嗜酸性粒細(xì)胞型慢性阻塞性肺疾病生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

蔡琪奕

（廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 廣東 湛江 524023）

COPD 屬于一種全球性疾病，具有較高的病死率和致殘率，經(jīng)過相關(guān)部門統(tǒng)計分析，到2020 年COPD 將成為全球?qū)е氯祟愃劳龅牡谌笠蛩?。近年來，慢阻肺發(fā)病率有所上升，其特征是氣流受限和呼吸道癥狀，具有高致殘率及高病死率，尋找及時有效的防治措施尤為重要。作為骨髓固有免疫細(xì)胞，當(dāng)患者處于疾病狀態(tài)時，嗜酸性粒細(xì)胞會在組織中聚集，通過脫顆粒反應(yīng)、分泌細(xì)胞因子等參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，與慢阻肺疾病進(jìn)展關(guān)系較大[1]。故分析嗜酸性粒細(xì)胞型慢阻肺生物標(biāo)志物，旨在為慢阻肺疾病的防治提供依據(jù)。

1.嗜酸性粒細(xì)胞病理學(xué)特征

作為先天自然免疫細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞形成于骨髓，在胸腺及胃腸道內(nèi)保存，其數(shù)量極少，在白細(xì)胞中僅有不到5%的比例，特定條件下會在肺部聚集，由于肺部并非自然寄宿器官，會出現(xiàn)異常的炎癥反應(yīng)，繼而出現(xiàn)疾病。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[2]，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量會對病毒的清除產(chǎn)生直接影響，其陽離子蛋白介導(dǎo)會增加假單胞菌的清除率，具有一定的抗菌特性。

2.血嗜酸性粒細(xì)胞

在慢阻肺疾病進(jìn)展中，肺功能及氣流受限會下降，若出現(xiàn)急性加重事件，會加劇病情惡化，增加患者病死率。有學(xué)者指出[3]，當(dāng)血嗜酸性粒細(xì)胞水平在340μl 以上時，急性期發(fā)病率會有所增加，臨床通過比較安慰劑及氟替卡松臨床效果，發(fā)現(xiàn)兩種藥物效果雖無顯著差異，但在治療初期血嗜酸性粒細(xì)胞水平超過2%的患者中，糖皮質(zhì)激素吸入能阻礙患者肺功能的下降，而血嗜酸性粒細(xì)胞低于2%的患者，其肺功能下降速度顯著增加，以此為依據(jù)調(diào)整治療方案，可在患者肺功能下降中發(fā)揮阻礙作用，促進(jìn)其預(yù)后恢復(fù)。外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)值在相對偏低的情況下，慢阻肺患者發(fā)生肺部感染的概率相對較高，同時應(yīng)對外周嗜血酸性粒細(xì)胞升高的慢阻肺患者進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測，隨著嗜酸性細(xì)胞不斷提高，中重度急性加重慢阻肺的風(fēng)險也會相應(yīng)增加，外周嗜酸性粒細(xì)胞在臨床中獲得較為容易，可通過簡單的方法完成測定工作，應(yīng)客觀看待酸性粒細(xì)胞，該指標(biāo)在判斷慢阻肺嚴(yán)重程度方面并不具有代表性。

3.痰嗜酸性粒細(xì)胞

在氣道炎癥的檢查中，誘導(dǎo)痰檢測作為非侵入方法應(yīng)用廣泛，能對氣道炎癥類型進(jìn)行判斷，當(dāng)患者痰嗜酸性粒細(xì)胞不低于3%時，慢阻肺患者能達(dá)到較好的糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)，故臨床多將痰嗜酸性粒細(xì)胞作為糖皮質(zhì)激素臨床效果預(yù)測的標(biāo)志物。有研究指出[4]，當(dāng)痰嗜酸性細(xì)胞處于較高水平時，其糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等吸入比例較高，且存在較高的空氣滯留量和肺氣腫指數(shù)?？梢娐璺芜M(jìn)展與痰嗜酸性粒細(xì)胞水平存在較大關(guān)系，通過痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目的降低，能減少慢阻肺急性加重的風(fēng)險，具有較高的生物標(biāo)志物參考價值。痰嗜酸性粒細(xì)胞的增多與慢阻肺急性發(fā)作存在密切聯(lián)系，可加重患者的病情，在臨床治療過程中減少痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，可有效避免慢阻肺患者急性加重。另外，將誘導(dǎo)痰檢測可對氣道炎癥表型進(jìn)行定義，但該種方法在應(yīng)用過程中仍有一定局限性，需要專業(yè)人員進(jìn)行相關(guān)操作，并且與患者有效配合，失敗率可達(dá)30%左右，不利于有效觀察患者病情的變化。

