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    支持細(xì)胞中雄激素受體信號傳導(dǎo)的研究進(jìn)展

    2020-12-18 19:38:51王子銘馬銘鈞黃富碩
    黑龍江動(dòng)物繁殖 2020年3期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞膜雄激素激酶

    王子銘,馬銘鈞,黃富碩,馮 瑞

    (東北農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院,哈爾濱 150030)

    支持細(xì)胞(sertoli)作為眾多體細(xì)胞中有且僅有的一種能與生精細(xì)胞產(chǎn)生聯(lián)系的細(xì)胞,所擁有的緊密連接結(jié)構(gòu)在雄性生殖過程中非常重要,可以維持和調(diào)節(jié)部分睪丸免疫功能,為生精細(xì)胞提供足夠的雄性激素,同時(shí)為精子發(fā)生提供營養(yǎng)和能量。在雄性生殖過程當(dāng)中,支持細(xì)胞對眾多生殖細(xì)胞來說有著像“保姆”一樣的功能,故稱之“保姆細(xì)胞”。雄激素作為重要的一類生殖激素可以參與到支持細(xì)胞的生理活動(dòng)中。雄激素受體(androgen receptor,AR)是雄激素發(fā)揮作用的重要中間物質(zhì),而支持細(xì)胞內(nèi)的雄激素受體參與到眾多生理活動(dòng),主要有保持血睪屏障(blood-testis barrier,BTB)的完整性、對生精細(xì)胞的減數(shù)分裂起到支持、參與生精細(xì)胞的黏附以及釋放精子等作用。

    AR本身屬于類固醇激素核受體超家族,在眾多家族成員中有5個(gè)屬于脊柱動(dòng)物,包括雄激素受體、雌激素受體(estogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptors,GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor,MR)[1]。AR可以在有雄激素作用的組織(如前列腺、骨骼肌、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[2])中較好地表達(dá);也可以被內(nèi)源雄激素激活,包括睪酮(testosterone)和5α-雙氫睪酮(5αhihydrotestosterone,DHT)。

    1 AR的結(jié)構(gòu)

    AR基因位于X染色體Xq11~Xq12位點(diǎn)。這個(gè)蛋白被2 757個(gè)核苷酸編碼,是由919個(gè)氨基酸組成的分子質(zhì)量為110 kDa的復(fù)合物。共分成4個(gè)不同的功能結(jié)構(gòu)域:氨基端結(jié)構(gòu)域、脫氧核糖核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域、Hinge結(jié)構(gòu)域、羧基端配體結(jié)構(gòu)域[1]。雄激素受體功能準(zhǔn)確發(fā)揮作用是依靠各個(gè)結(jié)構(gòu)域的完整性來實(shí)現(xiàn)的。

    1.1 氨基端結(jié)構(gòu)域

    該結(jié)構(gòu)域由第1~555位氨基酸組成。有多聚谷氨酰胺和多聚甘氨酸序列兩個(gè)重復(fù)的序列包含在其中[3-5]。研究表明,多聚谷氨酰胺長度對雄激素受體蛋白的折疊有影響并且參與調(diào)控AR氨基端的結(jié)構(gòu)[6]。AR的活性與多聚谷氨酰胺序列反復(fù)出現(xiàn)的次數(shù)有關(guān),即多聚谷氨酰胺序列反復(fù)出現(xiàn)的次數(shù)減少可以在很大程度上提高AR活性,而AR活性的削弱是由多聚谷氨酰胺序列反復(fù)出現(xiàn)的次數(shù)增加造成的。

    1.2 脫氧核糖核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域

    該結(jié)構(gòu)域由第556~624位氨基酸組成。這個(gè)結(jié)構(gòu)域包含兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu):第一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)包含一個(gè)P-BOXCAR(第577~581位氨基酸,GSCKV)序列,介入辨認(rèn)DNA,聯(lián)合特異性的應(yīng)答元件;第二個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)包括1個(gè)D-BOXAR(第596~600位氨基酸,ASRND),直接參與AR復(fù)合物的形成,有利于AR與脫氧核糖核酸相融合。

