大黃在銀屑病中的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展*

王起成，鄧涵杰，周玉媛，湯 玉，毛文倩，梁 婷，周 萌

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530200）

大黃是一種常用的傳統(tǒng)中藥,始見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》，素有“將軍”之稱，臨床上大黃常被用于治療胰腺炎、胃腸功能紊亂、皮膚疾病等[1]，其藥理作用廣泛，而抗炎、免疫調(diào)節(jié)、改善微循環(huán)、清除氧自由基等與銀屑病密切相關(guān)。

銀屑病，中醫(yī)稱之為“白疕”，是一種與免疫異常有關(guān)的、常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病,可伴有全身多系統(tǒng)損害，病情反復(fù)難愈。近年來(lái)，大黃單味藥治療銀屑病方面的研究較少，但常出現(xiàn)于治療銀屑病的復(fù)方中，現(xiàn)為了更好的研究大黃治療銀屑病的作用機(jī)制，將從臨床應(yīng)用、有效化學(xué)成分以及現(xiàn)代藥理學(xué)3 個(gè)方面展開(kāi)講述。

1 含大黃的復(fù)方治療銀屑病的臨床研究

銀屑病，中醫(yī)常分成血熱、血燥、血瘀3 個(gè)基本證型，證型不同選擇的方藥也不同。大黃作為治療銀屑病的常用藥,具有活血化瘀、瀉熱涼血、清熱解毒等功效，在不同的復(fù)方中發(fā)揮著不一樣的作用。

治療血熱證的消疕合劑[2]（金銀花、黃連、土茯苓、黃芩、山豆根、生地、玄參、赤芍、大黃、車前子、白鮮皮、甘草等組成）大黃在方中主要起著清熱瀉火、涼血解毒的作用，與車前草共為佐藥，通腑利水道以排邪熱。治療血瘀證的大黃蟅蟲丸[3]（熟大黃、蟅蟲、桃仁、干漆、水蛭、虻蟲、蠐螬、生地、甘草、芍藥、黃芩、杏仁等組成）針對(duì)銀屑病氣血運(yùn)行不暢瘀于肌膚的特點(diǎn)，熟大黃與蟅蟲共為君藥，大黃主要起著清熱活血、行氣祛瘀、推陳致新的作用。治療陽(yáng)虛血瘀證的活血消銀湯[4]（荊芥、羌活、麻黃、桂枝、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、干姜、丹參、大黃、甘草等組成）大黃作為佐藥針對(duì)銀屑病特有的“瘀象”起到了通經(jīng)絡(luò)、利血脈的作用。

朱風(fēng)等[5]深入探討了以大黃為君藥的大黃蟅蟲膠囊治療銀屑病血瘀證的療效機(jī)制，利用大黃活血通絡(luò)的特點(diǎn)，與他藥配伍起著祛瘀滋陰潤(rùn)燥的作用，其中攻中有補(bǔ)，破血卻又不傷血，其有效率為93.33%,復(fù)發(fā)率13.33%。研究顯示，大黃蟄蟲丸可以有效降低血黏度、改善血液流變學(xué)和抑制炎癥反應(yīng)，這些都可能是大黃治療銀屑病的作用機(jī)制。白疕方（大黃、黃柏、黃精、苦參）作為成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院治療銀屑病的經(jīng)驗(yàn)方，陶春蓉等[6-7]研究發(fā)現(xiàn)單味大黃提取液能拮抗角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖分化，且跟劑量成正比，通過(guò)改變細(xì)胞因子的外環(huán)境來(lái)對(duì)銀屑病進(jìn)行干預(yù)。大黃有著抗感染消炎、提高細(xì)胞免疫功能的作用，周萌[8]曾應(yīng)用單味大黃治療銀屑病伴急性扁桃體炎，對(duì)于伴有感染因素的銀屑病，療效確切且復(fù)發(fā)率低，預(yù)后較好。

