1-苯丙醇的不對(duì)稱催化合成研究

徐小娜 柯苗 牛海青 劉斌

摘? ? ? 要：通過(guò)一種結(jié)構(gòu)新穎的L-脯氨醇衍生物配體不對(duì)稱催化二乙基鋅與苯甲醛的加成反應(yīng)合成手性? ?1-苯丙醇，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜、核磁共振碳譜以及質(zhì)譜確證。并對(duì)影響產(chǎn)物收率及選擇性的因素進(jìn)行了考察，確定最佳不對(duì)稱催化反應(yīng)條件為：催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛 = 0.06∶1，反應(yīng)溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為25 ℃，反應(yīng)時(shí)間為24 h。在該反應(yīng)條件下，產(chǎn)物收率為71.6 %，選擇性為58.4%。

關(guān)? 鍵? 詞：手性醇;親核加成;不對(duì)稱催化;合成

中圖分類號(hào)：TQ612? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A? ? ? ?文章編號(hào)： 1671-0460（2020）11-2410-04

Asymmetric Catalytic Synthesis of 1-Phenylpropan-1-ol

XU Xiao-na1*， KE Miao1， NIU Hai-qing1， LIU Bi 2

（1. School of Pharmaceutical & Chemical Engineering， Xianyang Vocational Technical College， Xianyang 712000， China;

2. School of Pharmacy， Shaanxi Institute of International Trade and Commerce， Xian 712046， China）

Abstract： Chiral 1-phenylpropan-1-ol was asymmetric synthesized from diethylzinc and benzaldehyde catalyzed by a novel L-prolinol derived catalyst. The structure of the product was confirmed by 1H NMR， 13C NMR and ESI-MS. The influence factors of the yield and selectivity of product were also investigated， and the optimal reaction conditions were determined as follows： the catalyst dosage ncatalyst∶n benzaldehyde = 0.06∶1， the solvent toluene， the reaction temperature 25 ℃ and the reaction time 24 h. Under this reaction conditions， the yield of target compound reached 71.6 % ，and the selectivity reached 58.4%.

Key words： Chiral alcohol; Nucleophilic addition; Asymmetric catalysis; Synthesis

手性醇是一類重要的有機(jī)化合物，廣泛地存在于許多天然產(chǎn)物[1]、藥物分子[2]以及一些液晶材料[3]中，同時(shí)也是有機(jī)合成中合成鹵代物、胺、酯和醚等化合物的重要中間體[4]。其中，手性仲醇是合成許多天然產(chǎn)物、手性藥物等重要的有機(jī)合成中間體，而不對(duì)稱合成是獲得手性仲醇的一種非常有效的方法[5-8]。目前，手性仲醇的不對(duì)稱合成主要有兩種方法（圖 1）：一種是潛手性酮的不對(duì)稱還原，另一種是通過(guò)金屬有機(jī)試劑和醛的不對(duì)稱加成。而后者在得到手性仲醇的同時(shí)還形成了新的碳-碳鍵，增加了化合物結(jié)構(gòu)的多樣性，因而該方法得到了廣泛的關(guān)注。天然氨基酸作為自然界中最易得的手性源，直接或者經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單衍生化后作為手性配體已經(jīng)被應(yīng)用于各種不對(duì)稱催化體系，取得了優(yōu)異的催化效果[9-11]。作為L(zhǎng)-脯氨酸的經(jīng)典衍生物，L-脯氨醇配體被證明是一類具有廣泛催化誘導(dǎo)活性的手性催化劑[12-13]。

鑒于手性仲醇的普遍用途，尤其是在醫(yī)藥合成化學(xué)研究方面獨(dú)特的作用，本文將前期所合成的一種L-脯氨醇配體用于催化不對(duì)稱二乙基鋅與苯甲醛反應(yīng)，希望能以較高的收率和選擇性的合成手性1-苯丙醇。催化所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H NMR、? ? 13C NMR和ESI-MS表征，產(chǎn)物的光學(xué)活性通過(guò)手性HPLC測(cè)定。并對(duì)影響目標(biāo)產(chǎn)物收率及選擇性的因素進(jìn)行了考察，確定了最佳反應(yīng)條件為：催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛 = 0.06∶1，反應(yīng)溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為室溫（25 ℃），反應(yīng)時(shí)間為24 h。在這個(gè)反應(yīng)條件下，產(chǎn)物收率為71.6 %，選擇性為58.4%。