    1.3 Hinge結(jié)構(gòu)域

    該結(jié)構(gòu)域由第625~688位氨基酸構(gòu)成,包含AR的入核序列。介入到AR入核的調(diào)控中,同時(shí)Hinge具備主要的磷酸化、乙酞化位點(diǎn),介入AR轉(zhuǎn)錄后修飾。

    1.4 羧基端配體結(jié)構(gòu)域

    該結(jié)構(gòu)域亦稱配體結(jié)構(gòu)域(ligand binding domain,LBD),由第669~919位氨基酸構(gòu)成。羧基端結(jié)構(gòu)域由12個(gè)α-螺旋結(jié)構(gòu)和2個(gè)β折疊結(jié)構(gòu)參與組成,是高度保守的,參加辨認(rèn)雄激素,同時(shí)與蛋白穩(wěn)定性相關(guān)。研究表明,這個(gè)結(jié)構(gòu)域帶有肌動(dòng)蛋白的結(jié)合基因序列,可與微管結(jié)合進(jìn)而介導(dǎo)AR的核轉(zhuǎn)移[7]。

    AR的氨基端結(jié)構(gòu)域是最易變的,而脫氧核糖核苷酸結(jié)構(gòu)域是甾體激素核受體家族不同成員間最保守的結(jié)構(gòu)域,所有甾體激素核受體的脫氧核糖核苷酸結(jié)構(gòu)域由兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)組成。這些鋅指結(jié)構(gòu)有促進(jìn)AR與調(diào)節(jié)AR的基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域脫氧核糖核苷酸結(jié)合的功能,從而以氨基端結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合域的激活功能來刺激或抑制這些基因的轉(zhuǎn)錄。在甾類激素核受體家族中高度保守的脫氧核糖核苷酸結(jié)構(gòu)域選擇性地與雄激素反應(yīng)元素相結(jié)合,激活特定的AR,配體結(jié)合域在核轉(zhuǎn)錄因子之間也有十分相似的結(jié)構(gòu),介導(dǎo)AR和熱休克以及伴侶蛋白之間的相互作用,同時(shí)也與AR的氨基端相互作用以穩(wěn)定結(jié)合雄激素。

    2 AR與生殖障礙

    雖然AR參與多種活動(dòng),但其主要功能與男性生理有關(guān),如性別分化和性別特異性疾病。AR基因缺陷會導(dǎo)致雄性第二性征發(fā)育停止,并導(dǎo)致雄激素不敏感綜合征,即體內(nèi)細(xì)胞對雄激素的部分無應(yīng)答或完全無應(yīng)答。AR基因缺陷可由四種類型的突變(單點(diǎn)突變導(dǎo)致替換或過早終止密碼子、核苷酸嵌入和丟失造成的突變、基因完全或部分缺失和影響AR基因RNA剪接的內(nèi)含子突變)引起。目前,在人類AR基因中已發(fā)現(xiàn)1 029個(gè)不同的突變,主要分布在AR脫氧核糖核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域和羧基端配體結(jié)構(gòu)域編碼區(qū)域。一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),肯尼迪病(也稱為脊髓球性肌萎縮癥)與AR中多聚谷氨酰胺序列的重復(fù)性有關(guān),這是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。AR與乳腺癌、喉癌、肝癌和睪丸癌等癌癥的關(guān)系成為當(dāng)下研究的主要方向。

