101例藥物致胰島素自身免疫綜合征的文獻分析

秦 艷，沈 赟，戴佩芳，陳 喆，呂遷洲，葉巖榮

(復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome,IAS)是由血中非外源性胰島素誘導的高效價胰島素自身抗體(insulin autoantibodies,IAA)和高濃度免疫活性胰島素所引起，以反復性、嚴重自發(fā)性低血糖為特征的一種罕見疾病[1]，由日本Hirata等于1970年首次報道，現(xiàn)已成為引發(fā)亞洲人低血糖癥狀的第三大原因，僅次于胰島素瘤和胰腺外腫瘤[2]。IAS常發(fā)生于患有Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等自身免疫疾病的患者中，且多數(shù)由藥物誘發(fā)。本文對近10年國內(nèi)外文獻報道的藥物導致的IAS個例進行回顧性分析，匯總誘發(fā)IAS的藥物，分析IAS的臨床特征及治療方案。

1 資料和方法

1.1 資料來源 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫和PubMed數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫檢索以“胰島素自身免疫綜合征”為主題詞，PubMed檢索以“insulin autoimmune syndrome”為主題詞，文獻發(fā)表時間設(shè)定為2009年1月至2019年1月。

1.2 納入標準和排除標準 納入文獻中患者應符合如下特征。(1)嚴重、反復自發(fā)性低血糖，發(fā)作時血糖<2.8 mmol/L；(2)低血糖發(fā)作時，血漿胰島素水平顯著升高；(3)IAA陽性；(4)確定由藥物誘發(fā)，并且病例數(shù)據(jù)完整。排除標準：未標明血糖水平或胰島素水平的病例，發(fā)表語言不是中文或英文的文獻。文獻檢索流程如下：在PubMed數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng))、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫中分別檢索得到383、243、113、161篇文獻。剔除重復文獻227篇，通過閱讀文獻的摘要或全文，排除非藥物導致IAS及無關(guān)IAS文獻536篇、綜述30篇，數(shù)據(jù)不符合要求的文獻20篇、發(fā)表語言不是中文或英文的文獻2篇、無法獲得全文的文獻10篇，最終納入75篇文獻，涉及101例IAS。

1.3 分析方法 對納入文獻中的病例進行匯總分析，分類統(tǒng)計患者的種族，年齡，性別，用藥史，臨床表現(xiàn)，低血糖發(fā)作時的血糖、胰島素和C肽水平，治療方案及預后情況。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 本研究共納入101例藥物誘發(fā)IAS患者，年齡9～86歲，平均年齡(50.3±18.9)歲，其中≤30歲19例(18.81%)，31～60歲50例(49.50%)，>60歲32例(31.68%)。女性患者55例(54.46%)，平均年齡(47.4±16.7)歲；男性患者46例(45.54%)，平均年齡(53.8±20.8)歲。黃種人86例(85.15%)，白種人12例(11.88%)，黑種人3例(2.97%)。

2.2 誘發(fā)IAS的藥物種類 誘發(fā)IAS的藥物可以分為3類：(1)含有巰基的藥物，包括甲巰咪唑51例(50.50%)，卡托普利和硫普羅寧各4例(3.96%)，吡硫醇、青霉胺和乙酰半胱氨酸各1例(0.99%)；(2)外源性胰島素，共21例(20.79%)；(3)其他不含巰基的藥物，包括硫辛酸10例(9.90%)，氯吡格雷4例(3.96%)，抗結(jié)核藥物(異煙肼、利福平和鏈霉素)、格列齊特、泮托拉唑和洛索洛芬各1例(0.99%)。值得注意的是，氯吡格雷和硫辛酸結(jié)構(gòu)中雖然不含巰基，但其在體內(nèi)代謝的活性產(chǎn)物中含有巰基，故易導致IAS的發(fā)生。

2.3 臨床表現(xiàn) 101例患者均有饑餓、心慌、出汗等低血糖癥狀，其中41例(40.59%)出現(xiàn)意識障礙，包括抽搐6例、昏迷16例。低血糖可發(fā)生在夜間、清晨、餐前及餐后2～4 h，56例(55.45%)患者的發(fā)作時間有明顯規(guī)律，其他無規(guī)律或者未記錄具體發(fā)作時間?；颊叩脱前l(fā)作時IAA均為陽性，平均血糖為(2.43±0.56) mmol/L?？崭辜暗脱前l(fā)作時，胰島素水平>300 mU/L者67例(66.34%)，100～300 mU/L者23例(22.77%)，<100 mU/L者6例(5.94%)，另有5例(4.95%)未給出具體數(shù)值，最低胰島素水平為45 mU/L。C肽水平為1.00～37.94 ng/ml。

