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    青少年女性,進(jìn)行性四肢無力4年
    ——糖原累積病II型(龐貝?。?/h1>
    2020-12-17 12:05:30鄒克季朱敏洪道俊
    關(guān)鍵詞:正常值空泡糖原

    鄒克季 朱敏 洪道俊

    1 臨床資料

    患者女,15歲,因“進(jìn)行性四肢無力4年余”于2019年10月22日就診于我院門診。

    患者11歲時(shí)開始感覺四肢無力,主要表現(xiàn)為與同齡人相比活動(dòng)耐力差,易疲勞,活動(dòng)約10余分鐘,即必須停下活動(dòng)進(jìn)行休息。約1年后出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶氣短,肢體酸脹感,休息半天后有好轉(zhuǎn),但肢體無力癥狀不能完全恢復(fù),且肌無力癥狀進(jìn)行性加重。近2年患者出現(xiàn)下蹲后起立困難,上樓梯需手扶欄桿,起床時(shí)需手撐床面,但是寫字、持筷等手部活動(dòng)不受影響。病程中患者無肌肉萎縮、無晨輕暮重、無飲食嗆咳、無惡心嘔吐、無頭痛頭暈、無肢體麻木、無皮疹、無肢體水腫。近1個(gè)月來患者出現(xiàn)反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰,呈黃膿痰,伴發(fā)熱,體溫一般不超過38.5℃,胸悶癥狀加重,有時(shí)夜間不能平臥。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院呼吸科給予抗炎祛痰等治療,一直不能有效改善呼吸情況,故轉(zhuǎn)來我院查尋呼吸無力原因?;颊咦源舜渭毙圆〕桃詠?,精神萎靡,進(jìn)食少,夜間睡眠喘憋,大小便正常,體重?zé)o明顯改變。

    既往史:無外傷、手術(shù)等其他特殊疾病。自幼按計(jì)劃進(jìn)行免疫接種,無服用特殊藥物史,也無特殊毒物接觸史。父母非近親結(jié)婚,家族內(nèi)無特殊遺傳病史,也無類似癥狀患者,否認(rèn)其他遺傳病。

    體格檢查:體溫36.5℃,心率129次/min,呼吸23次/min,血壓117 mmHg/80 mmHg,雙肺呼吸音濁,聞及少量濕啰音,心律齊,各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音。神志清楚,言語清晰流利,記憶力、計(jì)算力、定向力、判斷力及理解力等高級(jí)皮層功能檢查未見明顯異常。雙眼視力粗測(cè)正常。雙側(cè)瞳孔等大正圓,直徑約3.0 mm,直接及間接對(duì)光反射靈敏。雙眼瞼閉合力可,雙側(cè)眼球向各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)正常,未及復(fù)視和眼震。角膜反射正常,雙側(cè)面部痛溫覺無減退。雙側(cè)顳肌、咀嚼肌對(duì)稱,咬肌力弱。雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱。懸雍垂居中,雙側(cè)軟腭上抬有力,咽反射存在。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩力弱。無舌肌萎縮及震顫,伸舌居中。頸屈肌力4級(jí)。四肢未見明顯肌萎縮,四肢肌張力減低,四肢遠(yuǎn)端肌力4+級(jí),四肢近端肌力4級(jí)。雙側(cè)肢體及軀干痛溫覺、位置覺、振動(dòng)覺及運(yùn)動(dòng)覺正常。雙側(cè)肱二頭肌腱反射、肱三頭肌腱反射、橈骨膜反射減弱,雙側(cè)膝腱反射偏低,跟腱反射減弱。輪替試驗(yàn)正常,雙側(cè)指鼻試驗(yàn)正常,跟膝脛試驗(yàn)正常。雙側(cè)Hoffmann's征陰性,雙側(cè)Rossolimo's征陰性,掌頜反射和吸吮反射陰性,雙側(cè)Babinski's征和Chaddock's征均陰性。腦膜刺激征陰性。自主神經(jīng)功能檢查正常。