    3 AR細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)

    在沒有配體反應(yīng)的情況下,AR是無活性的,并且通過結(jié)構(gòu)域與微管的相互作用而位于細(xì)胞質(zhì)中。在雄激素的介入下,AR很快與配體相聯(lián)系,發(fā)生構(gòu)象變化,然后被與轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的細(xì)胞間蛋白識別,介導(dǎo)AR轉(zhuǎn)運(yùn)到質(zhì)膜和細(xì)胞核[8-9]。目前對AR核運(yùn)輸?shù)臋C(jī)制基本上已明了。小于40 kD的低分子質(zhì)量蛋白質(zhì)進(jìn)行主動(dòng)運(yùn)輸,依靠輸入蛋白質(zhì)家族的成員進(jìn)行介導(dǎo)。包括AR在內(nèi)的甾體類受體成員都被認(rèn)為是經(jīng)輸入蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制開展運(yùn)輸。AR的hinge結(jié)構(gòu)域具有經(jīng)典入核序列信號(NLS),雄激素作用下AR發(fā)生構(gòu)象改變,暴露其入核序列[10]。研究發(fā)現(xiàn),除了importinα和importinβ在AR入核中起重要作用外,微管也參與AR的細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)[11],干擾微管的穩(wěn)定性可以干擾AR的細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)。這表明AR的細(xì)胞核轉(zhuǎn)移需要微管功能的完整性。AR通過與動(dòng)力蛋白相互作用,依賴于動(dòng)力蛋白的功能快速向微管的負(fù)極移動(dòng),即近細(xì)胞核端,進(jìn)而誘導(dǎo)AR在細(xì)胞核周圍富集,更高效地與importinα和importinβ結(jié)合,完成快速入核。

    4 支持細(xì)胞中AR的信號傳導(dǎo)

    AR在作為配體的睪酮作用下,在支持細(xì)胞中參與精子發(fā)生的四個(gè)關(guān)鍵時(shí)期,即減數(shù)分裂、維持溴麝香草酚藍(lán)(BTB)、支持細(xì)胞與生精細(xì)胞的黏附以及精子的釋放。在沒有支持細(xì)胞AR的小鼠中,通常在減數(shù)分裂的粗線期或者雙線期精子發(fā)生進(jìn)程就停止了。在小鼠等嚙齒動(dòng)物中,AR含量通常在VⅡ~ⅥQ期達(dá)到最大峰值。在此期間,支持細(xì)胞中的AR介入了BTB的分解和重建。當(dāng)沒有雄激素刺激AR時(shí),兩種血睪屏障結(jié)構(gòu)性蛋白(caveolin-1和Rab11)處于較低濃度狀態(tài),這就導(dǎo)致血睪屏障難以長時(shí)間維持下去[12]。支持細(xì)胞中的AR缺失可能導(dǎo)致生殖細(xì)胞處于異常狀態(tài),導(dǎo)致未成熟的生精細(xì)胞從支持細(xì)胞中過早解離。因?yàn)檫@種大量未成熟的生精細(xì)胞過早解離的堆積,導(dǎo)致成熟精子無法在Ⅷ期釋放,最終被當(dāng)成異常物質(zhì)被支持細(xì)胞所吸收[13]。支持細(xì)胞中的AR主要通過兩條信號通路發(fā)揮作用,一條是經(jīng)典信號通路,一條是非經(jīng)典信號通路。