銀屑病多因素體熱盛兼外感或內(nèi)傷而發(fā)病，初起多為清熱涼血解毒，金燕萍[9]分析清熱類處方數(shù)據(jù)，共獲得1 202 藥物組合,研究統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)大黃使用頻次在總藥物中排第5 名共169 次。武鑫等[10]分析中藥治療銀屑病的用藥規(guī)律, 發(fā)現(xiàn)臨床常用藥主要以清熱活血化瘀類為主，歸肝、胃、心經(jīng)較多，盡管大黃有清熱活血化瘀的作用，歸脾、胃、心、肝經(jīng)等，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)大黃并非辨治銀屑病的首選用藥，使用排名僅36，作為一個(gè)配角出現(xiàn)。歐陽(yáng)洪等[11]歸納銀屑病血瘀證的臨床用藥規(guī)律,總結(jié)出了個(gè)新處方為“丹參、穿山甲、雞血藤、大黃”。新處方具有一定的啟迪意義，主要圍繞活血化瘀藥,佐以清熱涼血藥，這與銀屑病血瘀證的治療原則相一致。

從當(dāng)前的研究可以看出，大黃主要用于治療銀屑病血瘀證，與其功效優(yōu)點(diǎn)是相契合的，且與眾多醫(yī)家的用藥經(jīng)驗(yàn)相似。大黃在銀屑病其它證中可作為一個(gè)奇兵出現(xiàn)，清熱活血化瘀，起著一個(gè)既病防變的作用。此外，民間用大黃治療銀屑病也取得了較好的效果，不足為存在發(fā)表偏倚的可能，且并沒(méi)有從機(jī)制作用方面進(jìn)行深入的探討[12]。

2 大黃的有效化學(xué)成分研究

大黃化學(xué)成分復(fù)雜，包含多種藥效活性成分,大體可分為蒽醌類、蒽酮類、苯丁酮類、色原酮類、黃酮類、二苯乙烯類、鞣質(zhì)類等[13]，而蒽醌類作為一類關(guān)鍵的化學(xué)物質(zhì)，其活性較強(qiáng)、臨床研究比較充分，其主要成分有大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、大黃酚、土大黃素、大黃素-8-甲醚、6-羥基蘆薈大黃素等[14]。

3 大黃治療銀屑病的現(xiàn)代藥理學(xué)機(jī)制研究

大黃對(duì)銀屑病的病程干預(yù)大致可體現(xiàn)在以下4個(gè)方面:1）機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)；2）血液微循環(huán)的改善；3）抗氧化方面的作用；4）生物信息學(xué)的研究。

3.1 機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié) 銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，考慮是由免疫系統(tǒng)引起的，但其具體機(jī)制尚未清楚。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血中白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）、白細(xì)胞介素-23（IL-23）、白細(xì)胞介素-36（IL-36）和壞死因子-α（TNF-α）分泌能力明顯比健康體檢者強(qiáng),且TNF-α 的分泌和皮損的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)的關(guān)系[15]。IL-36 作為白細(xì)胞介素家族中的一員,可以激活體內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途徑進(jìn)而發(fā)揮促炎作用[16]，IL-23/IL-17 炎癥軸是銀屑病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵點(diǎn)、控制器[17-19]。

陳亮等[20]發(fā)現(xiàn)了大黃素可以減少膿毒癥大鼠體內(nèi)TNF-α、IL-1β 的分泌，改善機(jī)體炎性病理變化，跟抑制NF-κB 信號(hào)通路的激活有一定關(guān)系。大黃素不僅可以抑制機(jī)體的炎性反應(yīng)還可以提高抗氧化能力，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在大黃素的影響下大鼠血清IL-17 水平較前明顯降低[21]。呂冠華等[22]發(fā)現(xiàn)大黃溶液可以降低大鼠IL-1、TNF-α 等炎癥因子的表達(dá)水平，促進(jìn)抗炎因子的釋放從而緩解機(jī)體的過(guò)激狀態(tài)。蔣娜等[23]進(jìn)一步明確了大黃的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，大黃可能通過(guò)對(duì)NF-κB 信號(hào)通路的影響，減輕了IL-23/IL-17 炎癥軸介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，在大黃素的干預(yù)下小鼠分泌IL-1、IL-23、TNF-α 等化學(xué)介質(zhì)的能力明顯降低。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)大黃具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用，李升等[24]通過(guò)人外周血分離培養(yǎng)單核細(xì)胞的方式，發(fā)現(xiàn)大黃素對(duì)單核細(xì)胞分泌IL-1β、TNF-α 的能力有一定的抑制作用，但并不是濃度越高抑制作用越強(qiáng)。

