慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的治療

魏勝超 鄧堂 廖勇 金桂云 王劍鋒

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）的發(fā)病率正在逐年上升；一項(xiàng)回顧性的研究共納入23 858例PTE患者，與肺栓塞相關(guān)的患者7 d死亡率為1.2%～2.2%，30 d死亡率為1.8%～3.4%[1]。大多數(shù)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）有40%～60%的主肺動脈分支被阻塞，如果沒有進(jìn)行規(guī)范的治療，肺動脈壓力將會進(jìn)一步增加，最后將導(dǎo)致右心功能失代償或衰竭[2-3]。據(jù)報(bào)道，急性肺血栓栓塞癥患者CTEPH發(fā)生率為0.4%～9.1%[4-7]，未經(jīng)治療的CTEPH患者如肺動脈平均壓（mPAP）＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），3年 存 活 率 僅有10%左右，預(yù)后極差[8]。CTEPH目前主要的治療包括肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)（pulmonary endarterectomy，PEA）、藥物治療、介入治療。本文通過分析這3種療法的適應(yīng)癥、療效等，為CTEPH的治療提供指導(dǎo)。

一、病理及發(fā)病機(jī)制

CTEPH的病理特點(diǎn)包括以下幾個方面：（1）阻塞性動脈病變可能與毛細(xì)血管前支-肺血管吻合、肺動脈重建、肺動脈血管反應(yīng)異常以及肺血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[3]；（2） CTEPH患者的肺小動脈血栓阻塞不是單一或少數(shù)肺小動脈存在，而是多數(shù)肺小動脈都存在，同時血栓形態(tài)幾乎涵蓋了血栓形成的各個時期[9]；（3）各種循環(huán)因子及炎性介質(zhì)導(dǎo)致肌性肺小動脈內(nèi)膜增生、遠(yuǎn)端肺小動脈血管床重塑[3,10-11]。CTEPH 的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，但多項(xiàng)研究都有報(bào)道血栓形成、血栓溶解異常以及血管重塑均與肺血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[12]。

二、臨床表現(xiàn)

CTEPH的臨床表現(xiàn)是非特異性的而且在疾病的早期可以很輕微。勞力性呼吸困難是最常見的癥狀，也可表現(xiàn)為胸痛、心悸、咳嗽或咯血。病情進(jìn)一步加重可能會出現(xiàn)下肢水腫、勞力性頭暈、暈厥等[13-14]。CTEPH患者的體格檢查可以發(fā)現(xiàn)包括肺動脈聽診區(qū)第二心音亢進(jìn)、三尖瓣反流性雜音、肺動脈瓣雜音和可觸及的右心室隆起，頸靜脈搏動增強(qiáng)、肝/頸靜脈反流和外周水腫均可見。這些體征大多數(shù)沒有特異性，例如CTEPH 患者大約30%的病人都能聽到肺動脈瓣關(guān)閉不全雜音，但也可以在其他肺部血管疾病中聽到，如肺動脈瓣狹窄[12]。

三、診斷

CTEPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)過3個月以上規(guī)范化抗凝治療后，影像學(xué)檢查證實(shí)存在慢性肺動脈血栓，右心導(dǎo)管檢查平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg，且除外血管炎、肺動脈肉瘤、肺靜脈阻塞性疾病等其他疾病[15]。雖然通氣/灌注顯像（ventilation/perfusion scan，V/Q）、CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）、常規(guī)肺動脈造影、心臟彩超等影像學(xué)檢查對CTEPH的診斷都有價(jià)值，但是V/Q顯像比CTPA敏感性更高，一項(xiàng)對227例PH患者的研究發(fā)現(xiàn)V/Q顯像對CTEPH的敏感性為96%～97.4%，雖然相比之下CTPA對CTEPH的敏感性較低，但也有51%[16]。

