《農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》在農(nóng)藥登記殘留試驗(yàn)中應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意的問題

朱光艷，李富根，付啟明

(1.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所，北京 100125；2.湖南文譜檢測技術(shù)研究有限公司，湖南 長沙 410135)

GLP( Good Laboratory Practice)是“良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范”或“標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范”，主要應(yīng)用在非臨床健康和環(huán)境安全試驗(yàn)中，包括醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑與飼料添加劑、化妝品、獸藥和類似產(chǎn)品的注冊或申請?jiān)S可，以及工業(yè)化學(xué)品管理。實(shí)施GLP的目的是嚴(yán)格控制化學(xué)品安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，確保試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，促進(jìn)試驗(yàn)質(zhì)量的提高，提高登記、許可評(píng)審的科學(xué)性、正確性和公正性，更好地保護(hù)人類健康和環(huán)境安全[1]。

1 GLP的起源與發(fā)展

GLP起步于20世紀(jì)70年代，1972年新西蘭首次將GLP作為法規(guī)，頒布了《實(shí)驗(yàn)室登記法》，丹麥于1973也頒布了相似的法規(guī)。對GLP規(guī)范的推行具有關(guān)鍵作用的是1976年美國食品藥品管理局(FDA)制定的藥品GLP規(guī)范草案，并于1978年正式實(shí)施。這一法規(guī)源于20世紀(jì)60年代發(fā)生的由于服用“反應(yīng)?！倍錾罅俊昂１巍钡膵雰?，促使人們對藥物的毒副作用警覺，從而完善現(xiàn)代藥物審批制度。但隨后在美國出現(xiàn)了大量化學(xué)品毒理研究室數(shù)據(jù)造假的情況，這類事件嚴(yán)重危害了美國公眾的利益，引發(fā)社會(huì)的巨大震驚，隨后美國將GLP規(guī)范納入聯(lián)邦法規(guī)。1981年國際經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(Organization for Economic Cooperation and Development， OECD)制定了GLP原則。80年代中期，日本、韓國、瑞士、瑞典、德國、加拿大、荷蘭等國也先后實(shí)施了GLP規(guī)范，如今GLP規(guī)范已成為世界各國廣泛認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理體系[2]。

我國GLP工作起步相對較晚，1999年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布施行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》，明確了藥物領(lǐng)域中GLP體系的實(shí)施要求。此后，GLP在我國各個(gè)領(lǐng)域均有應(yīng)用。目前我國實(shí)施GLP的有4個(gè)領(lǐng)域：1.國家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)藥品及非臨床安全評(píng)價(jià)，評(píng)審依據(jù)為《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)》，截至2020年4月，先后有100多家安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)通過了藥監(jiān)局的GLP認(rèn)證。2.國家認(rèn)證認(rèn)可監(jiān)督管理委員會(huì)(CNAS)按照國際通行原則建立我國的GLP實(shí)驗(yàn)室管理體系，主要認(rèn)證領(lǐng)域?yàn)榛瘜W(xué)品和農(nóng)藥領(lǐng)域，評(píng)審依據(jù)為《良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)原則》《良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)符合性評(píng)價(jià)程序》、OECD的GLP準(zhǔn)則、GB/T22275 良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范實(shí)施要求等，目前國內(nèi)通過CNAS GLP評(píng)審的實(shí)驗(yàn)室有20家。3.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部負(fù)責(zé)對農(nóng)藥登記試驗(yàn)單位的GLP(《農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》)資質(zhì)認(rèn)定，評(píng)審依據(jù)為：《農(nóng)藥管理?xiàng)l例》《農(nóng)藥登記管理辦法》《農(nóng)藥登記試驗(yàn)管理辦法》《農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《農(nóng)藥登記試驗(yàn)單位評(píng)審規(guī)則》，目前國內(nèi)通過農(nóng)業(yè)農(nóng)村部按照《農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》審核的實(shí)驗(yàn)室有157家。4.生態(tài)環(huán)境部主要負(fù)責(zé)新化學(xué)物質(zhì)和工業(yè)化學(xué)品領(lǐng)域，與其他領(lǐng)域的認(rèn)證方式不同，由于原環(huán)境保護(hù)部于2017年4月1日起取消了對化學(xué)品測試機(jī)構(gòu)的GLP評(píng)審和公告制度，要求測試機(jī)構(gòu)在官方網(wǎng)站及生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心網(wǎng)站上公布符合GLP的自我聲明。目前生態(tài)環(huán)境部接受社會(huì)監(jiān)督，采用例行檢查、飛行檢查、有因檢查、抽樣驗(yàn)證等方式，加強(qiáng)對測試數(shù)據(jù)的審核及后期監(jiān)督管理，截止2020年4月底，GLP符合性自我聲明清單中共有18家試驗(yàn)機(jī)構(gòu)[3]。

