色酮-3-甲酸的合成工藝研究

仲芯穎 褚朝森 李天雪 王曉麗 胡玉濤

摘? ? ? 要：以色酮-3-甲醛為原料制備色酮-3-甲腈，后經(jīng)氫氧化鉀水解制備色酮-3-甲酸。考察不同溶劑、氫氧化鉀用量、氫氧化鉀濃度、溫度、時間對水解反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，最佳反應(yīng)條件為：乙二醇做溶劑、氫氧化鉀與色酮-3-甲腈物質(zhì)的量比為5∶1、氫氧化鉀濃度為9.7 mol·L-1、反應(yīng)溫度120 ℃、反應(yīng)時間5 h，在上述條件下水解反應(yīng)收率為90%。兩步反應(yīng)總收率為70%。產(chǎn)物經(jīng)高效液相色譜檢測，純度為98.17%。

關(guān)? 鍵? 詞：色酮-3-甲酸;色酮-3-甲醛;色酮-3-甲腈;水解

中圖分類號：TQ031.5? ? ? ?文獻標(biāo)識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2020）11-2423-04

Research on Synthesis of Chromone 3-Carboxylic Acid

ZHONG Xin-ying1， CHU Chao-sen1，2， LI Tian-xue1，2， WANG Xiao-li1， HU Yu-Tao1

（1. Lianyungang TCM Branch of Jiangsu Union Technical Institute， Lianyungang 222007， China;

2. Lianyungang Common Technological Center for Drug Research and Development， Lianyungang 222007， China）

Abstract： Using chromone-3-carboxaldehyde as starting material， 3-cyanochromone was prepared. Chromone 3-carboxylic acid was synthesized via hydrolysis of 3-cyanochromone by potassium hydroxide. The effect of solvent， potassium hydroxide dosage， potassium hydroxide concentration， temperature， time on hydrolysis reaction was studied. The result showed that the optimum reaction condition was as follows： using ethylene glycol as solvent， mole ratio of potassium hydroxide and 3-cyanochromone 5∶1， potassium hydroxide concentration 9.7 mol·L-1， 120 ℃， reaction time 5 h. Under above conditions， the yield of hydrolysis reaction was 90%. The total yield of the two-step reaction was 70%. The product purity determined by HPLC was 98.17%.

Key words： 3-Carboxylic acid; Chromone-3-carboxaldehyde; 3-Cyanochromone; Hydrolysis

色酮-3-甲酸（chromone 3-carboxylic acid）是色酮的衍生物[1]，廣泛存在于自然界中，具有抗炎、抗菌、抗癌等生物活性[2-3]。其分子中含有羧基，可以制成酯、酰胺、酰氯等[4-5]有價值的有機合成中間體物質(zhì)。

目前色酮-3-甲酸的合成方法已有報道。曹玲 華[6]等采用Jones氧化法，以色酮-3-甲醛為原料，在硫酸存在下，以丙酮為溶劑，用三氧化鉻氧化制得產(chǎn)物，收率39%。該方法操作簡便，但收率低，不經(jīng)濟。TARUN[7]等報道采用色酮-3-甲醛與硝基甲烷在鋅和冰乙酸存在下制備硝酮化合物，后用硫酸在110～115 ℃下水解制備產(chǎn)物，收率90%。該方法中使用的原料硝基甲烷為危險化學(xué)品，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。AMBARTSUMYAN[8]等用色酮-3-甲醛在六甲基磷酰三胺和苯存在下制備產(chǎn)物，收率5%，該方法收率太低，不可取。YOSHIMASA[9]等報道用色酮-3-甲醛與N-溴代丁二酰亞胺溴代后經(jīng)水解制備產(chǎn)物，收率達93%。該方法需要用四氯化碳為溶劑在光照條件下完成，且溶劑使用量較大，難以放大生產(chǎn)?？傮w看來，目前色酮-3-甲酸的合成方法存在著收率低、操作難度大、原料危險性高等問題。

REDDY[10]等報道色酮-3-甲醛在鹽酸羥胺、碘化鈉存在下，乙腈為溶劑，回流反應(yīng)可以制得色酮-3-甲腈，成功在色酮母核的3號位引入氰基。氰基可發(fā)生水解、還原等多種化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為有價值的中間體化合物 [11]。HUANG[12]等報道了用氫氧化鋰水解氰基制備羧酸的方法，但氫氧化鋰危險性高，價格昂貴，不宜采用。本研究以此為切入點，設(shè)計采用色酮-3-甲醛為原料，與鹽酸羥胺、碘化鈉在乙腈溶劑中回流反應(yīng)制備色酮-3-甲腈，后經(jīng)氫氧化鉀水解制備目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)過程如圖1所示。

1? 實驗部分

1.1? 實驗材料

色酮-3-甲醛，分析純（質(zhì)量分數(shù)99%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司;乙二醇，工業(yè)級（質(zhì)量分數(shù)95%），上海沃化化工有限公司;其余試劑均為市售分析純試劑。

