副作用的預(yù)防及監(jiān)測(cè)

環(huán)孢素最常見(jiàn)的副作用是高血壓和腎毒性[1]。約19%～24%患者在短期使用環(huán)孢素后出現(xiàn)可逆性腎毒性，如果療程超過(guò)2年，會(huì)增加不可逆轉(zhuǎn)腎損害的風(fēng)險(xiǎn)[1]。環(huán)孢素在人體內(nèi)主要代謝途徑是羥基化和N-去甲基化，在腎臟代謝比肝臟慢可能是腎毒性的原因[26]。研究認(rèn)為年齡超過(guò)60歲、糖尿病和肥胖是環(huán)孢素引起腎毒性的重要危險(xiǎn)因素[9]。高血壓多在停藥后逆轉(zhuǎn)；若兩次測(cè)得高血壓，應(yīng)減少環(huán)孢素劑量；多次減量后，血壓仍未恢復(fù)正常應(yīng)停藥。

其他副作用有頭痛、感覺(jué)異常和骨骼肌肉疼痛[1]，發(fā)生率為15%、7%和5%。約6%患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)多毛癥，與劑量相關(guān)，通常發(fā)生在治療幾個(gè)月后，其機(jī)制尚未清楚；特殊部位毛發(fā)生長(zhǎng)會(huì)給患者帶來(lái)較大困擾。一例47歲女性使用環(huán)孢素治療3個(gè)月后臉部出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)[27]，停止環(huán)孢素后，癥狀逐漸緩解。環(huán)孢素治療還可增加感染風(fēng)險(xiǎn)、牙齦增生、震顫、乏力、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、咳嗽及鼻炎等不良反應(yīng)，高脂血癥、高尿酸血癥和低鎂血癥也時(shí)有發(fā)生，也可能導(dǎo)致惡性腫瘤。有假性淋巴瘤的報(bào)告，一例長(zhǎng)期使用環(huán)孢素治療銀屑病的患者，療程20年，劑量2～3 mg/(kg·d)，面部和耳部均出現(xiàn)結(jié)節(jié)，最后考慮B細(xì)胞型假性淋巴瘤。停環(huán)孢素5個(gè)月后皮損完全消失，在18個(gè)月隨訪中無(wú)復(fù)發(fā)[28]。

其他監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括前3個(gè)月每周復(fù)查尿素氮和肌酐，若無(wú)異常，改為每月復(fù)查一次；每月復(fù)查血常規(guī)、肝功能、血脂、尿酸、血鉀和血鎂；如有妊娠的可能性，可復(fù)查妊娠試驗(yàn)；每周監(jiān)測(cè)血壓。監(jiān)測(cè)血壓具有重要的意義，可避免慢性心血管疾病及血肌酐持續(xù)升高的發(fā)生。Lee等[29]進(jìn)行病例對(duì)照研究，共納入1 530例新診斷為高血壓的患者以及4 542例年齡和性別匹配的對(duì)照組，分析使用環(huán)孢素、非甾體類(lèi)抗炎藥和激素對(duì)高血壓的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用環(huán)孢素的銀屑病患者比沒(méi)有使用該藥的患者患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)更大，并且在年輕患者中更明顯，因此在用環(huán)孢素治療期間及早發(fā)現(xiàn)高血壓具有重要意義。

3.2 血藥濃度的監(jiān)測(cè)及意義

環(huán)孢素的用藥監(jiān)測(cè)包括不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和血藥濃度的監(jiān)測(cè)[1]。血藥濃度的監(jiān)測(cè)以環(huán)孢素谷值濃度(C0)為主，也可監(jiān)測(cè)用藥后1～4 h血藥濃度(C1-C4)。Herrero-Moyano等[30]進(jìn)行一項(xiàng)開(kāi)放式、前瞻性、觀察性的單中心隊(duì)列研究，分析45例環(huán)孢素治療銀屑病的情況，進(jìn)一步評(píng)估藥物治療2小時(shí)后血藥濃度即C2和環(huán)孢素谷值濃度C0與環(huán)孢素的有效性和毒性的相關(guān)性。環(huán)孢素治療劑量為4 mg/(kg·d)，平均療程為21.4年，在第3、8、16周檢測(cè)PASI、血肌酐、C2和C0等。結(jié)果顯示C2水平與PASI之間存在相關(guān)性，尤其是超過(guò)1 000 ng/kg時(shí)；C0在確定血清肌酐水平方面比C2更有意義。該研究認(rèn)為有神經(jīng)毒性、治療無(wú)效等銀屑病患者，檢測(cè)環(huán)孢素C0和C2能提供有意義的信息。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，環(huán)孢素對(duì)銀屑病治療具有起效快、效能高的特點(diǎn)，因此可用于治療中重度斑塊型、紅皮病型、泛發(fā)性膿皰型和掌跖型等各類(lèi)型銀屑病。環(huán)孢素單一用藥的間歇式短期療法、持續(xù)性長(zhǎng)程療法、救援療法及聯(lián)合療法等多種療法可為銀屑病患者提供更多的治療策略。其中聯(lián)合其他局部或系統(tǒng)藥物治療嚴(yán)重、頑固性銀屑病可以提高療效。值得注意的是，環(huán)孢素與光療、生物制劑和維A酸類(lèi)藥物的聯(lián)合應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議，不被推薦使用；也可以單一使用環(huán)孢素治療重癥患者，臨床癥狀得到快速改善后改為其他藥物維持治療；由于環(huán)孢素副作用較多，持續(xù)性長(zhǎng)程療法尚未被廣泛推薦；環(huán)孢素應(yīng)用于兒童銀屑病顯示出一定的有效性，但因其毒副作用尚存在爭(zhēng)議。靈活的應(yīng)用方式和針對(duì)不同需求的多種使用選擇，在銀屑病治療中依然起著不可替代的重要作用。對(duì)于其高血壓、腎毒性等副作用，需要定期監(jiān)測(cè)相關(guān)項(xiàng)目，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。在仔細(xì)和嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)下，環(huán)孢素治療銀屑病是有效和安全的。唯有全面、深入研究環(huán)孢素的藥理學(xué)作用機(jī)理和掌握其適應(yīng)癥、用法用量及定期監(jiān)測(cè)，才能更有效、安全地應(yīng)用環(huán)孢素治療銀屑病。