2 我國農(nóng)藥登記試驗(yàn)與良好試驗(yàn)室規(guī)范

2.1 相關(guān)管理政策 2017年3月1日，中華人民共和國國務(wù)院發(fā)布了第677號(hào)令，公布修訂后的《農(nóng)藥管理?xiàng)l例》于2017年6月1日起施行。該《條例》第10條對我國農(nóng)藥登記試驗(yàn)單位資質(zhì)提出了要求：登記試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)由國務(wù)院農(nóng)業(yè)主管部門認(rèn)定的登記試驗(yàn)單位按照國務(wù)院農(nóng)業(yè)主管部門的規(guī)定進(jìn)行。而且規(guī)定，登記試驗(yàn)單位應(yīng)當(dāng)對登記試驗(yàn)報(bào)告的真實(shí)性負(fù)責(zé)?！稐l例》第51條則對不按照規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)的登記試驗(yàn)單位提出了罰則：登記試驗(yàn)單位出具虛假登記試驗(yàn)報(bào)告的，由省、自治區(qū)、直轄市人民政府農(nóng)業(yè)主管部門沒收違法所得，并處5萬元以上10萬元以下罰款；由國務(wù)院農(nóng)業(yè)主管部門從登記試驗(yàn)單位中除名，5年內(nèi)不再受理其登記試驗(yàn)單位認(rèn)定申請；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任。

隨著《農(nóng)藥管理?xiàng)l例》的修訂，我國農(nóng)藥領(lǐng)域的試驗(yàn)管理揭開了新篇章。從以前的重?cái)?shù)量、輕質(zhì)量逐步過渡到對整個(gè)試驗(yàn)過程的全鏈條管理。隨后出臺(tái)的農(nóng)業(yè)部2017年3-7號(hào)令分別對農(nóng)藥生產(chǎn)及經(jīng)營許可、登記管理、登記試驗(yàn)管理管理、標(biāo)簽說明書等進(jìn)行了規(guī)定。隨著配套規(guī)章的完善，農(nóng)業(yè)部又頒布了2569和2570號(hào)兩個(gè)公告，分別對農(nóng)藥登記所需提交的資料及農(nóng)藥登記試驗(yàn)單位評(píng)審規(guī)則和管理規(guī)范進(jìn)行了規(guī)定[4-7]。

2.2 相關(guān)技術(shù)要求 在新《條例》頒布前，農(nóng)藥領(lǐng)域的GLP實(shí)驗(yàn)室管理按照農(nóng)業(yè)部739號(hào)公告發(fā)布的《農(nóng)藥良好實(shí)驗(yàn)室考核管理辦法》(試行)的要求由農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的，當(dāng)時(shí)農(nóng)藥殘留領(lǐng)域主要執(zhí)行《農(nóng)藥殘留試驗(yàn)良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范》(NY/T 1493-2007)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了農(nóng)藥殘留試驗(yàn)應(yīng)遵循的良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范的基本要求。按照當(dāng)時(shí)的規(guī)定，農(nóng)藥殘留領(lǐng)域共有3家單位取得了資質(zhì)，其中從事農(nóng)藥殘留試驗(yàn)室內(nèi)檢測的單位1家，其他2家單位均擁有田間試驗(yàn)和室內(nèi)檢測的資質(zhì)。隨著中國農(nóng)藥事業(yè)的發(fā)展，我國取得登記的農(nóng)藥產(chǎn)品已達(dá)3萬余個(gè)，生產(chǎn)企業(yè)已達(dá)2 000余家，而我國僅有3家農(nóng)藥殘留GLP實(shí)驗(yàn)室明顯難以滿足農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)走出國門的需求，提高農(nóng)藥登記試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量是一個(gè)亟待解決的問題。

農(nóng)業(yè)部2017年頒布第6號(hào)令規(guī)定，《農(nóng)藥登記試驗(yàn)管理辦法》于2017年8月1日實(shí)施，其中對農(nóng)藥登記試驗(yàn)單位的認(rèn)定、試驗(yàn)備案與審批、基本要求、監(jiān)督檢查等方面進(jìn)行了規(guī)定，其中農(nóng)藥登記試驗(yàn)單位的認(rèn)定由農(nóng)業(yè)部負(fù)責(zé)。為對登記試驗(yàn)單位認(rèn)定行為進(jìn)行規(guī)范，農(nóng)業(yè)部于2017年9月3日發(fā)布了農(nóng)業(yè)部第2570號(hào)公告，《農(nóng)藥登記試驗(yàn)單位評(píng)審規(guī)則》和《農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》于2017年10月10日實(shí)施。通過一系列文件的發(fā)布，農(nóng)業(yè)部基本完成了對農(nóng)藥登記試驗(yàn)單位規(guī)范化的要求。

我國《農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡稱“管理規(guī)范”)，借鑒了GLP的理念，建立了對我國農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量管理相關(guān)要求，該《管理規(guī)范》涵蓋了每個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目的研究計(jì)劃、實(shí)施、監(jiān)督、記錄、存檔和報(bào)告等過程，包括在田間、實(shí)驗(yàn)室等進(jìn)行的工作，其實(shí)就是我國農(nóng)藥登記領(lǐng)域的GLP準(zhǔn)則。

對于農(nóng)藥殘留領(lǐng)域，目前我國納入規(guī)范化管理的主要包括農(nóng)作物殘留試驗(yàn)(田間與實(shí)驗(yàn)室檢測)、動(dòng)物代謝、植物代謝、加工試驗(yàn)等內(nèi)容，從事這些登記試驗(yàn)的單位均需按照農(nóng)業(yè)部2636號(hào)公告申請?jiān)囼?yàn)單位資質(zhì)認(rèn)定。申請從事農(nóng)藥登記殘留試驗(yàn)的單位事先應(yīng)對所有規(guī)定有充分了解，尤其是2636號(hào)公告中所規(guī)定的禁止性要求，避免發(fā)生申請書未簽字或未加蓋公章、申請人資質(zhì)證明或授權(quán)書已過期等情形[8]。