    4.1 經(jīng)典信號通路及相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白

    正常狀態(tài)下支持細(xì)胞胞質(zhì)中的AR是與熱體克蛋白結(jié)合的,自由擴(kuò)散的睪酮與AR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域相結(jié)合,接下來導(dǎo)致AR結(jié)構(gòu)改變并且同時(shí)與熱體克蛋白分離。在細(xì)胞質(zhì)中游離出的AR再次被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核,與DNA上的雄激素反應(yīng)原件(androgen response elements,AREs)聯(lián)合,接下來與其他轉(zhuǎn)錄輔助因子相互作用啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄翻譯,這是經(jīng)典途經(jīng),耗時(shí)較長。調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄需要0.5 h,而蛋白翻譯過程還需要花費(fèi)數(shù)倍的時(shí)間[14]。但是AR還有一種快速方式彌補(bǔ)經(jīng)典途徑消耗的時(shí)間。在AR經(jīng)典信號通路中,與不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合就可以調(diào)控AR的不同功能以及活性AR。在活化狀態(tài)下,即當(dāng)AR與激動(dòng)劑聯(lián)合時(shí)AR募集活化劑以增加其轉(zhuǎn)錄活性,包括類固醇類激素受體共調(diào)節(jié)因子(CREB結(jié)合蛋白、p300和p300/CBP結(jié)合因子等),進(jìn)而協(xié)助完成高效轉(zhuǎn)錄[15]。在抑制狀態(tài)下,即AR與頡頏劑聯(lián)合時(shí),AR會招募視黃酸和甲狀腺激素受體沉默介質(zhì)[16-17]、組蛋白去乙酞化酶等,削弱轉(zhuǎn)錄AR活性。

    4.2 非經(jīng)典途徑

    目前AR的非經(jīng)典途徑有兩條方式被廣泛關(guān)注,一條是由鈣離子內(nèi)流引起的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),另一條是MAP磷酸化級聯(lián)反應(yīng)。

    支持細(xì)胞中某些相關(guān)酶和物質(zhì)可以影響基因的轉(zhuǎn)錄,E.Gorczynska等[18]在1995年發(fā)現(xiàn),在支持細(xì)胞內(nèi)睪酮量增加會導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生Ca2+內(nèi)流現(xiàn)象。磷脂酶C是一個(gè)依靠位于細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體與睪酮結(jié)合而被激活的酶,而細(xì)胞之間PIP2可以被磷脂酶C水解為IP,并生成二鄰苯二甲酸甘油(DAG)。PIP2在被消耗后會引起K+ATP通道開放??梢詫IP2看作是K+ATP通道的抑制劑。同時(shí)支持細(xì)胞的細(xì)胞膜發(fā)生去極化。由于去極化而引起的細(xì)胞外膜電壓的變化導(dǎo)致L型Ca2+通道開放和大量Ca2+進(jìn)入[19]。以上這些支持細(xì)胞中的PIP2、磷脂酶C、Ca2+流入量和DAG的變化都影響基因轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而對分泌生精細(xì)胞必需營養(yǎng)物、支持細(xì)胞與生精細(xì)胞鏈接、生精細(xì)胞的移動(dòng)產(chǎn)生影響[20]。AR一樣也可以通過一種耗時(shí)短的信號傳導(dǎo)途徑傳遞雄激素信號。由于AR中有一段多脯氨酸排列的區(qū)域可以使它與Src激酶的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合,該區(qū)域通過某種未知的細(xì)胞間途徑磷酸化Src激酶激活表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)[21]。由于細(xì)胞膜上有豐富的Src激酶,這個(gè)反應(yīng)通常發(fā)生在細(xì)胞膜上。但是由于AR廣泛在細(xì)胞中存在,那么直接參與催化其磷酸化的AR是細(xì)胞膜附近的還是錨定在細(xì)胞膜上的,還有待研究。研究者在蛋白免疫印跡試驗(yàn)和共聚焦熒光顯微鏡觀察中,都曾在細(xì)胞膜發(fā)現(xiàn)可以特定結(jié)合的AR[22]。EGFR磷酸化是MAP磷酸級聯(lián)反應(yīng)(Raf、MEK、ERK激酶)激活的前提,MAP磷酸化級聯(lián)反應(yīng)被激活后,ERK激酶就會導(dǎo)致p90Rsk磷酸化,隨后激活CRE結(jié)合蛋白(CAMP response element binding protein,CREB)。在睪丸支持細(xì)胞中,CREB轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的Ldha、Egr1、Creb等基因[23]在睪酮作用后表達(dá)增加。但是這三個(gè)基因的啟動(dòng)子區(qū)域并不缺少ARE結(jié)構(gòu),這可以證明是一個(gè)非經(jīng)典的雄激素途徑指導(dǎo)完成活動(dòng)。M.Scobey等[24]用含有缺陷的CREB腺病毒感染大鼠睪丸支持細(xì)胞,結(jié)果顯示,處理組單倍體精細(xì)胞數(shù)量比正常組減少了四分之三。這表明在維持生精過程中CREB蛋白的活化也很重要。

