細(xì)辛在防治新型冠狀病毒肺炎方劑中的應(yīng)用安全性思考

魏朝法，杜 佳，翟 煦，李佳佳，張佳樂，王柳青（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 00700；河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 006；山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 0；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 00700；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中國(guó)醫(yī)史文獻(xiàn)研究所，北京 00700）

2019年12月以來，國(guó)內(nèi)陸續(xù)出現(xiàn)以湖北省武漢市為首發(fā)地的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）。2020年1月27日，國(guó)家中醫(yī)藥管理局在山西、河北、黑龍江、陜西4省試點(diǎn)開展“清肺排毒湯”治療COVID-19臨床療效觀察。截至2月5日，4個(gè)試點(diǎn)省用清肺排毒湯救治確診病例214例，總有效率達(dá)90%以上，其中60%以上患者癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)改善明顯，30%患者癥狀平穩(wěn)且無加重[1]。2020年2月7日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)聯(lián)合國(guó)家中醫(yī)藥管理局將“清肺排毒湯”推薦給全國(guó)各地區(qū)使用[2]。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》[3]及《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[4]均引用清肺排毒湯（包括細(xì)辛等21味中藥）作為確診患者的臨床治療處方。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在COVID-19的診療中，河北省衛(wèi)生健康委員會(huì)及中藥管理局在2月1日就已發(fā)布使用射干麻黃湯（含細(xì)辛6 g），且在1月25日就有研究性論文指出使用細(xì)辛3 g 等制成香囊防御COVID-19[5]。在清肺排毒湯中藥復(fù)方中，細(xì)辛用量為6 g，而細(xì)辛自古便有“不可過錢”的說法，且2015版《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）也規(guī)定，細(xì)辛用量為1～3 g。我們認(rèn)為，細(xì)辛在COVID-19防治應(yīng)用中存在爭(zhēng)議，并針對(duì)此問題從不同角度進(jìn)行探討，思考細(xì)辛在COVID-19防治中的合理性。

1 細(xì)辛的臨床應(yīng)用及功效

細(xì)辛為馬兜鈴科植物北細(xì)辛、漢城細(xì)辛或華細(xì)辛的干燥根和根莖。最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，“主咳逆，頭痛，腦動(dòng)，百節(jié)拘攣，風(fēng)濕，痹痛，死肌。久服明目，利九竅，輕身長(zhǎng)年”，并將其記錄為上品。東漢張仲景在《傷寒論》中撰寫細(xì)辛方劑5首，《金匱要略》中12首（與《傷寒論》重復(fù)者不計(jì)），共計(jì)17首，細(xì)辛廣泛應(yīng)用于外感、內(nèi)傷等多種疾病[6]。細(xì)辛用量少則1兩（15 g），多則6兩（90 g）[7]。

晉唐時(shí)期，細(xì)辛就已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。東晉葛洪著《肘后備急方》共計(jì)8卷，73類疾病，其中記載的16類疾病使用含有細(xì)辛的方劑治療。如卷一有“治久患常痛，不能飲食，頭中疼重方。用半夏五分，細(xì)辛五分，干姜二分，人參三分，附子一分（半夏丸）”。唐代孫思邈《備急千金要方》共載方論5 300首，其中94門記載含細(xì)辛方論。《外臺(tái)秘要》載方 6 000余首，其中120門記載含細(xì)辛方論。有研究發(fā)現(xiàn)，《外臺(tái)秘要》含細(xì)辛湯劑97首[8]。《備急千金要方》卷十三中所載用治風(fēng)濕痹證的熨背散外用治胸痹，為細(xì)辛外用止痛的創(chuàng)新用法[9]。

周禎祥[10]通過研究21位中醫(yī)名家的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，獲取到含細(xì)辛湯劑達(dá)117方，有80%細(xì)辛用量在2～15 g，是中醫(yī)名家常用劑量。蔡穎蓮等[11]研究 2012—2014年間福建省廈門市中醫(yī)院的門診及住院處方，其中使用細(xì)辛處方41 782張。

2 關(guān)于細(xì)辛毒性的爭(zhēng)議

細(xì)辛長(zhǎng)期存在有毒論和無毒論及用法用量的爭(zhēng)議，在COVID-19防治應(yīng)用中也引起了安全性和細(xì)辛應(yīng)用是否過量的質(zhì)疑[12]。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛“不可過錢論”長(zhǎng)期影響著臨床用藥，對(duì)于細(xì)辛用量是否可以過錢，眾說紛紜。關(guān)于細(xì)辛毒性，主要指細(xì)辛中含有的馬兜鈴酸及黃樟醚毒性成分，可能會(huì)對(duì)人體造成不良反應(yīng)甚或藥物性肝癌，但更大的爭(zhēng)議在于細(xì)辛的合理用量問題。