    輔助檢查:血常規(guī)顯示白細(xì)胞 18.35×109/L(4~10×109/L),嗜中性粒細(xì)胞 14.24×109/L(2~7×109/L),其余正常。 血生化顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶62U/L(正常值0~40 U/L),天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶104.0 U/L(正常值0~40 U/L),肌酸激酶609.0 U/L(正常值 43~165 U/L),肌酸激酶同工酶 28 U/L(正常值0~18 U/L);紅細(xì)胞沉降率:25 mm/L (正常值 0~15 mm/h),C-反應(yīng)蛋白:42.30 mg/L(0~5 mg/L)。 血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)未見細(xì)菌生長(zhǎng)。其他血血糖、同型半胱氨酸、凝血功能、血脂、電解質(zhì)、降鈣素原等均未見明顯異常。甲狀腺功能、乙型肝炎、丙型肝炎、風(fēng)濕抗體、梅毒檢測(cè)陰性。血?dú)夥治鲲@示 pH:7.43 (正常值 7.35~7.45),pCO2:38 mmHg (正常值 35~45 mmHg),pO2:88mmHg (正常值 80~105 mmHg)。肺功能顯示FVC占預(yù)計(jì)值71%,F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值72%,F(xiàn)EV1/FVC正常,提示限制性通氣,肺彌散功能正常。胸部CT顯示左肺下葉見片狀實(shí)變影,內(nèi)見空氣支氣管征,右肺下葉及左肺上葉見單薄斑片狀密度增高影,邊緣模糊。纖支鏡檢查顯示左肺下粘葉水腫,基底段可見膿性分泌物,右肺中葉粘膜充血水腫,較多膿性分泌物,余結(jié)構(gòu)正常。心電圖提示竇性心律不齊,大致正常心電圖。心臟彩超顯示心臟結(jié)構(gòu)、血流及運(yùn)動(dòng)未見明顯異常。腹部彩超顯示肝臟、膽囊、脾臟及胰腺未見明顯異常。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。股四頭肌肌電圖顯示強(qiáng)直樣電位活動(dòng),見肌纖顫電位,運(yùn)動(dòng)單位電位正常或時(shí)限縮短,提示肌源性損害。雙下肢肌肉磁共振檢查顯示雙側(cè)大小腿軟組織對(duì)稱,各肌群形態(tài)正常,未見明顯異常信號(hào)影,肌間隙未見明顯增寬或狹窄,皮下脂肪層信號(hào)正常,股骨及脛腓骨未見骨質(zhì)破壞(圖1A~D)。

    病理檢查:簽署知情同意后,對(duì)患者的右肱二頭肌進(jìn)行活體組織檢查。骨骼肌主要病理改變?yōu)椴糠旨±w維出現(xiàn)萎縮,肌纖維之間結(jié)締組織增生,許多肌纖維內(nèi)出現(xiàn)大量空泡 (圖2A),MGT染色可見部分肌纖維空泡內(nèi)沉積紫紅色物質(zhì) (圖2B),ORO染色顯示這些空泡內(nèi)無明顯脂滴沉積 (圖2C),PAS染色顯示部分肌纖維的空泡內(nèi)糖原沉積(圖2D)。上述病理改變符合空泡性肌肉病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn),肌纖維空泡內(nèi)出現(xiàn)PAS陽性物質(zhì),提示該空泡肌肉病由于糖代謝異常導(dǎo)致。

    圖1 患者雙下肢肌肉核磁改變 雙側(cè)小腿肌肉未見萎縮、脂肪化(A,T1加權(quán);B,T2壓脂),雙側(cè)大腿肌肉核磁顯示基本正常(C,T1加權(quán);D,T2壓脂)。

    圖2 患者肌肉病理改變 HE染色可見肌纖維大小不等,許多肌纖維內(nèi)出現(xiàn)空泡結(jié)構(gòu)(A),MGT染色顯示部分肌纖維空泡內(nèi)的沉積物質(zhì)紅染(B),ORO染色顯示肌纖維內(nèi)空泡無脂肪滴沉積(C),PAS染色顯示肌纖維的空泡內(nèi)物質(zhì)陽性深染(D)。