2.4 治療方案 對于藥物誘發(fā)的IAS，首先是停藥，在低血糖發(fā)作時臨床給予葡萄糖緩解癥狀?；颊叩暮笃谥委熤杏?6例(55.45%)使用糖皮質(zhì)激素類藥物，包括潑尼松口服給藥55例和甲潑尼龍注射用藥1例；26例(25.74%)患者停藥或改用不含巰基的藥物治療，少食多餐即可緩解低血糖癥狀；改用丙硫氧嘧啶6例(5.94%)，單用二甲雙胍和阿卡波糖各3例(2.97%)，單用伏格列波糖，聯(lián)合使用二甲雙胍和阿卡波糖，聯(lián)合使用阿卡波糖和瑞格列奈，聯(lián)合使用二甲雙胍、那格列奈和吡格列酮，夜間加用生玉米片各1例(0.99%)；改變胰島素品種、減少甲巰咪唑用量各1例(0.99%)。值得注意的是，有2例患者使用糖皮質(zhì)激素治療后效果不佳，改用免疫抑制劑利妥昔單抗治療，2例患者聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療，多數(shù)患者在半年內(nèi)即可恢復。

3 討 論

3.1 IAS的流行病學研究[2-4]在日本，IAS是導致低血糖發(fā)作的第三大誘因，僅次于胰島素瘤和胰腺外腫瘤，自1970年Hirata等首次報道后，至2009年日本已有至少380例IAS患者被確診。相對于西方國家，IAS更易發(fā)生在亞洲人群中，1985-2014年文獻報道了84例IAS中國患者，而從1970年報道首例白種人發(fā)生IAS后，至2009年，僅報道58例非亞洲白種人發(fā)生的IAS。該病多見于40歲以上人群，發(fā)病高峰在60～69歲，男、女發(fā)生率無顯著性差異，但女性發(fā)病時間早于男性，提示種族和基因的影響可能較為重要。

3.2 IAS發(fā)病遺傳學研究 IAS與人白細胞抗原(HLA)表型， 尤其是與HLA-DR4等位基因密切相關(guān)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)DRB1*04：06、DRB1*04：03、DQA1*03：01、DQB1*03：02及DRB1*04：07 均是IAS的遺傳易感基因，相關(guān)基因表達的產(chǎn)物可促發(fā)自身免疫反應而誘導IAS[5-6]。在日本IAS患者中，尤以DRB1*04：06多見，而白種人中HLA-DRB1*04：03更普遍[2,7]，日本人相對于白種人更容易發(fā)生IAS，基因型為HLA-DRB1*04：03的歐洲人比基因型HLA-DRB1*04：06的人群更易患IAS[8]。

3.3 IAS的發(fā)病機制 IAS多發(fā)生在患有Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎等免疫相關(guān)疾病的患者中，病毒感染和骨髓瘤也會造成IAS，部分藥物(包括結(jié)構(gòu)中含有巰基的藥物、外源性的胰島素和結(jié)構(gòu)中不含巰基的藥物)也是誘發(fā)IAS的關(guān)鍵因素。

3.3.1 含巰基藥物誘發(fā)IAS的機制 含巰基藥物可促進胰島素結(jié)構(gòu)中的二硫鍵解離，使胰島素α鏈暴露于抗原呈遞細胞，而胰島素α鏈上的特殊氨基酸序列(Ile-Leu-Gln)和特定肽段(8～17位多肽)能與細胞表面的DRB1*0406分子緊密結(jié)合，激發(fā)機體T細胞免疫，導致多克隆IAA的合成[2]。胰島素抗體具有高容量和低親和力的特點，與內(nèi)源性胰島素結(jié)合后，使肝臟和外周組織中胰島素水平降低，進一步促進內(nèi)源性胰島素的分泌，使胰島素不斷生成，以維持有效游離濃度，胰島素與抗體結(jié)合，降低了分泌的胰島素的生物利用度，造成餐后血糖升高。這種變構(gòu)也是可逆的，餐后3～5 h，由于胰島素抗體復合物發(fā)生解離，大量具有生物活性的胰島素被游離釋放，從而造成低血糖[9-10]。胰島素抗體影響胰島素結(jié)合與解離的特性，使其對具有遺傳傾向的人群更易引發(fā)IAS。當停用含巰基的藥物甲巰咪唑時，胰島素抗原和抗體結(jié)合作用就會消失，低血糖的癥狀也得以緩解[11]。

IAS患者體內(nèi)IAA呈現(xiàn)較高的滴度，由于胰島素和IAA的結(jié)合，使胰島素無法與肝臟或外周組織中的胰島素受體結(jié)合，妨礙其正常工作，從而導致高血糖發(fā)生；當胰島素與其抗體解離，胰島素的作用增強，產(chǎn)生低血糖，胰島素與其抗體的結(jié)合和解離導致不正常的血糖波動，因此IAS患者會反復出現(xiàn)低血糖癥狀[12]。此外，藥物誘導的IAS并非在開始用藥時就出現(xiàn)低血糖，部分患者在第2次甚至第3次用藥后才出現(xiàn)低血糖。第1次服藥時，雖然可能已經(jīng)發(fā)生免疫反應，產(chǎn)生了IAA，但其滴度較低，不足以大量結(jié)合內(nèi)源性胰島素，再次服藥后進一步加強免疫反應，IAA滴度逐漸增加，從而達到了能大量結(jié)合內(nèi)源性胰島素的能力，在一定條件下，胰島素與其抗體發(fā)生解離便會導致低血糖。