3 《質(zhì)量管理規(guī)范》與ISO/IEC 17025

ISO/IEO 17025是實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可服務(wù)的國際標(biāo)準(zhǔn)，全稱是ISO/IEC17025《檢測和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力的通用要求》，它是由ISO國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(International Standard Organization， ISO)和IEC國際電工委員會(huì)(International Electro technical Commission，簡稱IEC)聯(lián)合發(fā)布的，目前最新版本是2017版。2018年3月1日中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)(CNAS)正式發(fā)布了《檢測和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》CNAS-CL01：2018，該準(zhǔn)則等同采用《ISO/IEC 17025：2017實(shí)驗(yàn)室管理體系檢測和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力的一般要求》，該準(zhǔn)則已于2018年9月1日實(shí)施。

ISO/IEO 17025與GLP是兩種不同的管理體系，OECD于2016年發(fā)布的文件，對兩者的異同進(jìn)行了說明[9]，部分從事農(nóng)藥殘留登記試驗(yàn)的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)此前是按照ISO/IEO 17025準(zhǔn)則運(yùn)行的，當(dāng)按照GLP準(zhǔn)則而進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，需注意兩者的異同[10-11]：

1.要求不同，實(shí)驗(yàn)室遵循GLP準(zhǔn)則是管理部門的要求，很多國家將其納入法律法規(guī)。而ISO/IEO 1702517025是由實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證認(rèn)可委員會(huì)發(fā)起的，是一個(gè)國家標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)室可以選擇遵循，也可由管理部門要求強(qiáng)制執(zhí)行。

2.適用對象不同，GLP適用于所有從事非臨床健康和環(huán)境安全研究的機(jī)構(gòu)。ISO/IEO 17025所適用的對象是所有從事檢測或校準(zhǔn)的組織，以及將檢測或校準(zhǔn)作為檢查和產(chǎn)品認(rèn)證工作一部分的實(shí)驗(yàn)室，比GLP適用范圍更廣。

3.在質(zhì)量保證方面，GLP一般由質(zhì)量保證部門執(zhí)行質(zhì)量保證計(jì)劃，ISO/IEO 17025要求建立質(zhì)量手冊，指定質(zhì)量主管負(fù)責(zé)。

4.對于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，GLP要求到確證的，完全可追溯的，有來自顧客或供方標(biāo)明的有期限、儲(chǔ)存、穩(wěn)定性和一致性及純度適當(dāng)?shù)奈募琁SO/IEO 17025要求可追溯到SI測量單位或有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。如標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)有符合ISO/IEO 17025的證書，也可以在GLP試驗(yàn)中使用，但應(yīng)注明其符合的要求。

5.在人員職責(zé)方面，GLP詳細(xì)規(guī)定了不同成員的職責(zé)，ISO/IEO 17025對職責(zé)只做大致規(guī)定。

6.在研究計(jì)劃方面，ISO/IEO 17025由于主要采用國際、國家、區(qū)域、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，一般不需制定研究計(jì)劃，而GLP則要求必須指定詳盡的研究計(jì)劃。

7.在分析方法方面，ISO/IEO 17025需要試驗(yàn)間比對以及能力驗(yàn)證，而GLP則不需實(shí)驗(yàn)室間驗(yàn)證。

8.對于委托方，ISO/IEO 17025沒有對委托方或客戶的相關(guān)職責(zé)規(guī)定，GLP則對委托方或客戶的任務(wù)和職責(zé)有詳細(xì)規(guī)定。

9.對于檔案，ISO/IEO 17025規(guī)定由客戶要求，而GLP有明確要求。

10.對于實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)管與認(rèn)證，對GLP的監(jiān)管注重其研究行為的規(guī)范化，是否真實(shí)反映了所有研究過程，而不評(píng)價(jià)其研究的科學(xué)性，其數(shù)據(jù)的科學(xué)性由數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)。ISO/IEO 17025的認(rèn)可機(jī)構(gòu)則會(huì)對實(shí)驗(yàn)室取得認(rèn)可的范圍進(jìn)行定期評(píng)估，確保其繼續(xù)符合要求，并要求實(shí)驗(yàn)室參加相關(guān)能力驗(yàn)證，證明其技術(shù)能力。

4 《質(zhì)量管理規(guī)范》與農(nóng)藥殘留登記試驗(yàn)

《管理規(guī)范》對承擔(dān)登記試驗(yàn)的單位提出了10方面的要求，各單位應(yīng)建立組織管理體系，在組織和人員、質(zhì)量保證、試驗(yàn)設(shè)施、儀器及材料和試劑、試驗(yàn)體系、被試物及對照物和樣本、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施、試驗(yàn)報(bào)告、歸檔和保存等各方面符合所需要承擔(dān)試驗(yàn)領(lǐng)域的要求[12]。試驗(yàn)單位應(yīng)注意，GLP只針對研究行為的規(guī)范化提出要求，在進(jìn)行農(nóng)藥登記殘留試驗(yàn)時(shí)，技術(shù)方面應(yīng)符合相關(guān)農(nóng)藥殘留試驗(yàn)的各種技術(shù)準(zhǔn)則。