四、治療

（一）PEA

PEA的目的是清除肺動脈內(nèi)的血栓及機(jī)化內(nèi)膜,改善通氣血流比例平衡，降低右心室后負(fù)荷，提高患者生存質(zhì)量及降低死亡率[17]，是目前CTEPH的首選治療方法。適應(yīng)證主要是術(shù)前WHO-FC Ⅱ-Ⅳ和血栓位于手術(shù)可達(dá)性血栓的肺動脈。另外PEA的適應(yīng)證也與癥狀的嚴(yán)重程度，肺血流動力學(xué)障礙以及CTEPH患者的個體期望有關(guān)。高齡以及由右心功能受損而導(dǎo)致的腎功能或肝功能不全不屬于絕對禁忌癥[18-19]。PEA雖然對CTEPH的效果顯著，但是大約1/3的CTEPH患者不適于PEA[20]，例如有些CTEPH患者的血栓位于手術(shù)不能觸及的遠(yuǎn)端肺血管，或者存在外科手術(shù)禁忌癥的患者[21]。雖然PEA發(fā)展已經(jīng)相對成熟，但是不可否認(rèn)PEA手術(shù)難度大，并且術(shù)后也會有復(fù)發(fā)性肺動脈高壓、再灌注性肺水腫、凝血功能障礙等并發(fā)癥[22]，大約15%～30%的患者在PEA后出現(xiàn)持續(xù)性肺動脈高壓或復(fù)發(fā)性肺動脈高壓[23-26]，另外全世界的平均死亡率高達(dá)10%左右[27-31]，因此世界上僅有少數(shù)的醫(yī)療中心有能力開展PEA。在國內(nèi)，北京阜外醫(yī)院首先成功開展PEA，但至今中國的PEA成功案例仍不多[32]。

（二）藥物治療

藥物治療常用于無法接受PEA的患者以及PEA后出現(xiàn)持續(xù)性肺動脈高壓或復(fù)發(fā)性肺動脈高壓的患者。藥物治療包括傳統(tǒng)藥物治療（非特異性藥物治療）和靶向藥物治療[33]。其中非特異性藥物治療如抗凝藥物、利尿劑、氧療等只能減輕患者的癥狀，很少能改善患者的預(yù)后，但是只要確診為CTEPH，在沒有抗凝禁忌癥的情況下，所有患者都應(yīng)終身接受抗凝治療以減少新的急性血栓形成，包括成功的PTE手術(shù)后。 靶向藥物治療包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素類靶向藥物、N0信號通路相關(guān)的靶向藥物[34-35]。靶向藥物可以明顯改善CTEPH患者的臨床癥狀，其中利奧西呱是目前唯一批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)的CTEPH患者或持續(xù)性/復(fù)發(fā)性肺動脈高壓患者的藥物，它不僅藥物的耐受性良好，很少出現(xiàn)暈厥和低血壓等副作用，而且能部分逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓所影響的血管[36]，降低平均肺動脈壓，增加6 min步行距離，降低血清NTProBNP水平延緩病情進(jìn)展[37]。但是不可否認(rèn)的是內(nèi)科藥物治療對CTEPH的療效很有限[38]。