3.3.2 外源性胰島素誘發(fā)IAS的機制 外源性胰島素類似物的氨基酸序列與人胰島素序列有差異，具有一定的免疫原性[13]，經(jīng)皮下注射后可誘發(fā)機體產(chǎn)生胰島素抗體，進一步導致糖代謝紊亂和低血糖的發(fā)生。胰島B細胞產(chǎn)生的內(nèi)源性胰島素首先作用于肝細胞，抑制肝糖原的分解，從而降低餐后血糖；而外源性胰島素首先作用于肌肉和脂肪組織，過多的外周胰島素更易誘發(fā)胰島素抗體，產(chǎn)生低血糖，慢性腎炎患者因為胰島素清除率降低，更容易誘發(fā)低血糖[1]。因此，在臨床工作中容易將IAS與由于外源性胰島素引起的胰島素抗體導致的脆性糖尿病相互混淆。經(jīng)典IAS的診斷標準是：未予外源性胰島素的情況下，自發(fā)性低血糖發(fā)作，高水平的血清免疫活性胰島素及高水平的IAA。其中，血清中存在的高水平IAA，以及與C肽水平升高不呈比例的高胰島素水平是IAS的顯著特點。

3.3.3 不含巰基藥物誘發(fā)IAS的機制 硫辛酸和氯吡格雷本身不含有巰基，但在體內(nèi)經(jīng)細胞色素P450酶系代謝產(chǎn)生的活性產(chǎn)物含有巰基，可與胰島素分子中的二硫鍵結(jié)合，使其具有免疫性，進而導致IAS[2,7,9]。泮托拉唑在酸性環(huán)境中被激活，吸收進入體內(nèi)分布到胃壁細胞，通過質(zhì)子催化成含亞磺酰胺或次磺酸的活性形式，可與H+，K+-ATP酶胞外結(jié)構(gòu)的乙酰半胱氨酸的巰基共價結(jié)合，進而與胰島素分子中的二硫鍵結(jié)合，導致IAS的發(fā)生[14]。其他一些不含巰基的藥物，如類固醇、格列齊特、洛索洛芬、α-干擾素和抗結(jié)核藥等也會導致IAS，具體發(fā)病機制尚不明確[10,15-16]。

3.4 IAS的臨床表現(xiàn) IAS發(fā)作時，患者可表現(xiàn)為顯著的Whipple三聯(lián)征，即發(fā)作性低血糖，發(fā)病時血糖<2.8 mmol/L，進食或靜脈輸注葡萄糖溶液后癥狀緩解。低血糖可以發(fā)生在夜間、餐后、空腹或運動過程中，嚴重者可致意識喪失。實驗室檢查患者體內(nèi)IAA均為陽性，血清胰島素水平多數(shù)>100 mU/L，血清中C肽水平雖然升高，但遠低于胰島素水平，呈現(xiàn)C肽和胰島素分離現(xiàn)象[3]。

3.5 IAS的治療 IAS的治療目的是清除IAA，及時糾正并預防低血糖的發(fā)生。治療措施是停用可能誘發(fā)IAS的藥物，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，以低碳水化合物為主，少食多餐。多數(shù)患者采取以上治療措施后1～3個月可緩解，未能緩解的患者，可選用α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖治療，通過延緩葡萄糖的吸收、降低胰島素的分泌而發(fā)揮作用。對于反復低血糖發(fā)作、病情不易控制的患者，可使用糖皮質(zhì)激素，如口服潑尼松30～60 mg/d[17]，當患者IAA轉(zhuǎn)陰后，可逐漸減量。如用糖皮質(zhì)激素治療仍未見明顯效果，則需進一步加用免疫抑制劑，如咪唑巰嘌呤、6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺和單克隆抗體利妥昔單抗[18-21]，IAA轉(zhuǎn)陰后可逐漸停藥。嚴重的IAS可行血漿置換或部分胰腺切除。

IAS在臨床上容易被誤診，一旦患者出現(xiàn)低血糖癥狀，要詳細詢問其病史和相關(guān)藥物治療史，若曾使用過含巰基藥物、外源性的胰島素和在體內(nèi)可能轉(zhuǎn)化為巰基的藥物，應進一步進行實驗室檢查，對血清中高免疫活性胰島素和IAA陽性的患者，應高度懷疑IAS的可能。對于患有自身免疫疾病的患者，尤其是服用含巰基藥物的患者出現(xiàn)低血糖，要盡早識別IAS，以避免不必要的手術(shù)。確診的IAS患者首先應停用誘發(fā)藥物，以調(diào)整飲食作為常規(guī)治療方案；對反復發(fā)作的嚴重患者應考慮使用阿卡波糖、糖皮質(zhì)激素甚至免疫抑制劑治療，以減少IAS對患者的危害。