阿加曲班聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷治療急性腦梗死療效及安全性評(píng)估

孫慧勤劉芷含張青山

阿加曲班聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷治療急性腦梗死療效及安全性評(píng)估

孫慧勤1劉芷含2張青山1

目的 觀察阿加曲班和硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用及單用阿加曲班抗凝在治療急性腦梗死治療效果比較及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。方法 選取我院急性腦梗死發(fā)病48 h內(nèi)入院患者110例，隨機(jī)分成兩組，一組為常規(guī)腦保護(hù)，活血化瘀治療基礎(chǔ)上單用阿加曲班抗凝組；另一組為常規(guī)治療基礎(chǔ)上阿加曲班抗凝聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷抗血小板治療。治療前、治療48 h后、1周后及2周后以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分評(píng)估兩組患者神經(jīng)功能變化并對(duì)比二者患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)變化情況，同時(shí)觀察記錄患者的不良反應(yīng)。結(jié)果 （1）阿加曲班聯(lián)用硫酸氫氯吡格雷較單用阿加曲班神經(jīng)功能評(píng)分改善明顯，且無(wú)增加明顯不良反應(yīng)；（2）阿加曲班及阿加曲班聯(lián)用硫酸氫氯吡格雷治療1周時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)尤為顯著，此后恢復(fù)較慢。結(jié)論 阿加曲班聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷治療急性腦梗死安全有效。

急性腦梗死；阿加曲班；凝血功能

腦梗死是目前危及人類(lèi)健康及生命的最常見(jiàn)疾病之一，其發(fā)病兇險(xiǎn)，對(duì)患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生極大的不良影響，增加社會(huì)的負(fù)擔(dān)，若能得到及時(shí)救治一定程度上可以提高患者的生活質(zhì)量，并減少腦梗死隨之帶來(lái)的后遺癥，從而減少社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)。故腦梗死早期治療非常關(guān)鍵，目前最有效的治療方案為發(fā)病早期4.5 h內(nèi)評(píng)估患者后行阿替普酶溶栓治療，但目前在國(guó)內(nèi)由于患者及家人對(duì)于腦梗死發(fā)病形式認(rèn)識(shí)的不足，及從發(fā)病到醫(yī)院中間各種環(huán)節(jié)影響因素最終導(dǎo)致患者到達(dá)醫(yī)院時(shí)間已過(guò)溶栓時(shí)間窗，錯(cuò)失溶栓良機(jī)，故而具有溶栓機(jī)會(huì)的患者少之又少[1]。對(duì)于這些仍處在急性期的患者除了一般常規(guī)治療外，如何最大程度上獲得最佳治療效果同時(shí)又可以盡量避免其引起的不良反應(yīng)變得至關(guān)重要。

氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，為目前治療腦梗死重要的藥物之一。阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合。阿加曲班的抗血栓作用不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ。阿加曲班通過(guò)抑制凝血酶的反應(yīng)，形成各種凝血因子而發(fā)揮作用。其目前已經(jīng)作為急性腦梗死早期藥物治療之一[2]，一定程度上可以改善神經(jīng)功能缺損癥狀，但考慮到不良反應(yīng)及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，既往針對(duì)急性腦梗死應(yīng)用阿加曲班同時(shí)均已避免阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷的應(yīng)用。但仔細(xì)斟酌阿加曲斑及硫酸氫氯吡格雷的作用機(jī)理，二者作用大有不同，故本次研究旨在以安全為前提，二者聯(lián)用同時(shí)與單用阿加曲班抗凝比較，對(duì)比二者在改善神經(jīng)功能缺損方面的區(qū)別及風(fēng)險(xiǎn)比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取徐州市中心醫(yī)院2015年1月～2016年7月在我科室進(jìn)行治療的急性腦梗死患者110例作為研究對(duì)象，患者均在發(fā)病48 h內(nèi)到醫(yī)院進(jìn)行診治。110例患者中，男60例，女50例，隨機(jī)分成兩組，每組患者55例。阿加曲班組，年齡46～76歲，平均年齡為（60.1±5.7）歲；聯(lián)合用藥組，年齡41～72歲，平均年齡為（57.9±7.7）歲，兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病時(shí)間為6～48 h；（2）經(jīng)影像學(xué)檢查確診為急性腦梗死；（3）均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）血常規(guī)，凝血功能正常；（5）無(wú)消化道出血等近期出血疾病史；（6）患者或家屬同意應(yīng)用阿加曲班。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦出血及腦梗死伴有滲血；（2）其他系統(tǒng)出血性疾病及出血傾向；（3）近期手術(shù)史；（4）不同程度的意識(shí)障礙，嚴(yán)重臟器功能不全及全身并發(fā)癥。該項(xiàng)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，入組患者及家人簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組分別給予腦保護(hù)，活血化瘀，對(duì)癥支持治療，阿加曲班組在此治療基礎(chǔ)上給予阿加曲班（達(dá)貝，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20050918，規(guī)格：20 ml/10 mg每支）治療；聯(lián)合用藥組自入院當(dāng)天開(kāi)始給予硫酸氫氯吡格雷（波立維，生產(chǎn)企業(yè)：Sanofi Winthrop industrie，委托企業(yè)：賽諾菲杭州制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20080268，進(jìn)口藥品分裝批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20080090，規(guī)格：75 mg/片）75 mg，每天早上1?？诜?，另給予阿加曲班靜脈應(yīng)用。兩組阿加曲班應(yīng)用方法相同，均為前2天內(nèi)每天6支阿加曲班以適量的輸液稀釋?zhuān)?jīng)24 h持續(xù)靜脈滴注。其后5 d中每天早晚各一次阿加曲班10 mg入液靜滴，每次靜脈滴注3 h。7 d后阿加曲班組結(jié)束應(yīng)用后，兩組均口服硫酸氫氯吡格雷75 mg，每天早上1粒。凝血功能抽取時(shí)間為用藥前，用藥后48 h，1周后及2周后。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

采用NIHSS評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損改善情況；采用Barthel指數(shù)評(píng)估患者神經(jīng)功能變化情況，Barthel指數(shù)分為4級(jí)：（1）≥60分，生活基本自理；（2）41～60分，生活需要幫助；（3）22～40分，生活需要極大幫助；（4）≤21分，生活完全需要幫助；不同時(shí)間點(diǎn)抽取靜脈血檢測(cè)凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NIHSS、Barthel評(píng)分比較

治療前，兩組患者NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，兩組NIHSS評(píng)分均低于用藥前，另外聯(lián)合用藥組評(píng)分低于單用阿加曲班組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療1周后，兩組患者Barthel指數(shù)評(píng)分均明顯高于用藥前，且聯(lián)合用藥組評(píng)分高于阿加曲班組評(píng)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1，表2。

2.2 兩組凝血功能比較

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較（±s）

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較（±s）

注：聯(lián)用藥物組指阿加曲班與硫酸氫氯吡格雷聯(lián)用；與治療前相比，*P＜0.05；與阿加曲班組相比，#P＜0.05

NIHSS評(píng)分治療前 48 h 1周 2周阿加曲班組 55 12.63±3.43 12.44±3.37 10.19±3.05* 9.76±2.77*聯(lián)用藥物組 55 13.65±3.96 13.40±3.56 8.84±2.63*# 7.58±2.63*#組別 n

表2 兩組治療前后Barthel指數(shù)評(píng)分比較（±s）

表2 兩組治療前后Barthel指數(shù)評(píng)分比較（±s）

注：聯(lián)用藥物組指阿加曲班與硫酸氫氯吡格雷聯(lián)用，與治療前相比，*P＜0.05；與阿加曲班組相比，#P＜0.05

組別 n Barthel評(píng)分治療前 48 h 1周 2周阿加曲班組 55 50.83±22.27 51.41±13.85 53.29±15.87* 57.76±14.74*聯(lián)用藥物組 55 51±17.86 52.79±17.43 59.11±18.61*# 63.08±15.13*#

表3 兩組治療前后凝血功能比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能比較（±s）

注：聯(lián)用藥物組指阿加曲班與硫酸氫氯吡格雷聯(lián)用，與治療前相比，*P＜0.05

組別 n TT（s） PT（s） APTT（s）阿加曲班組 55治療前 18.51±1.23 12.43±0.97 34.59±4.97 48 h 22.15±2.17* 14.12±1.35* 39.12±3.76* 1周 23.01±1.89* 15.21±2.03* 41.09±2.01* 2周 19.11±1.23 13.31±1.72 35.14±3.05聯(lián)合用藥組 55治療前 18.37±1.17 12.21±0.57 33.38±4.45 48 h 23.09±2.06* 15.76±2.06* 40.09±3.46* 1周 22.75±1.36* 16.19±2.32* 42.14±2.23* 2周 19.56±1.14 14.06±1.23 35.36±3.13