4.1 組織和人員 《管理規(guī)范》規(guī)定試驗(yàn)單位應(yīng)有試驗(yàn)單位負(fù)責(zé)人(FM)、試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人(SD)、質(zhì)量保證人員(QA)、試驗(yàn)人員(PI)、檔案管理員、樣品管理員等關(guān)鍵崗位人員，并對關(guān)鍵崗位人員的職責(zé)進(jìn)行了描述和要求針對《管理規(guī)范》規(guī)定的組織和人員要求，試驗(yàn)單位所有人員應(yīng)為簽訂了勞動(dòng)合同的長期工作人員，并應(yīng)具備相應(yīng)的技術(shù)能力承擔(dān)職責(zé)。SD應(yīng)有從事本領(lǐng)域工作經(jīng)歷至少3年，質(zhì)量保證人員應(yīng)從事過本領(lǐng)域工作或有其他領(lǐng)域的質(zhì)量保證人員工作經(jīng)歷，所有關(guān)鍵崗位的人員，應(yīng)具有本領(lǐng)域的相關(guān)背景、從事過本領(lǐng)域工作、或經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)。特別是從事代謝試驗(yàn)的人員，更需具備核技術(shù)或生物物理學(xué)等專業(yè)知識(shí)，以保證試驗(yàn)順利進(jìn)行和人員安全。各單位所承擔(dān)的試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)與人員數(shù)量匹配，當(dāng)出現(xiàn)人員較少或其他特殊情形時(shí)，人員可以兼職，一般只能兼職1項(xiàng)，但QA不能參加自己負(fù)責(zé)審核的項(xiàng)目。

部分試驗(yàn)單位任命本單位行政領(lǐng)導(dǎo)承擔(dān)QA或SD的工作，但在項(xiàng)目具體執(zhí)行過程中，QA或SD很難親自操作，而讓其他人員操作，由領(lǐng)導(dǎo)簽字，這就造成原始記錄與實(shí)際情況不符情況。應(yīng)理解SD和QA都是項(xiàng)目崗位，而不是技術(shù)職稱，單位行政領(lǐng)導(dǎo)擔(dān)任項(xiàng)目SD或QA，應(yīng)承擔(dān)職責(zé)，開展相應(yīng)工作，簽署相應(yīng)文件，在負(fù)責(zé)的項(xiàng)目完成后，并不一定繼續(xù)擔(dān)任另一項(xiàng)目的SD或QA。

殘留試驗(yàn)一般為多場所試驗(yàn)，涉及試驗(yàn)人員較多，試驗(yàn)人員往往分屬于不同部門或試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，作為試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人應(yīng)創(chuàng)造充分條件，保障不同場所均遵照GLP要求開展試驗(yàn)，各部門和機(jī)構(gòu)之間應(yīng)協(xié)調(diào)、管理好各分項(xiàng)試驗(yàn)的進(jìn)度，保證委托方、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、SD、PI、QA、試驗(yàn)人員之間的信息交流與通訊暢通，所有溝通交流均有記錄或佐證材料。

試驗(yàn)單位應(yīng)對針對管理體系、操作過程、試驗(yàn)技能、健康、防護(hù)、安全等各方面對試驗(yàn)人員進(jìn)行充分培訓(xùn)，確保試驗(yàn)人員具有較高的GLP意識(shí)與試驗(yàn)技能。培訓(xùn)可分為內(nèi)部培訓(xùn)與外部培訓(xùn)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)保存有試驗(yàn)人員所有培訓(xùn)的記錄。

作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，當(dāng)需要開展分包試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)對分包單位的資質(zhì)能力進(jìn)行評(píng)估，確保分包機(jī)構(gòu)能遵守質(zhì)量管理規(guī)范，完成其承擔(dān)的試驗(yàn)分項(xiàng)部分。

在試驗(yàn)過程中，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人與項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)確保試驗(yàn)人員使用適當(dāng)了的防護(hù)措施，QA應(yīng)關(guān)注試驗(yàn)人員的防護(hù)是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求，檔案管理人員應(yīng)在檔案中建立健全所有試驗(yàn)人員的健康材料。

在每個(gè)項(xiàng)目啟動(dòng)前，試驗(yàn)單位應(yīng)與委托方簽訂委托協(xié)議，明確試驗(yàn)計(jì)劃、完成期限等，尤其是試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)得到委托方的認(rèn)可，對試驗(yàn)計(jì)劃的修訂，應(yīng)及時(shí)通知委托方，避免試驗(yàn)結(jié)束后雙方爭議。

4.2 質(zhì)量保證 為確保所承擔(dān)的試驗(yàn)項(xiàng)目符合《管理規(guī)范》，試驗(yàn)單位應(yīng)按照《管理規(guī)范》要求，制定本單位的質(zhì)量保證體系，QA可對試驗(yàn)單位的整個(gè)管理體系、某一項(xiàng)目、試驗(yàn)的某一階段進(jìn)行檢查。對試驗(yàn)項(xiàng)目的檢查，應(yīng)選擇合適的檢查次數(shù)與試驗(yàn)階段，以確保能代表整個(gè)試驗(yàn)過程的評(píng)價(jià)。如：農(nóng)作物殘留試驗(yàn)的田間施藥、采樣、室內(nèi)分析方法建立、室內(nèi)檢測、儲(chǔ)藏穩(wěn)定性試驗(yàn)等均為比較重要的試驗(yàn)階段，QA應(yīng)保證在每個(gè)項(xiàng)目的重要階段至少檢查一次。檢查結(jié)果均應(yīng)及時(shí)報(bào)告單位負(fù)責(zé)人，并與SD溝通，以保證所有的發(fā)現(xiàn)得到合理的解釋，所有的偏離得到及時(shí)整改。