1? 實(shí)驗(yàn)部分

1.1? 原料與儀器

試劑：苯甲醛、乙基溴化鎂（2 mol·L-1四氫呋喃溶液）、二乙基鋅（1 mol·L-1正己烷溶液），上海泰坦科技股份有限公司;300～400目（孔徑0.038～0.048 mm）的柱層析硅膠，青島海洋化工廠;四氫呋喃（THF）需經(jīng)重蒸;其他試劑均為分析純（市售）。

儀器：核磁共振儀（AV400型，CDCl3為氘代溶劑，TMS作為內(nèi)標(biāo)），Bruker公司（德國(guó)）;ESI源質(zhì)譜儀（Ultima Global Spectrometer型），美國(guó)Waters公司;LC-10AT高效液相，島津公司（日本），檢測(cè)器為 SPD-10A vp Plus， UV-vis Detector;手性柱為DAICEL Chiralpak OD-H column （250 × 4.6 mm）;旋蒸儀，亞榮生化儀器廠（上海）;真空泵，長(zhǎng)城工貿(mào)有限公司（鄭州）。

1.2? 合成方法

1.2.1? 消旋體的合成

以苯甲醛和乙基溴化鎂為原料，通過(guò)親核加成反應(yīng)，合成得到1-苯丙醇消旋產(chǎn)物（圖2）。

無(wú)水條件下，在100 mL的三口瓶中加入3.2 g（30 mmol）苯甲醛、四氫呋喃（10 mL），體系攪拌均勻后，在0 ℃條件下，緩慢滴加20 mL（40 mmol）乙基溴化鎂（2 mol·L-1四氫呋喃溶液），滴完后緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌1 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，體系降溫至0 ℃，然后緩慢滴加冰水（5 mL）淬滅反應(yīng)，然后減壓濃縮，粗品中加入飽和食鹽水（50 mL）稀釋，再用乙醚（3 × 40 mL）萃取，有機(jī)相合并然后用無(wú)水Na2SO4干燥，有機(jī)相濃縮，粗品過(guò)硅膠柱純化 （V石油醚∶V乙酸乙酯 = 6∶1）得到1-苯丙醇消旋體3.4 g，無(wú)色油狀液體，收率82.5 %。

1.2.2? 手性1-苯丙醇的不對(duì)稱催化合成

手性催化劑按照文獻(xiàn)方法合成[14]。無(wú)水條件下，在8 mL的反應(yīng)瓶中加入17 mg（0.06 mmol）催化劑、甲苯（3 mL），在0 ℃條件下加入1 mL? ? （2.0 mmol）二乙基鋅（1 mol·L-1正己烷溶液），體系攪拌均勻后，緩慢滴加苯甲醛106 mg（1.0 mmol）的甲苯溶液（2 mL），滴完后繼續(xù)攪拌1 h，然后升至室溫繼續(xù)攪拌24 h。反應(yīng)結(jié)束后，體系降溫至0 ℃，然后滴加冰水（0.1 mL）淬滅，減壓濃縮，粗品用硅膠柱純化（V石油醚∶V乙酸乙酯 = 6∶1）得到目標(biāo)化合物97 mg，無(wú)色的液體，收率71.6 %。? ? ?1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ： 7.35 – 7.15 （m， 5H）， 4.48 （t， J = 6.6 Hz， 1H）， 2.61 （s， 1H）， 1.83 – 1.55 （m， 2H）， 0.85 （t， J = 7.4 Hz， 3H）; 13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ： 144.69， 128.38， 127.44， 126.08， 75.93， 31.88， 10.20。[α]D20 = -127.1 （c = 0.75， CHCl3）; Chiralpak OD-H column （250 × 4.6 mm）， 0.5 % i-PrOH/hexane; 1.0 mL·min-1， 254 nm; tmajor = 13.730 min， tminor = 20.348 min， 選擇性為 58.4 %。

2? 結(jié)果與討論

2.1? 手性催化劑用量對(duì)產(chǎn)物收率及選擇性的影響

手性催化劑的用量是影響反應(yīng)收率及選擇性的首要因素，在固定反應(yīng)溶劑為甲苯，25 ℃反應(yīng)24 h時(shí)，考察催化劑用量對(duì)產(chǎn)物收率及選擇性的影響（表1）。當(dāng)催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛 =? ? 0.02∶1時(shí)，收率為46.5 %，選擇性僅22.0%。提高催化劑用量，收率和選擇性均明顯升高，當(dāng)催化劑與苯甲醛的摩爾比為0.06∶1時(shí)，收率達(dá)到71.6 %，選擇性為58.4%，繼續(xù)增加催化劑的用量，產(chǎn)物收率以及選擇性都沒(méi)有明顯變化。最終我們確定催化劑的合適用量為n催化劑∶n苯甲醛 = 0.06∶1。