    4.3 PI3K/AKT通路

    PI3K/AKT途徑觸及多種細(xì)胞進(jìn)程,包含細(xì)胞生長和存活,并且是生長和發(fā)育的重要信號途徑之一,被認(rèn)為是控制細(xì)胞增殖、分化和存活的關(guān)鍵所在。AR還可以通過非基因組途徑激活A(yù)KT,使用PI3K抑制劑可以抑制這種作用。AR的氨基端結(jié)構(gòu)域可以在雄激素的催化下與Src聯(lián)系,激活PI3K的p85a,直接激活PI3K。PI3K活化后AR與PI3K調(diào)節(jié)亞基p85a的親和力上升,同時(shí)產(chǎn)生3,4-二磷酸磷脂酞肌醇和3,4,5-三磷酸磷脂酞肌醇。p85a與SH2亞基域連系以誘發(fā)AKT活化。Akt在PIP2的催化下生成均聚體,并達(dá)到部分活化狀態(tài)。在PIP3和PH結(jié)構(gòu)域的幫助下,Akt與細(xì)胞膜相關(guān)聯(lián)并錨定在細(xì)胞膜上。同時(shí),二聚體進(jìn)一步增強(qiáng)Akt活性。Akt與細(xì)胞膜分離,使其進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),進(jìn)一步激活下游信號級聯(lián),最終調(diào)節(jié)細(xì)胞的普遍功能。Akt是PI3K信號通路里最重要的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之一,可以誘導(dǎo)下游分子(如GSK3p、PFK-2、mTOR、Bad,F(xiàn)orkhead等)變成有轉(zhuǎn)錄活性的狀態(tài)。AR在PI3K-AKT信號通路中以這類方式調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,同時(shí)對細(xì)胞凋亡進(jìn)行抑制。在LNCaP細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),AKT在雄激素作用的很短時(shí)間內(nèi)被快速地激活,而AR在PC3(陰性AR細(xì)胞)中表達(dá),并且還檢測到快速AKT激活[25-26]。說明AKT激活是經(jīng)由非基因組功能實(shí)現(xiàn)的。對AKT和AR之間相互作用的分析研究表明,AKT和AR的結(jié)合出現(xiàn)在漿細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)中。干擾AR的漿細(xì)胞膜轉(zhuǎn)染抑制了AR與AKT之間的相互作用,也抑制了AKT的激活[25],說明了AR從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移過程中的變化對于PI3K-AKT通路的重要意義。

    5 討論

    乙?;?、泛素化、磷酸化、甲基化、棕櫚?;蛃umo修飾這些常見的轉(zhuǎn)錄后修飾也通常出現(xiàn)在AR的轉(zhuǎn)錄過程中。而AR在這些轉(zhuǎn)錄后的變化也影響受體自身功能的實(shí)現(xiàn)。在AR的核轉(zhuǎn)移過程中可以發(fā)生磷酸化修飾,可以促進(jìn)激活靶基因和其他生物學(xué)功能[27]。乙?;揎椏梢源龠M(jìn)AR的核轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)細(xì)胞增殖[28]。