對于多場所試驗(yàn)，應(yīng)保證在每一個(gè)場所進(jìn)行的試驗(yàn)都符合《管理規(guī)范》。為此，一個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目中，可能在不同的試驗(yàn)點(diǎn)由不同的QA負(fù)責(zé)對試驗(yàn)過程進(jìn)行審核，這些QA可以是項(xiàng)目承擔(dān)單位的QA，也可以是試驗(yàn)分項(xiàng)承擔(dān)單位的QA，但這些人員所遵循的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)相同，所執(zhí)行的試驗(yàn)計(jì)劃書也相同。

QA應(yīng)簽署質(zhì)量保證聲明，聲明中包含對試驗(yàn)所進(jìn)行的檢查情況和日期，聲明作為最終報(bào)告能夠反應(yīng)原始數(shù)據(jù)的證明。

4.3 試驗(yàn)設(shè)施 試驗(yàn)單位應(yīng)有足夠的面積，結(jié)構(gòu)布局合理，在本單位的結(jié)構(gòu)平面圖中應(yīng)將GLP區(qū)域與非GLP區(qū)域用不同標(biāo)記標(biāo)明，所用儀器也應(yīng)按照不同區(qū)域放好并用醒目標(biāo)志標(biāo)出。殘留檢測屬于痕量檢測，應(yīng)與常量檢測區(qū)域有效隔離，盡量不要讓高濃度的農(nóng)藥制劑出現(xiàn)在殘留檢測區(qū)域。

試驗(yàn)單位應(yīng)保證有足夠數(shù)量和面積的區(qū)域，確保試驗(yàn)體系、不同試驗(yàn)項(xiàng)目相互隔離。尤其是在殘留田間試驗(yàn)，對照區(qū)的作物應(yīng)與試驗(yàn)區(qū)的作物生長條件相同，但應(yīng)有足夠的緩沖區(qū)，以避免污染。一旦在對照區(qū)的作物中檢出目標(biāo)化合物，則本試驗(yàn)點(diǎn)的所有數(shù)據(jù)均不能使用。

對于代謝試驗(yàn)，植物代謝試驗(yàn)區(qū)域，相關(guān)的植物種植和處理設(shè)施應(yīng)采取一定的隔離措施，以避免不同種類作物間的影響，代謝試驗(yàn)的水、土應(yīng)有特殊管理措施，以保證放射性物質(zhì)不會(huì)對環(huán)境造成污染。

4.4 儀器、材料與試劑 試驗(yàn)單位應(yīng)配備滿足試驗(yàn)要求的儀器設(shè)備等，可根據(jù)不同儀器設(shè)備的具體情況設(shè)置檢查、校準(zhǔn)、清洗和保養(yǎng)的要求。被試物、參照物、試劑和溶液應(yīng)貼有標(biāo)識(shí)，標(biāo)識(shí)上應(yīng)有保存條件、來源、配制時(shí)間、有效期、唯一性編號(hào)等相關(guān)信息。不同濃度的化合物應(yīng)分別存放，以免互相污染。

4.5 試驗(yàn)體系 殘留試驗(yàn)的生物試驗(yàn)體系較復(fù)雜，包括田間的植物、飼養(yǎng)的動(dòng)物等，動(dòng)植物管理不當(dāng)，造成農(nóng)作物不能生長，難以采集足夠的樣本，或者動(dòng)物死亡，都會(huì)直接造成試驗(yàn)失敗。為保證試驗(yàn)項(xiàng)目的完整，應(yīng)詳細(xì)記錄對于生物體系的管理措施，尤其是防止污染物進(jìn)入生物體系。對于田間試驗(yàn)，應(yīng)有詳細(xì)的田間小區(qū)圖，說明試驗(yàn)小區(qū)各關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的經(jīng)緯度信息、風(fēng)向、水流灌溉方向、附近的永久標(biāo)志物，以能夠溯源試驗(yàn)地點(diǎn)。如試驗(yàn)點(diǎn)的信息記錄不完整、小區(qū)位置描述模糊，詳細(xì)信息均無法查到，則整個(gè)試驗(yàn)就難以溯源。農(nóng)作物殘留試驗(yàn)中與試驗(yàn)體系密切相關(guān)的前茬作物、施藥/肥情況、灌溉情況、氣象資料等相關(guān)信息應(yīng)有效記錄。

田間試驗(yàn)的某些部分可能直接或間接由試驗(yàn)地的臨時(shí)人員承擔(dān)。當(dāng)這些臨時(shí)人員生成、記錄原始數(shù)據(jù)，或需在無人監(jiān)管的情況下執(zhí)行與試驗(yàn)有關(guān)的活動(dòng)時(shí)，應(yīng)對其資歷、培訓(xùn)和工作經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行記錄并歸檔。但如果上述臨時(shí)人員僅從事日常的管理維護(hù)工作，如農(nóng)作物種植、除草、施肥、灌溉等，且有試驗(yàn)人員進(jìn)行指導(dǎo)或溝通，則沒有必要對上述臨時(shí)人員進(jìn)行記錄并歸檔。