1HNMR在德國 Bruker公司AM500MHz共振儀上測定;熔點在上海精密科學(xué)儀器有限公司W(wǎng)RS-B型熔點儀上測定;純度在日本島津高效液相色譜儀（LC-2010型）上測定。

1.2? 實驗方法

1.2.1? 色酮-3-甲腈的制備

參照文獻[10]方法，取1 L三頸瓶，加入色? ? 酮-3-甲醛110.4 g（0.63 mol），鹽酸羥胺52.8 g? （0.76 mol），碘化鈉47.52 g（0.26 mol），加入乙腈540 mL，加熱回流10 h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，100 mL乙腈洗滌濾餅，收集濾液，減壓濃縮除去溶劑得灰黑色固體。固體用? ? 2 L二氯甲烷溶解，溶液依次用2 L 質(zhì)量分數(shù)為5%地亞硫酸鈉溶液洗滌一次，2 L純化水洗滌2次，有機相用無水硫酸鈉干燥2 h，減壓濃縮除去溶劑得灰黑色固體。固體置于1 L三頸瓶中，加入500 mL甲醇，攪拌下加熱回流30 min，移除熱源，繼續(xù)攪拌冷卻至室溫，過濾得灰色固體產(chǎn)品83.5 g? ? （0.49 mol），該步反應(yīng)收率78%。

熔點：174～175 ℃;MS：171.1（M+）;1HNMR（DMSO）：δ=7.41-7.58（m，2H，ArH）;δ=7.78（m，1H，ArH）;δ=8.1（dd，1H，ArH）;δ=8.8（s，1H，CH=）。

1.2.2? 色酮-3-甲酸的制備

取色酮-3-甲腈50 g（0.29 mol）于500 mL三頸瓶中，加入乙二醇150 mL，攪拌下緩慢加入氫氧化鉀81 g（1.45 mol），此時有明顯放熱現(xiàn)象，產(chǎn)生大量氣泡，待氣泡消失，加熱反應(yīng)液至120 ℃，維持溫度8 h。移除熱源，待反應(yīng)液降溫至室溫，向反應(yīng)液中加入純化水150 mL，攪拌均勻后將反應(yīng)液移至1 L的分液漏斗中，用二氯甲烷300 mL萃取兩次，水相倒入500 mL燒杯中，冰水浴下緩慢滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)至體系pH值為3，繼續(xù)攪拌2 h，析出大量黃色固體，過濾，收集固體。固體用甲醇重結(jié)晶后得終產(chǎn)物色酮-3-甲酸49 g（0.26 mol），該步反應(yīng)收率90%。

兩步反應(yīng)總收率70%;熔點：201～203 ℃;MS：190.1（M+）;1HNMR（DMSO）：δ=7.62（t，1H，ArH）;δ=7.81（t，1H，ArH）;δ=7.94（m，1H，ArH）;δ=8.17（m，1H，ArH）;δ=9.13（s，1H，CH=）;δ=13.25（s，1H，OH）。

1.3? 高效液相色譜（HPLC）檢測產(chǎn)物純度

色譜柱：島津 Shim-pack VP-ODS 型色譜柱（150 mm × 4.6mm，5 μm）。

流動相：甲醇∶水（含質(zhì)量分數(shù)0.1%甲酸）=55∶45。

檢測波長：216 nm;柱溫：30 ℃;進樣量：? ? ?10 μL;流速：1.0 mL·min-1。

2? 結(jié)果與討論

2.1? 色酮-3-甲腈的合成

參考文獻[10]方法進行色酮-3-甲腈的合成，投料量是文獻的6.3倍，研究表明，原料用量增加，反應(yīng)時間延長，需要10 h，明顯長于文獻報道時間。溶解粗產(chǎn)物需要的溶劑二氯甲烷的量顯著增加，實驗過程處理難度增大，最終收率78%，略低于文獻報道數(shù)據(jù)。

2.2? 色酮-3-甲酸的合成

文獻[13]報道色酮-3-甲腈在濃鹽酸中水解得到產(chǎn)物色酮-3-甲酸，收率較低，為55%。為提高收率，本研究采用氫氧化鉀在堿性條件下進行水解，參考文獻[14-15]方法，實驗考察了不同溶劑、氫氧化鉀用量、氫氧化鉀濃度、溫度、時間對反應(yīng)的影響。

2.2.1? 不同溶劑的影響

采用色酮-3-甲腈0.29 mol，氫氧化鉀0.58 mol，溶劑量200 mL，反應(yīng)2 h，考察不同溶劑對水解反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

實驗結(jié)果表明，不同溶劑中水解反應(yīng)結(jié)果不同。其中，水為溶劑時，在回流條件下收率最低，僅8%，這是由于色酮-3-甲腈難溶于水，不能和氫氧化鉀分子有效接觸，水解反應(yīng)難以進行;甲醇和乙醇為溶劑時水解反應(yīng)收率接近，其中乙醇略高于甲醇，這是由于乙醇的沸點較高，回流狀態(tài)下優(yōu)于甲醇;乙二醇在100 ℃下水解收率最高，達45%，由于乙二醇具有較高的沸點（196～198 ℃），溫度可變范圍大，是本反應(yīng)最佳的溶劑。