2.1 細(xì)辛的毒性

1993年Vanherweghem等[13]報(bào)道9例患者因服用“苗條丸”引起腎衰竭（早期稱此病為“中草藥腎病”），直到1999年我國(guó)多名學(xué)者陸續(xù)報(bào)道馬兜鈴酸屬中藥引起的腎病病例，才更名為“馬兜鈴酸腎病”[14]。

《中國(guó)藥典》2015版規(guī)定細(xì)辛中馬兜鈴酸I限量為0.001%（相當(dāng)于10 μg/g）。我們整理多篇關(guān)于細(xì)辛中馬兜鈴酸含量的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)實(shí)驗(yàn)測(cè)得細(xì)辛中馬兜鈴酸I實(shí)際超過0.001%，僅部分文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)細(xì)辛中馬兜鈴酸I限量達(dá)標(biāo)[15-18]。另有文獻(xiàn)比較發(fā)現(xiàn)細(xì)辛干燥根和根莖部未發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸I或發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸I含量均小于10 μg/g，而對(duì)于細(xì)辛莖和葉僅少量達(dá)標(biāo)[19-20]，且國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局新聞發(fā)言人表示將馬兜鈴科植物細(xì)辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸[21]。對(duì)此現(xiàn)象，我們是否可以認(rèn)為馬兜鈴酸腎病患者是誤用偽劣藥材導(dǎo)致的，而符合《中國(guó)藥典》用藥標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)辛中含有的微量馬兜鈴酸I是否也會(huì)引起腎毒性，這還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

對(duì)于馬兜鈴酸I引起的馬兜鈴腎病的劑量問題，張勉之等[22]發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸的劑量與給藥時(shí)間長(zhǎng)短變化是慢性馬兜鈴酸腎病動(dòng)物模型制作成功的關(guān)鍵。有研究[23]采用meta分析計(jì)算得出馬兜鈴酸導(dǎo)致終末期腎病的閾劑量的可信限下限為0.42 g（累計(jì)量），李功輝等[24]通過研究計(jì)算出馬兜鈴酸在飲片中的限量標(biāo)準(zhǔn)為0.001 15%，并指出只要藥材達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)就可以使用。因此，可以認(rèn)為符合《中國(guó)藥典》規(guī)定的細(xì)辛藥材即可以放心使用，且其中含有的馬兜鈴酸I的量不會(huì)引起腎損傷。

2017年，Sci Transl Med雜志發(fā)表了一篇名為《馬兜鈴酸及其衍生物在臺(tái)灣和整個(gè)亞洲廣泛與肝癌有關(guān)》的文章，引起巨大爭(zhēng)議[25]。路兆寧等[26]通過對(duì)2周齡小鼠腹腔注射馬兜鈴酸I進(jìn)行研究，證明馬兜鈴酸能夠直接導(dǎo)致肝癌，是人類肝癌的主要危險(xiǎn)因素之一，并推測(cè)一旦接觸馬兜鈴酸可能引起DNA突變。柏兆方等[27]深刻研究上述文章，表示文章被媒體過分解讀，引起人們對(duì)有毒中藥應(yīng)用的恐慌和不安。而對(duì)于小鼠馬兜鈴酸I實(shí)驗(yàn)，更是指出不足，并表示國(guó)外成年小鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)肝癌，造成如此差異的原因亟待研究。經(jīng)過文獻(xiàn)分析，我們認(rèn)為目前的研究不足以證明馬兜鈴酸與肝癌有直接相關(guān)性。

2.2 細(xì)辛的用法用量

細(xì)辛的用量問題歷來已久，一般認(rèn)為“用不過錢”。臨床上也不敢多用，但水煎服用量可過錢且大劑量應(yīng)用要慎重[28]。宋代以前均無細(xì)辛毒性的記載，至《本草別說》[29]首次記載其毒性及用量問題，即“細(xì)辛若單用末，不可過半錢匕，多即氣悶塞不通者死”，在明代李時(shí)珍《本草綱目》[30]中被收錄，并將“半錢匕”改為“一錢匕（約3 g）”，從此便有“細(xì)辛不過錢，過錢命相連”的說法[31]。

歷版藥典規(guī)定細(xì)辛用量不得超過3 g，而2015版《中國(guó)藥典》中細(xì)辛用法用量條則增加了“散劑每次0.5～1 g”的規(guī)定，但仍未指明1～3 g 的用量用法關(guān)系。文獻(xiàn)[32]研究歷代用藥史發(fā)現(xiàn)《本草別說》對(duì)細(xì)辛用量是針對(duì)“單用”和“用末”，李時(shí)珍所說的“不過錢”及藥典規(guī)定的不超過3 g 是針對(duì)湯劑。支勇等[33]表示，臨床細(xì)辛湯劑1～3 g 劑量服用既無腎毒性，又對(duì)慢性腎病有較好的療效?！吨袊?guó)藥典》規(guī)定細(xì)辛用量為1～3 g的安全性無可厚非，但現(xiàn)代臨床用量多大于3 g，且臨床用量不必拘泥于“不可過錢”之說[34-35]，朱榮[36]認(rèn)為該規(guī)定用量可能不夠恰當(dāng)。