由于目前的農(nóng)藥登記政策中并未強(qiáng)調(diào)農(nóng)作物殘留試驗(yàn)的完成時(shí)限，很多單位根據(jù)委托方要求，需在一年之內(nèi)完成試驗(yàn)，造成加快試驗(yàn)進(jìn)度的情況較為普遍。而農(nóng)作物中農(nóng)藥殘留試驗(yàn)是為了獲取農(nóng)藥在包括飼料在內(nèi)的初級(jí)農(nóng)產(chǎn)品上的最大殘留量而進(jìn)行的試驗(yàn)，其原則是模擬在實(shí)際農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的用藥方式而進(jìn)行試驗(yàn)，因此為趕進(jìn)度而不按照農(nóng)作物生長規(guī)律，在不合理的種植時(shí)節(jié)，為做試驗(yàn)而種作物的現(xiàn)象，是違背農(nóng)作物殘留試驗(yàn)的基本原則的，所獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不應(yīng)被認(rèn)可。

飼養(yǎng)動(dòng)物的地點(diǎn)應(yīng)與其他試驗(yàn)地點(diǎn)完全獨(dú)立，避免受到其他環(huán)境干擾，動(dòng)物應(yīng)避免飼料或用藥中含有影響試驗(yàn)結(jié)果的污染物，如有可能，應(yīng)保存水、土、飼料的檢測報(bào)告。田間試驗(yàn)的農(nóng)作物應(yīng)高度警惕造成污染的潛在危險(xiǎn)，盡量避免其他污染物對試驗(yàn)的干擾，如農(nóng)藥漂移、前期施藥等外來因素污染，或不合理采收樣本帶來內(nèi)部因素污染。

4.6 被試物、對照物和樣本 被試物、對照物和樣本的管理程序相似，應(yīng)保證整個(gè)管理鏈條的記錄完整：接收時(shí)，應(yīng)對其進(jìn)行充分的描述和記錄，包含唯一性編號(hào)、性狀、接收時(shí)間、有效期、接收數(shù)量等信息；保存時(shí)，應(yīng)對其保存環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控記錄；使用時(shí)，應(yīng)遵循已建立的領(lǐng)用程序，記錄領(lǐng)用過程；處置時(shí)，應(yīng)有合理的處置程序、有相應(yīng)的處置記錄，確保被試物、對照物和樣本的無害化處理。

用于田間試驗(yàn)的藥劑應(yīng)注意配制后的均勻、穩(wěn)定性。在試驗(yàn)前，應(yīng)注意被試物和對照物是否有相關(guān)檢驗(yàn)證書以及證書的失效日期。用于農(nóng)作物殘留試驗(yàn)的被試物進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室時(shí)，除核實(shí)農(nóng)藥管理部門的封樣情況外，應(yīng)隨機(jī)抽取一份被試物交由具有相關(guān)資質(zhì)的檢驗(yàn)檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量檢測，并出具報(bào)告。對于質(zhì)檢報(bào)告不合格的被試物，應(yīng)與委托方協(xié)商，更換現(xiàn)有被試物，重新開展試驗(yàn)。

所有被試物、對照物和樣本應(yīng)注意留存相關(guān)檔案，并有唯一性編號(hào)，由專人保管，被試物和對照物應(yīng)由樣品管理員保管，田間樣本可以由田間樣本管理員保管。

4.7 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)是試驗(yàn)單位體系中比較重要的文件，OECD的GLP準(zhǔn)則中將SOP定義為描述如何進(jìn)行常規(guī)試驗(yàn)操作的程序性文件，不需在試驗(yàn)計(jì)劃書或指導(dǎo)原則中詳細(xì)說明。由定義可以看出，SOP是程序性文件中的一部分，其他相關(guān)的程序性文件還有：管理制度、使用說明書、文獻(xiàn)報(bào)道、記錄表格等。按照文件分級(jí)，應(yīng)為：1.管理制度，2.SOP，3.支持性文件(作業(yè)指導(dǎo)書、使用說明書)，4.用于記錄的各種表格。其中，制定管理制度文件目的是說明做事情的原因及要求，這種綱領(lǐng)性文件一般寫出總體要求即可。制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文件目的是要說明誰、何時(shí)、如何操作，一般應(yīng)該有操作的過程概括，寫清部分細(xì)節(jié)即可。制定作業(yè)指導(dǎo)手冊等支持性文件目的是要說清如何進(jìn)行特定工作，要在文件中寫清具體工作的所有細(xì)節(jié)。制定記錄表格目的是為記錄所發(fā)生的操作，必須提供足夠支持的相關(guān)資料。在所有文件中，表格是需要經(jīng)常更改的文件，最好將表格單獨(dú)列出，有些單位將表格編入SOP文件中，導(dǎo)致每次更改表格就要修訂SOP，增加了工作量。

為保證SOP的可操作性，在編寫時(shí)可成立SOP編寫小組，由各部門的骨干組成，共同編寫，也可指定對操作過程最為熟悉的人員進(jìn)行編寫。新制定的SOP應(yīng)由使用者檢查試用，發(fā)現(xiàn)不適用時(shí)應(yīng)及時(shí)修改。研究工作是不斷發(fā)展進(jìn)步的，當(dāng)工作流程或管理要求改變時(shí)，應(yīng)及時(shí)修改SOP，并對SOP定期審核。修改的SOP要及時(shí)發(fā)放給相關(guān)人員，并收回舊版本[12]。SOP的編寫、審核、發(fā)布、生效、分發(fā)、銷毀、廢止均應(yīng)有相應(yīng)的記錄。作為經(jīng)常需要更新的文件，表格的新編、修訂、廢止應(yīng)參照SOP編制的原則，進(jìn)行統(tǒng)一管理。