2.2.2? 氫氧化鉀用量的影響

采用色酮-3-甲腈0.29 mol，乙二醇200 mL，100 ℃，反應(yīng)2 h，參考文獻[16]方法，實驗考察氫氧化鉀不同用量對水解反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。

實驗結(jié)果表明，隨著氫氧化鉀用量的增加，水解反應(yīng)收率逐漸增加，當(dāng)氫氧化鉀與色酮-3-甲腈摩爾比為5∶1時，收率達58%，之后繼續(xù)增加氫氧化鉀用量，收率變化不大，綜合考慮，5∶1為最佳用量。

2.2.3? 氫氧化鉀濃度的影響

采用色酮-3-甲腈0.29 mol，氫氧化鉀1.45 mol，100 ℃，反應(yīng)2 h，考察氫氧化鉀不同濃度對水解反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

實驗結(jié)果表明，溶劑用量少，氫氧化鉀濃度高有利于水解反應(yīng)進行，序號2、3表現(xiàn)出較高的收率，最高達69%;當(dāng)濃度過高時（序號1），溶質(zhì)難以均勻分散，反應(yīng)液較黏稠，受熱不均勻，導(dǎo)致反應(yīng)結(jié)果較差，收率僅48%;當(dāng)濃度較低時（序號4、5、6），分子間接觸機會變小，反應(yīng)結(jié)果不理想，收率均低于60%。研究證實，氫氧化鉀濃度為9.7 mol·L-1（乙二醇用量為150 mL）時收率最高，為69%，故確定9.7 mol·L-1為最佳氫氧化鉀濃度。

2.2.4? 反應(yīng)溫度的影響

采用色酮-3-甲腈0.29 mol，氫氧化鉀1.45 mol，乙二醇150 mL，反應(yīng)2 h，考察不同溫度對水解反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。

實驗結(jié)果表明，隨著反應(yīng)溫度的升高，水解反應(yīng)收率呈上升趨勢，證明高溫有利于反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)溫度升至120 ℃時，收率達78%，之后隨著溫度的升高，收率趨于平緩，變化不大。從節(jié)約能源的角度考慮，選擇120 ℃為最佳反應(yīng)溫度。

2.2.5? 反應(yīng)時間的影響

采用色酮-3-甲腈0.29 mol，氫氧化鉀1.45 mol，乙二醇150 mL，120 ℃，考察不同時間對水解反應(yīng)的影響，結(jié)果見表5。

實驗結(jié)果表明，隨著反應(yīng)時間的延長，收率呈上升趨勢，當(dāng)反應(yīng)時間為5 h，收率達90%，之后延長反應(yīng)時間，收率提升不明顯，故確定5 h為最佳反應(yīng)時間。

綜上所述，色酮-3-甲腈水解制備色酮-3-甲酸的最佳反應(yīng)條件為乙二醇做溶劑、氫氧化鉀與色酮-3-甲腈物質(zhì)的量比為5∶1、氫氧化鉀濃度為? ? ? ?9.7 mol·L-1、反應(yīng)溫度120 ℃、反應(yīng)時間5 h，此時反應(yīng)收率最高，達90%。

2.3? 產(chǎn)物純度的檢測

將待測樣品配制成0.5 mg·mL-1的甲醇溶液，在216 nm波長下，采用甲醇∶水（含質(zhì)量分數(shù)0.1%甲酸）體積比55∶45的溶液為流動相，控制柱溫30 ℃，流速1.0 mL·min-1，檢測產(chǎn)物純度，結(jié)果見圖2。

結(jié)果表明，產(chǎn)物出峰時間為3.177 min，雜質(zhì)出峰時間分別為3.595、3.855、4.115 min，產(chǎn)物純度98.17%。色酮-3-甲酸在甲醇和水中溶解性不佳，流動相中加入質(zhì)量分數(shù)0.1% 甲酸可有效改善峰型，符合檢測要求。

3? 結(jié) 論

以色酮-3-甲醛為原料，首先以78%的收率制得色酮-3-甲腈，后經(jīng)水解制備了色酮-3-甲酸，該步反應(yīng)收率為90%，兩步反應(yīng)總收率為70%。通過研究確定了水解反應(yīng)的最佳條件：乙二醇做溶劑、氫氧化鉀與色酮-3-甲腈物質(zhì)的量比為5∶1、氫氧化鉀濃度為9.7 mol·L-1、反應(yīng)溫度120 ℃、反應(yīng)時間5 h。通過高效液相色譜檢測產(chǎn)物純度為98.17%，符合市場要求。本方法避免了危險化學(xué)品的使用，具有收率高、易操作的優(yōu)點，為色酮-3-甲酸的合成提供了新的思路。

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