由此可見(jiàn)，大黃可能通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)NF-κB 信號(hào)通路，抑制眾多炎癥因子的釋放，減緩機(jī)體的炎癥反應(yīng)從而對(duì)銀屑病病程進(jìn)行干預(yù)，但是其具體作用機(jī)制仍待挖掘。在銀屑病患者血清中發(fā)現(xiàn)干擾素-γ（IFN-γ）水平明顯高于健康體檢者[25]，部分學(xué)者認(rèn)為IFN-γ 與銀屑病的免疫病理變化有一定聯(lián)系，但是可以肯定的是減少機(jī)體IFN-γ 的分泌水平對(duì)治療是有幫助的。另一方面，大黃素可以調(diào)節(jié)Th17 細(xì)胞的增殖，同時(shí)降低大鼠血清中IFN-γ 和IL-17 的表達(dá)，大鼠組織中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的程度明顯減輕[26]。

3.2 血液微循環(huán)的改變 銀屑病患者皮損組織可見(jiàn)血管改變伴新血管生成，而影響血管變化的血管活性因子，如血漿內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，在銀屑病皮損中含量顯著增高[27]。VEGF 過(guò)多是導(dǎo)致血管增生的重要因素[28]，在銀屑病患者身上發(fā)現(xiàn)VEGF 在血清及皮損的表達(dá)均明顯升高[29]。王海英[30]發(fā)現(xiàn)了大黃素能明顯改善小鼠組織中VEGF-C 蛋白的表達(dá),經(jīng)過(guò)大黃提取物干預(yù)后，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF 水平下降[31]，崔曉珊等[32]亦證實(shí)了大黃素可以抑制大鼠組織中VEGF 的生成減輕毛細(xì)血管的滲透性，其機(jī)制不排除跟NF-κB 信號(hào)通路的改變有關(guān)，但是這些都是需要進(jìn)一步去證實(shí)的。

研究顯示銀屑病患者血漿內(nèi)皮素水平明顯比健康人高，且皮損部位的ET-1 含量高于非皮損部位及正常健康人皮膚[33]。NO 作為內(nèi)皮舒張因子，具有擴(kuò)張血管、改善血管通透性等功能，對(duì)免疫反應(yīng)具有調(diào)控作用，據(jù)報(bào)道，銀屑病患者NO 的分泌能力明顯提高[34]。臨床上，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍患者在大黃的干預(yù)下其血漿內(nèi)皮素水平下降[35]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大黃具有一定的抗炎退熱作用，能夠降低大鼠血漿中NO 的濃度[36]。此外，在生、熟大黃的作用下，大鼠ET、NO 因子水平較前均具有明顯改善，但是熟大黃效果更佳[37]。

從血液學(xué)的檢查結(jié)果可以總結(jié)出，銀屑病患者普遍存在著免疫功能紊亂、炎癥反應(yīng)異常、高血脂、尿酸高等問(wèn)題，對(duì)應(yīng)的大黃具有不錯(cuò)的降血脂能力，其次研究認(rèn)為大黃具有降尿酸的作用，但是其具體機(jī)制仍需探討。