4.嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白

作為嗜酸性粒細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白（ECP）能對肥大細(xì)胞進(jìn)行刺激，促進(jìn)組胺的釋放，增加粘液分泌，引起氣道高反應(yīng)的發(fā)生。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[5]，慢阻肺急性進(jìn)展期患者的CEP水平明顯較高，當(dāng)病情加重時，ECP水平有所上升，可反應(yīng)出氣道炎癥的嚴(yán)重程度。

5.呼出一氧化氮

一氧化氮是存在于各種細(xì)胞中的精氨酸在一氧化氮合酶的作用下生成，并且可產(chǎn)生瓜氨酸。呼出一氧化氮水平能夠及時有效的反應(yīng)氣道嗜酸性粒細(xì)胞的炎性反應(yīng)程度，同時也能夠在一定程度上使慢阻肺患者的嗜酸性粒細(xì)胞水平得以呈現(xiàn)，由于大部分慢阻肺患者均存在吸煙等不良習(xí)慣，使呼出一氧化氮值得以下降，限制了呼出一氧化氮在臨床中的應(yīng)用價值，但針對呼出一氧化碳值較高的慢阻肺患者而言，同時應(yīng)對其是否合并哮喘癥狀進(jìn)行檢查，判斷患者同時合并哮喘的概率較大，目前呼出一氧化氮在臨床檢測應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，由于該指標(biāo)檢測方法簡單，獲得結(jié)果迅速，具有較高的應(yīng)用價值。

6.慢阻肺急性加重期嗜酸性粒細(xì)胞與糖皮質(zhì)激素治療

慢阻肺急性加重事件的異質(zhì)性較強(qiáng)，其炎癥反應(yīng)可能表現(xiàn)在Th1 型免疫反應(yīng)，也可能表現(xiàn)在Th2 型免疫反應(yīng)，因此炎癥反應(yīng)所致的急性加重事件不能得到有效區(qū)分，增加了特異性生物標(biāo)志物的尋找難度[6]。若患者的氣道炎癥反應(yīng)以Th2 型免疫反應(yīng)為主，機(jī)體會出現(xiàn)水平較高的白細(xì)胞介素-5，增加氣道及循環(huán)血液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，可為氣道炎癥反應(yīng)類型判斷提供依據(jù)。對慢阻肺急性加重期患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，若患者的嗜酸性粒細(xì)胞較高，口服潑尼松能提升治療總有效率達(dá)到89%，相比于未口服潑尼松的患者（34%）效果顯著[7]。

7.慢阻肺穩(wěn)定期嗜酸性粒細(xì)胞與糖皮質(zhì)激素治療

在早期臨床研究中，血嗜酸性粒細(xì)胞的增加，能讓糖皮質(zhì)激素更為有效的改善患者臨床癥狀及肺功能。糖皮質(zhì)激素的大量吸入能促進(jìn)慢阻肺穩(wěn)定期患者痰嗜酸性粒細(xì)胞水平的恢復(fù)，降低了急性加重事件的發(fā)生風(fēng)險。此外有研究指出，較高的血嗜酸性粒細(xì)胞水平會導(dǎo)致病情的加重，而糖皮質(zhì)激素吸入治療能有效減少此風(fēng)險，且糖皮質(zhì)激素治療會隨著嗜酸性粒細(xì)胞水平的升高，獲得更多好處，促進(jìn)預(yù)后恢復(fù)[8-9]。

8.結(jié)語

COPD 屬于異質(zhì)性疾病的一種，多生物可參與到疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，目前尚無一種單獨(dú)的生物標(biāo)志物可對其進(jìn)行診斷以及預(yù)測，應(yīng)聯(lián)合多種生物標(biāo)志和相關(guān)臨床指標(biāo)對COPD 進(jìn)行綜合評估。嗜酸性粒細(xì)胞在慢阻肺疾病中的影響機(jī)制并不清晰，但能有效阻礙疾病進(jìn)展，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測，繼而制定更為適合的治療方案，以達(dá)到改善臨床效果的效果，在慢阻肺患者致殘率及病死率的降低中效果顯著。