（三）介入治療

球囊肺動脈成形術(shù)（balloon pulmonary angioplasty，BPA）是近年逐漸發(fā)展起來的應(yīng)用于CTEPH的一種介入治療方法，通常在以下臨床情況下進(jìn)行：（1）由于手術(shù)難以接近的病變（例如肺動脈遠(yuǎn)端受累，即節(jié)段和亞段分支）或有嚴(yán)重合并癥而不適合進(jìn)行PEA的患者；（2）殘留或復(fù)發(fā)性肺動脈高壓和常規(guī)治療不足的患者；（3）患者在了解兩種方法的風(fēng)險(xiǎn)和益處后，拒絕接受PEA并同意使用BPA。此外，血流動力學(xué)障礙及年齡不是BPA的絕對禁忌癥。BPA操作中要注意以下幾點(diǎn)：（1）通過影像學(xué)技術(shù)確定病變的數(shù)量及類型，盡可能準(zhǔn)確制定擴(kuò)張和治療的次數(shù)；（2）整個操作過程中的抗凝是以肝素為基礎(chǔ)的，肝素水平低于冠狀動脈成形術(shù)所需的水平，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；（3）球囊擴(kuò)張過程中一般先選用較小的球囊進(jìn)行預(yù)處理，然后再用適當(dāng)尺寸的球囊進(jìn)行最后的擴(kuò)張，如果平均肺動脈壓（mPAP）≥40 mmHg，尤其對于閉塞性病變，則首次擴(kuò)張時應(yīng)避免使用直徑大于2.5 mm的球囊導(dǎo)管，避免出現(xiàn)肺動脈水腫的風(fēng)險(xiǎn)；（4）球囊應(yīng)放在導(dǎo)絲尖端后1～2 cm處，穿過病變部位后，導(dǎo)絲必須固定在安全的位置，以避免損傷周圍小血管；（5）每次手術(shù)僅治療1～2個節(jié)段是不夠的，為了充分降低肺動脈壓力，我們需要在有限的時間內(nèi)盡可能多地治療病變動脈，但是要考慮到造影劑的用量及射線的照射時間。一項(xiàng)日本學(xué)者的回顧性研究共納入80例CTEPH患者，共計(jì)385次BPA手術(shù)，隨訪3個月和1年顯示臨床癥狀、6 min步行距離、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和血流動力學(xué)參數(shù)均明顯改善，無死亡或心源性休克，嚴(yán)重的血管穿孔及嚴(yán)重肺水腫發(fā)生率極低[39]。來自日本7個中心的數(shù)據(jù)顯示共308例1 408次手術(shù)，術(shù)后血流動力學(xué)明顯改善，隨訪過程中減少聯(lián)合應(yīng)用的藥物或吸氧治療，仍能保持血流動力學(xué)穩(wěn)定；另一項(xiàng)在249例BPA療程已完成的患者中，3年生存率達(dá)到98.9%[40]。對于可接受并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)且不能手術(shù)的CTEPH患者，球囊肺動脈成形術(shù)可改善患者的血流動力學(xué)和運(yùn)動能力。球囊肺動脈成形術(shù)能有效地緩解患者肺動脈高壓[41]，平均肺動脈壓下降38%～48%，外周血管阻力下降49%～53%，且有益影響持續(xù)數(shù)年，有良好的長期預(yù)后[40]，同時由于BPA較PEA手術(shù)難度低，因此更容易在臨床開展[42]。雖然BPA較PEA手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，但BPA術(shù)中仍有肺損傷、咯血和肺動脈穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著新技術(shù)的發(fā)展，如術(shù)中采用光學(xué)相干斷層 掃 描（optical coherence tomography，OCT） 結(jié)合壓力導(dǎo)絲對病變血管進(jìn)行形態(tài)學(xué)和功能學(xué)評估，同時采用分次擴(kuò)張策略能夠減少介入治療并發(fā)癥的發(fā)生[43]；另外一項(xiàng)新技術(shù)C臂CT（cone-beam computed tomography，CBCT）可將三維斷層成像技術(shù)運(yùn)用到數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）平板探測器系統(tǒng)，突破了二維放射成像技術(shù)，同時CBCT較常規(guī)DSA有更高的軟組織分辨力和三維成像功能，提高治療的準(zhǔn)確性和安全性[44]。

五、總結(jié)與展望

CTEPH是唯一具有潛在治愈可能的一類肺動脈高壓。目前相關(guān)指南指出PEA是近端肺動脈栓塞的CTEPH患者最有效的治療方法，肺動脈遠(yuǎn)端病變不能手術(shù)或術(shù)后殘余PH的患者可采用藥物治療和（或）BPA治療。但是由于PEA手術(shù)難度大、圍術(shù)期處理復(fù)雜、死亡率高，同時BPA治療越來越成熟并且有良好的長期預(yù)后，因此BPA聯(lián)合藥物治療將成為CTEPH不可或缺的治療方案。