    不僅僅是AR可以與雄激素結(jié)合并作用于支持細(xì)胞,還有其他種類的受體也有同樣的作用。1995年E.Gorczynska等[18]發(fā)現(xiàn),用睪酮處理支持細(xì)胞會出現(xiàn)一種短時(shí)間內(nèi)鈣離子內(nèi)流的現(xiàn)象。Gq型蛋白受體可以與睪酮結(jié)合,在支持細(xì)胞的細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了它的存在,它可以激活磷脂酶C74。細(xì)胞內(nèi)PIP2被磷脂酶C 水解為IP,產(chǎn)生二甘醇(DAG)。PIP2作為一種K+ATP通道的抑制劑,當(dāng)生理活動(dòng)需要消耗PIP2時(shí),使支持細(xì)胞上的K+ATP通道打開,并使支持細(xì)胞去極化。Ca2+依賴性通道的開放以及隨后出現(xiàn)的大量Ca2+內(nèi)流是去極化所引起的外膜電位變化引起的。對體內(nèi)支持細(xì)胞相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生影響的原因有很多,PIP2、磷脂酶C流入、Ca2+、DAG等,Gq型蛋白偶聯(lián)受體也在非經(jīng)典AR通路中有很重要的作用。為了確定哪個(gè)受體觸發(fā)了與AR轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的磷酸化反應(yīng)。張?jiān)觯?9]使用一種特異性的AR阻斷劑——氟他胺,使支持細(xì)胞中的AR失去作用,同時(shí)終止了細(xì)胞核膜之間的AR運(yùn)輸,結(jié)果表明,雄激素通過經(jīng)典AR誘導(dǎo)的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)參與了AR轉(zhuǎn)運(yùn)。在正常生理?xiàng)l件下,細(xì)胞質(zhì)與AR中的Src激酶處于一種相對平穩(wěn)的狀態(tài)。A.T.Szafran等[30]在研究中發(fā)現(xiàn),在睪酮刺激后的很短時(shí)間內(nèi)Src激酶發(fā)生磷酸化,而AR在細(xì)胞核的定位和分布的減少是靠抑制Src激酶的磷酸化來實(shí)現(xiàn)的。這證明抑制Erk1/2磷酸化后,膜內(nèi)AR的轉(zhuǎn)運(yùn)沒有變化;而在MEK或Akt磷酸化被抑制后,AR在細(xì)胞膜與細(xì)胞核之間的轉(zhuǎn)運(yùn)被阻斷,同時(shí)MEK或Akt磷酸化也影響了AR自身的運(yùn)輸。張?jiān)觯?9]的研究表明,Src激酶活性的減少可能是依靠抑制MEK或者Akt的磷酸化來實(shí)現(xiàn)的,微量的Src激酶抑制劑MPP1就可以完全抑制Src激酶活性,使得細(xì)胞核與細(xì)胞膜之間的AR轉(zhuǎn)運(yùn)受到有害的影響。這與MEK或Akt的受阻磷酸化沒有區(qū)別。通過激活MEK和AKT激酶可以激活Src激酶,進(jìn)而可以實(shí)現(xiàn)AR從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核及細(xì)胞膜間進(jìn)行轉(zhuǎn)移的過程。

    6 結(jié)論

    隨著社會經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)的變化,養(yǎng)殖業(yè)呈現(xiàn)發(fā)展不均衡現(xiàn)象,很多經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的養(yǎng)殖環(huán)境差,影響公畜精液品質(zhì)。如何提高公畜的繁殖力及生產(chǎn)效率,進(jìn)而提高經(jīng)濟(jì)收入已經(jīng)成為現(xiàn)在研究的主題。為了保證雄激素正常分泌和發(fā)揮作用,需要公畜保持性欲,產(chǎn)生健康、足量精子;而支持細(xì)胞AR缺失、功能損害和缺少雄激素都會影響公畜的繁殖能力。支持細(xì)胞中AR參與了多個(gè)精子發(fā)生的關(guān)鍵時(shí)期,例如血睪屏障的分解和重建都對生精過程產(chǎn)生重大的影響。而且人們對AR(特別是支持細(xì)胞中AR非經(jīng)典途徑)作用機(jī)制的了解還不夠多,另有許多細(xì)節(jié)值得切磋探討。

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