3.3 抗氧化作用 氧化應(yīng)激參與了銀屑病的發(fā)病，主要表現(xiàn)為活性氧的增加和抗氧化活性的不足。銀屑病患者血清中總抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）表達(dá)水平較正常人低,而血清過(guò)氧化氫酶（CAT）水平則高于正常人[38]，血漿中丙二醛（MDA）水平高于健康人且皮損組織含量高于正常組織[39]。

大黃游離型蒽醌類化合物與抗氧化活性物質(zhì)有著相類似的分子結(jié)構(gòu),而不同成分其抗氧化作用、途徑機(jī)制不盡相同[40]，對(duì)大黃化學(xué)成分進(jìn)行粗略分析,共發(fā)現(xiàn)15 種化學(xué)成分，而8 種具有清除氧自由基抗氧化能力[41]，具體講，大黃可以刺激大鼠血清中SOD、GSH-Px 的活性上升，同時(shí)降低MDA 的含量[42]。3.4 生物信息學(xué)的研究 從生物信息學(xué)的角度出發(fā)，銀屑病靶點(diǎn)、信號(hào)通路眾多，如趨化因子信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路、PI3K/Akt 信號(hào)通路、MAPK 信號(hào)通路、T 細(xì)胞受體信號(hào)通路、Toll 樣受體信號(hào)通路、NF-κB 信號(hào)通路、PPAR 信號(hào)通路等。因此，大黃成分—銀屑病—靶點(diǎn)可能有VEGFA、BCL2、IL8、CXCL12、PTGS2 等[43]。其次，大黃可以阻隔PI3K/Akt 信號(hào)通路的傳導(dǎo)、抑制mRNA 的合成[44]；對(duì)Toll樣受體、NF-κB 通路的激活最終起到抑制作用[45]，最后，大黃可抑制LBP、STAT3、PLA2G2D 等炎癥基因的表達(dá)，并可能通過(guò)核心靶點(diǎn)花生四烯酸及其衍生物對(duì)銀屑病進(jìn)行干預(yù)治療[46]。

4 討論

目前，對(duì)銀屑病的研究理解尚未透徹，機(jī)制不明，且無(wú)安全有效的治療手段。中醫(yī)認(rèn)為銀屑病的發(fā)生發(fā)展與“血”的異常是有很大關(guān)系的，辨證施治時(shí)應(yīng)遵循著“從血論治”這個(gè)原則。銀屑病發(fā)病過(guò)程中，血瘀貫穿整個(gè)病理過(guò)程，且大黃恰是對(duì)血瘀證有著上佳的治療效果。中藥大黃的化學(xué)成分復(fù)雜、對(duì)銀屑病發(fā)揮作用的相關(guān)靶點(diǎn)、分子機(jī)制的研究尚少，整體缺乏系統(tǒng)理論上的支持，大黃對(duì)銀屑病的具體作用機(jī)制值得更深入的去探討。

大黃及提取物對(duì)銀屑病病程進(jìn)行干預(yù)，初步認(rèn)為可能是通過(guò)對(duì)炎癥因子的影響、改善血液微循環(huán)以及抗氧化等方面的作用，并且這種干預(yù)并不是孤立的，而是一環(huán)扣一環(huán)，共同存在的，研究發(fā)現(xiàn)大黃能夠同時(shí)發(fā)揮抗炎和抗氧化方面的作用。目前的研究?jī)H肯定了大黃對(duì)銀屑病治療的作用，但是還缺乏些直接有效的證據(jù)，去證實(shí)大黃在銀屑病治療上是有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的，而這些都是需要更多的關(guān)注及投入。結(jié)合文獻(xiàn)、綜合臨床，可以發(fā)現(xiàn)大黃對(duì)銀屑病的干預(yù)是多方面共同進(jìn)行的，且符合銀屑病的發(fā)病機(jī)制及病理變化的。系統(tǒng)深入的了解大黃治療銀屑病的靶點(diǎn)、基因通路及具體機(jī)制是很有必要的，可從作用機(jī)制上量化大黃的治療作用。