4.8 試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施 GLP的管理方式為項(xiàng)目管理方式，SD是關(guān)鍵，但不同的GLP準(zhǔn)則對于如何管理則有不同的要求。OECD的GLP準(zhǔn)則中規(guī)定，所有試驗(yàn)計(jì)劃和試驗(yàn)最終報(bào)告中，SD最后簽字批準(zhǔn)，這樣做的目的是強(qiáng)調(diào)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人對GLP機(jī)構(gòu)的經(jīng)營管理負(fù)責(zé)，技術(shù)問題由專業(yè)人員負(fù)責(zé)。而我國藥品管理在執(zhí)行GLP過程中規(guī)定，機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人是經(jīng)營管理和技術(shù)把關(guān)的統(tǒng)一，即要求所有試驗(yàn)計(jì)劃書和試驗(yàn)報(bào)告均由機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，這種管理方式更符合我國多數(shù)單位的實(shí)際情況[14- 15]。

試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)前，應(yīng)有書面的試驗(yàn)計(jì)劃，試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)經(jīng)過QA檢查，并得到SD批準(zhǔn)，這標(biāo)志著該項(xiàng)目開始實(shí)施。試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)分發(fā)給參與試驗(yàn)項(xiàng)目的全部人員及QA，并做好試驗(yàn)計(jì)劃相關(guān)培訓(xùn)，如對試驗(yàn)計(jì)劃修改，必須保證修改單分發(fā)至相關(guān)試驗(yàn)人員手中。試驗(yàn)項(xiàng)目和試驗(yàn)樣本的編號(hào)必須具有唯一性，如試驗(yàn)項(xiàng)目中存在幾個(gè)不同的分項(xiàng)，則每個(gè)分項(xiàng)應(yīng)有不同的編號(hào)，以保證項(xiàng)目實(shí)施過程中，所有原始記錄可溯源。如：項(xiàng)目A的試驗(yàn)計(jì)劃書中，如果存在12個(gè)田間試驗(yàn)點(diǎn)，則應(yīng)在計(jì)劃書中寫明，每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)的編號(hào)：A-1至A-12，以方便管理，此編號(hào)也應(yīng)在最終報(bào)告中寫明。

試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)詳細(xì)描述項(xiàng)目編號(hào)、分項(xiàng)編號(hào)、參與試驗(yàn)的人員或各分項(xiàng)負(fù)責(zé)人、聯(lián)系方式、所屬單位、地點(diǎn)、各試驗(yàn)點(diǎn)開展試驗(yàn)的時(shí)間、試驗(yàn)操作所需用到的相關(guān)SOP、表格、樣品編號(hào)、所需要提交分項(xiàng)報(bào)告的要求等。試驗(yàn)計(jì)劃的所有內(nèi)容應(yīng)由SD聯(lián)系相應(yīng)的分項(xiàng)負(fù)責(zé)人后確定，需要分項(xiàng)負(fù)責(zé)人提交的相關(guān)SOP和表格應(yīng)由SD提供，如不能提供SOP和表格，應(yīng)在試驗(yàn)計(jì)劃中將試驗(yàn)人員的操作和報(bào)告要求用文字具體描述，或由分項(xiàng)負(fù)責(zé)人與SD溝通后，使用本單位的SOP和表格。

試驗(yàn)計(jì)劃應(yīng)分發(fā)到每個(gè)試驗(yàn)場所，所有試驗(yàn)人員應(yīng)能便捷的獲取試驗(yàn)計(jì)劃。目前，不少試驗(yàn)單位委托外地試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展農(nóng)作物殘留田間試驗(yàn)時(shí)，僅提供簡短的“田間實(shí)驗(yàn)方案”，并無詳細(xì)的計(jì)劃，這樣操作違背GLP“一個(gè)項(xiàng)目一個(gè)計(jì)劃”原則，其實(shí)是SD、QA和FM都未按照GLP的要求行使自己的職責(zé)。

在試驗(yàn)實(shí)施過程中，如試驗(yàn)承擔(dān)單位和田間分項(xiàng)承擔(dān)單位均具有試驗(yàn)資質(zhì)，可采取SD提供計(jì)劃，田間PI按照計(jì)劃要求，依據(jù)本機(jī)構(gòu)質(zhì)量體系，填寫本單位田間試驗(yàn)記錄，樣本按本單位編號(hào)原則編制的方式，最后PI向SD提供樣本編號(hào)對應(yīng)表即可。如田間分項(xiàng)承擔(dān)單位暫無試驗(yàn)資質(zhì)，在現(xiàn)階段，SD可提供計(jì)劃、記錄表格等文件，將田間分項(xiàng)承擔(dān)單位視為多場所機(jī)構(gòu)，對田間分項(xiàng)承擔(dān)單位試驗(yàn)人員進(jìn)行足夠的培訓(xùn)，使其能按照試驗(yàn)承擔(dān)單位的質(zhì)量體系開展田間試驗(yàn)。田間試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)，SD和QA最好在試驗(yàn)現(xiàn)場，指導(dǎo)分項(xiàng)負(fù)責(zé)人完成試驗(yàn)及記錄工作。