研究報(bào)道，雌、雄大鼠口服馬兜鈴酸（含77.24%的馬兜鈴酸I，21.18%的馬兜鈴酸Ⅱ）的半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）分別為183.9、203.4 mg/kg，也就是馬兜鈴酸I的LD50分別為142.04、157.11 μg/g[37]，按《中國(guó)藥典》規(guī)定細(xì)辛馬兜鈴酸I的限量10 μg/g計(jì)算得出細(xì)辛的用量上限分別為14.204、15.711 g。?；艿萚38]為研究細(xì)辛的腎毒性及其與劑型劑量之間的相關(guān)性，對(duì)100只SD大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果細(xì)辛水煎劑在相當(dāng)于60 kg 成人每天細(xì)辛用量158.4 g 及31.7 g 未表現(xiàn)腎組織損傷，得出細(xì)辛散劑應(yīng)控制在每日3 g 以下的用量，而在湯劑中，細(xì)辛常規(guī)劑量為5～15 g。綜上所述，古書中細(xì)辛“不可過錢”之說是片面的，在清肺排毒湯中運(yùn)用6 g 細(xì)辛是合理的。

3 細(xì)辛的毒理學(xué)研究

細(xì)辛的毒性成分馬兜鈴酸及黃樟醚與入藥部位、產(chǎn)地、劑型、煎煮時(shí)間、炮制及保存、配伍等均有關(guān)[33,39]。陳唯[40]利用高效液相色譜法測(cè)定細(xì)辛及其制劑中馬兜鈴酸A的含量，結(jié)果表明細(xì)辛根部含馬兜鈴酸極少，且在感特靈制劑中未檢測(cè)到。對(duì)于黃樟醚，研究發(fā)現(xiàn)[41-42]細(xì)辛揮發(fā)油含量及油中黃樟醚揮發(fā)油含量均是根＞全草＞葉，經(jīng)過煎煮30 min后，黃樟醚的含量不足以對(duì)人體造成毒害。臧埔等[43]對(duì)6個(gè)產(chǎn)地的細(xì)辛進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地細(xì)辛中馬兜鈴酸和揮發(fā)油均不同，其中產(chǎn)自哈爾濱的細(xì)辛馬兜鈴酸含量最少。王雪等[44]發(fā)現(xiàn)細(xì)辛炮制后，毒性明顯降低，堿制效果更為顯著。因此，結(jié)合兩種毒性成分分析，在COVID-19防治中要合理使用細(xì)辛。選用優(yōu)質(zhì)藥材、以堿炮制、以根入藥等方式，便可以起到減毒增效的作用[45]。

4 清肺排毒湯的療效分析

國(guó)家中醫(yī)藥管理局明確說明清肺排毒湯使用事宜，清肺排毒湯可用于治療COVID-19輕型、普通型、重型患者，在危重癥患者救治中也可結(jié)合患者實(shí)際情況合理使用試行清肺排毒湯，試行6日總治療率達(dá)90%以上[1]。最近研究表明，清肺排毒湯3日總有效率為84.22%，6日總有效率為90.15%，9日總有效率為92.09%，最大程度提高治愈率，降低死亡率[46]。吳昊等[47]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù)對(duì)清肺排毒湯進(jìn)行對(duì)接驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)細(xì)辛中細(xì)辛脂素能直接作用于人體細(xì)胞，提高機(jī)體免疫力，阻擋病毒侵襲。因此，清肺排毒湯中細(xì)辛發(fā)揮著重要作用，同時(shí)該復(fù)方在COVID-19應(yīng)用中取得了良好的療效。

5 結(jié)語

細(xì)辛用于COVID-19防治中的爭(zhēng)議是其在清肺排毒湯中用量問題引起的。綜合本文分析，細(xì)辛臨床用量不必拘泥于“不可過錢”，在防治COVID-19時(shí)期，清肺排毒湯的應(yīng)用安全合理有效。近年來細(xì)辛毒性相關(guān)研究較少，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不足，尤其缺少具體安全用藥上限研究，相關(guān)科研人員要進(jìn)一步開展系統(tǒng)的毒理學(xué)研究。而馬兜鈴酸具有蓄積作用，蓄積量為多少會(huì)對(duì)人體造成損傷，馬兜鈴酸會(huì)不會(huì)被人體清除，若人體自身可以清除，需要多久后方可繼續(xù)用藥，此類問題有待于進(jìn)一步研究解決。