治療前，兩組凝血功能PT、TT、APTT對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2 d后，兩組TT、APTT長(zhǎng)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后各時(shí)點(diǎn)凝血功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者對(duì)比不良反應(yīng)

聯(lián)合用藥組無(wú)腦出血，消化道出血等發(fā)生，其中有2例牙齦出血；阿加曲班組無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，兩組不良反應(yīng)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

對(duì)急性腦梗死治療而言，爭(zhēng)取時(shí)間可以大大提高治療效果，但是各種原因?qū)е禄颊呷芩〞r(shí)間窗內(nèi)不能得到到達(dá)醫(yī)院進(jìn)行溶栓治療[3-4]，故而對(duì)于這些患者尋求更有效的治療方法尤為重要。阿加曲班1970年最初應(yīng)用于日本[5]，其通過(guò)與凝血酶催化位點(diǎn)可逆性結(jié)合，達(dá)到抑制凝血酶的作用[6]，其抗栓作用不需抗凝血酶Ⅲ，主要是通過(guò)抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，且阿加曲班對(duì)凝血酶具有高度選擇性。其對(duì)絲氨酸蛋白酶幾乎無(wú)影響，安全性高[7-8]。硫酸氫氯吡格雷抑制ADP介導(dǎo)的GPⅡh／Ⅲa復(fù)合物的活化，而抑制血小板聚集，已經(jīng)長(zhǎng)期應(yīng)用于治療腦梗死治療。阿加曲班和硫酸氫氯吡格雷聯(lián)作用機(jī)理不同，二者聯(lián)用可加強(qiáng)抗血栓作用。研究表明阿加曲班單用及二者聯(lián)合應(yīng)用后均較治療前有明顯神經(jīng)功能恢復(fù)，且聯(lián)用藥物組功能恢復(fù)較單用阿加曲班組進(jìn)步顯著，且一般第1周時(shí)患者神經(jīng)功能恢復(fù)明顯。并且無(wú)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，阿加曲班聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷有效安全，適用于臨床中。

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The Efficacy and Safety Evaluation of Argatroban Combines With Clopidogrel Hydrogen Sulfate in the Treatment of Acute Cerebral Infarction

SUN Huiqin1LIU Zhihan2ZHANG Qingshan11 Department of Neurology, Xuzhou Central Hospital, Xuzhou Jiangsu 221000, China, 2 Department of Neurology, Xuzhou Medical College Affiliated Hospital, Xuzhou Jiangsu 221000, China

Objective To compare the different effects of combined application of argatroban and clopidogrel hydrogen sulfate, and separate application of argatroban anticoagulant in the treatment of acute cerebral infarction and evaluate the risks. Methods 110 cases of acute cerebral infarction patients admitted to our hospital within 48 hours of occurrence were selected, and randomly divided into two groups. One group was treated by routine cerebral protection, and prescribed with argatroban anticoagulant on the basis of blood circulation therapy. Other group was treated with the combined application of argatroban and clopidogrel

Acute cerebral infarction, Argatroban, Coagulation function

R473.31

A

1674-9308（2016）32-0191-04

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.32.107

1 徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221000；2 徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221000

張青山，E-mail：xzzhangqs@126.com

hydrogen sulfate anti-platelet on the basis of conventional therapy. The neurological function changes and coagulation function changes of the patients in two groups were evaluated and compared with NIHSS scale after 48 h, 1 week and 2 weeks of the treatment;meanwhile, the side effects of patients were recorded. Results (1) Neurological function of patients treated with the combined application of argatroban and clopidogrel hydrogen sulfate is much better improved than patients treated with separate application of argatroban, and no significant adverse effect was observed. (2) The recovery of neurological function achieved the most significant improvement at 1week after the treatment, and then slowed down. This conclusion is suitable for the combined application of argatroban and clopidogrel hydrogen sulfate, and separate application of argatroban in patients. Conclusion Combined therapy with clopidagrel hydrogen sulfate and argatroban of acute cerebral infarction is safe and effective.