2.2? 溶劑對(duì)收率及選擇性的影響

在確定催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛= 0.06∶1，固定反應(yīng)在25 ℃反應(yīng)24 h，考察4種反應(yīng)溶劑（四氫呋喃、甲苯、正己烷、二氯甲烷）對(duì)反應(yīng)的影響（表 2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正己烷中反應(yīng)收率最低，僅為28.2%，而在甲苯中反應(yīng)收率為71.6，選擇性達(dá)到58.4 %;雖然在二氯甲烷中收率最高達(dá)到74.6%，比甲苯中略高，但選擇性僅為36.2%。因此確定適宜反應(yīng)溶劑為甲苯。

2.3? 反應(yīng)溫度對(duì)收率及選擇性的影響

在確定催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛= 0.06∶1，反應(yīng)溶劑為甲苯，當(dāng)固定反應(yīng)時(shí)間為24 h，研究反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率及選擇性的影響（表3）。結(jié)果表明，當(dāng)溫度逐步升高，收率開(kāi)始提高，當(dāng)溫度從0 ℃升高到25 ℃時(shí)，收率從52.2 %升高到71.6 %，而選擇性沒(méi)有明顯變化。繼續(xù)升高溫度到達(dá)50 ℃時(shí)，收率基本沒(méi)有變化，而選擇性明顯降低，選擇性僅為31.1%。所以確定最佳反應(yīng)溫度為25 ℃。

2.4? 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率及選擇性的影響

在確定催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛= 0.06∶1，反應(yīng)溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為25 ℃，通過(guò)研究反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率及選擇性的影響（表4）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為24 h，收率明顯提高至71.6 %，選擇性為58.4%，但繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至36 h，收率和選擇性變化較小。所以確定24 h為最佳反應(yīng)時(shí)間。

2.5? 目標(biāo)化合物的NMR結(jié)構(gòu)分析

對(duì)于目標(biāo)化合物的1H NMR分析（圖4），δ 7.32～7.21 （m， 5H） 為芳環(huán)上的氫，δ 4.48 （t， J = 8.0 Hz， 1H） 為與羥基相連接的次甲基上的氫，δ 2.61 （br， 1H） 為羥基氫，δ 1.75～1.67 （m， 2H） 為亞甲基上的兩個(gè)氫，δ 0.85 （t， J = 8.0 Hz， 3H） 為甲基氫。

對(duì)于目標(biāo)化合物的13C NMR分析（圖5），? ? ? δ 144.69、128.38、127.44、126.08為苯環(huán)碳;δ 75.93為羥基相連接的次甲基碳;δ 31.88為亞甲基碳;? ?δ 10.20為甲基碳。

2.6? 目標(biāo)化合物的HPLC分析

消旋體及手性產(chǎn)物的選擇性通過(guò)HPLC測(cè)定，手性柱選擇Chiralpak OD-H column （250 × 4.6 mm）。從消旋產(chǎn)物的HPLC圖（圖6）可以看到其兩個(gè)異構(gòu)體峰面積基本相同，選擇性接近0%，而手性產(chǎn)物HPLC圖（圖7）可以看出，在最佳條件下，不對(duì)稱催化產(chǎn)物的選擇性達(dá)到58.4%。

3? 結(jié) 論

通過(guò)結(jié)構(gòu)新穎的L-脯氨醇配體不對(duì)稱催化二乙基鋅與苯甲醛的加成反應(yīng)來(lái)合成手性1-苯丙醇，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和ESI-MS確證。并對(duì)影響產(chǎn)物收率及選擇性的因素進(jìn)行了考察，確定了最佳反應(yīng)條件為：催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛= 0.06∶1，反應(yīng)溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度25℃，反應(yīng)時(shí)間24 h。在最佳反應(yīng)條件下，產(chǎn)物收率為71.6 %，選擇性為58.4%。結(jié)果證明，該L-脯氨醇催化劑對(duì)于二乙基鋅與醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)體系具有較好的催化效果和中等的選擇性，具有一定的研究及應(yīng)用價(jià)值。

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