試驗(yàn)中生成的所有數(shù)據(jù)應(yīng)直接、及時(shí)、準(zhǔn)確、字跡清楚的記錄，如當(dāng)時(shí)不具備記錄條件，可采取臨時(shí)措施，如用鉛筆記錄在便簽紙上，但應(yīng)保留原始記錄文件，核實(shí)后復(fù)印備份。

農(nóng)作物殘留試驗(yàn)易受到天氣等客觀因素的影響，造成試驗(yàn)出現(xiàn)與計(jì)劃書偏離的情況，應(yīng)及時(shí)記錄，并由SD評(píng)估上述偏離對試驗(yàn)項(xiàng)目的影響，保證試驗(yàn)的完整性。

4.9 試驗(yàn)報(bào)告 試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)有最終報(bào)告，項(xiàng)目執(zhí)行過程中也可有階段報(bào)告。如殘留試驗(yàn)的某個(gè)階段田間試驗(yàn)結(jié)束后，PI應(yīng)向SD出具田間階段報(bào)告，最后由SD將所有階段性報(bào)告整合，出具整個(gè)項(xiàng)目的試驗(yàn)報(bào)告，但試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)注明所有包含的項(xiàng)目編號(hào)。

SD也可將階段報(bào)告作為最終報(bào)告的一部分，但應(yīng)在報(bào)告前注明每個(gè)分報(bào)告的負(fù)責(zé)人。試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)注明該試驗(yàn)項(xiàng)目中所有不符合《管理規(guī)范》的階段，所有對試驗(yàn)計(jì)劃的偏離及修訂必須在報(bào)告中寫明，還應(yīng)附QA的質(zhì)量保證聲明，應(yīng)寫明所有QA對試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行檢查的階段等信息。

要求田間試驗(yàn)單位提交田間階段報(bào)告有利于明確田間試驗(yàn)各參與人員的職責(zé)，有利于了解田間試驗(yàn)實(shí)施過程與試驗(yàn)計(jì)劃是否匹配，有利于明確田間試驗(yàn)過程中QA的參與情況，更有利于針對僅有農(nóng)作物殘留田間試驗(yàn)資質(zhì)的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)督管理。

4.10 歸檔和保存 試驗(yàn)結(jié)束后，所有試驗(yàn)涉及的試驗(yàn)計(jì)劃、原始數(shù)據(jù)、原始檢測譜圖、被試物、對照物、最終報(bào)告等均應(yīng)存檔。被試物、對照物應(yīng)按照《農(nóng)藥登記管理辦法》的要求，其保存期應(yīng)以能夠進(jìn)行有效評(píng)價(jià)為期限。

殘留試驗(yàn)樣本由于其時(shí)效性，一般不歸檔保存，應(yīng)按照相應(yīng)的處置程序進(jìn)行處置，如按照《農(nóng)作物中農(nóng)藥殘留試驗(yàn)準(zhǔn)則》(NY/T 788-2018)的要求，農(nóng)作物殘留試驗(yàn)田間樣本應(yīng)保存至試驗(yàn)結(jié)束后半年。

5 《質(zhì)量管理規(guī)范》與數(shù)據(jù)互認(rèn)

GLP的目的是促進(jìn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的提高，我國《管理規(guī)范》的目的同樣也是促進(jìn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的提高，與GLP 的管理理念相同。隨著貿(mào)易全球化趨勢，我國企業(yè)參與國際貿(mào)易越來越多，但我國農(nóng)藥登記試驗(yàn)數(shù)據(jù)與其他國家的互相認(rèn)可，尚需努力。根據(jù)《農(nóng)藥登記管理辦法》，我國接受由與中國政府有關(guān)部門簽署了互認(rèn)協(xié)定的境外相關(guān)實(shí)驗(yàn)室出具的試驗(yàn)報(bào)告。即國外實(shí)驗(yàn)室出具的試驗(yàn)報(bào)告，想在我國使用，前提是兩國政府的相關(guān)部門應(yīng)簽訂數(shù)據(jù)互認(rèn)協(xié)議。

國際互認(rèn)(MAD)即“安全性資料互相認(rèn)可”。從1981年開始在OECD成員國之間實(shí)行，目的是促進(jìn)登記資料要求的協(xié)調(diào)一致，制定統(tǒng)一規(guī)范，促進(jìn)成員國之間資料互通，減少重復(fù)試驗(yàn)，而試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的可比性是各國間數(shù)據(jù)相互認(rèn)可的基礎(chǔ)。如今，國外農(nóng)藥登記需要GLP試驗(yàn)報(bào)告是一般政府的通行做法，因此，我國的試驗(yàn)數(shù)據(jù)被其他國家認(rèn)可，必須符合GLP要求，我國根據(jù)GLP準(zhǔn)則而制定《管理規(guī)范》，就是為了提升我國農(nóng)藥登記試驗(yàn)質(zhì)量，促進(jìn)我國農(nóng)藥登記試驗(yàn)數(shù)據(jù)走出國門，消除貿(mào)易技術(shù)壁壘，進(jìn)而保護(hù)人類健康和環(huán)境安全[16-17]。