    基因檢查:二代測(cè)序揭示了GGA基因上存在c.316C>G和c.1793T>C復(fù)合雜合突變。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示此兩個(gè)雜合突變分別來自于其父母,符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。錯(cuò)義突變c.316C>G導(dǎo)致氨基酸p.R106G突變,文獻(xiàn)尚未報(bào)道該位點(diǎn),根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)(ACMG)發(fā)布的序列變異解釋標(biāo)準(zhǔn)指南判定為意義未明,錯(cuò)義突變c.1793T>C導(dǎo)致p.I598T突變,文獻(xiàn)尚未報(bào)道該位點(diǎn),根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)(ACMG)發(fā)布的序列變異解釋標(biāo)準(zhǔn)指南判定為很可能致病?;颊咄庵苎馨图?xì)胞濾紙片酶學(xué)檢查顯示酸性α葡萄糖苷酶活性為3.30 nmol/1h/mg,患者酶活性約為正常值的23.5%,明顯偏低,提示酸性α葡萄糖苷酶缺乏癥。因此,根據(jù)臨床表現(xiàn),病理改變特點(diǎn),酶學(xué)檢測(cè),基因突變結(jié)果,該患者診斷為晚發(fā)型糖原累積病 II型(late-onset Pompe disease,LOPD)。

    2 討論

    糖原累積病 II型 (GSDII),又稱龐貝病 (Pompe disease),是一種因溶酶體酸性 α葡萄糖苷酶(GAA)缺乏而引起的罕見的常染色體隱性遺傳病[1],也是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的溶酶體貯積病[2]。由于GAA酶缺陷導(dǎo)致溶酶體內(nèi)糖原分解障礙,導(dǎo)致糖原廣泛沉積于多種器官,主要導(dǎo)致心肌和骨骼肌的細(xì)胞損傷,從而出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀[3]。國(guó)際上新生兒的發(fā)病率約1/40000[4],但存在種族及地區(qū)差異,目前國(guó)內(nèi)尚缺乏全國(guó)性的流行病學(xué)調(diào)查。隨著新生兒篩查的進(jìn)行,大量的龐貝病患者被發(fā)現(xiàn),在奧地利和臺(tái)灣地區(qū)發(fā)病率分別為1/8684和1/17000[5-6]。2018年5月22日國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的第一批121種罕見病目錄中,龐貝病是一個(gè)非常具有代表性的罕見病。

    臨床上根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官和疾病進(jìn)展速度,GSD II可以分為嬰兒型(1歲以內(nèi))和晚發(fā)型(大于1歲)兩類[7]。嬰兒型體內(nèi)酶活性通常完全缺失或小于正常值的1%,多數(shù)出生時(shí)就出現(xiàn)癥狀,表現(xiàn)為患兒出生時(shí)肌肉、心和肝內(nèi)沉積大量糖原,心臟主要表現(xiàn)為心肌病,肌肉主要表現(xiàn)為肌張力過低和呼吸困難。未經(jīng)治療者多于1歲以內(nèi)死于心肺功能障礙[8]。晚發(fā)型患者體內(nèi)殘余的酶活性較高,但多小于正常值的30%(2%~30%),酶活性大于正常值的40%者可不發(fā)病。晚發(fā)型GSDII又可以進(jìn)一步分為青少年型(1~20歲以內(nèi))和成人型(大于20歲)[9]。青少年型體內(nèi)GAA酶活性通常在2%~6%之間。成年型體內(nèi)GAA酶活性可以波動(dòng)在1%~29%之間,且成年型患者的殘余酶活性和臨床癥狀之間沒有明確的關(guān)系。青少年型患者通常始發(fā)于下肢的近端無力,病情進(jìn)展相對(duì)嬰兒型偏慢,以骨骼肌癥狀為主,心肌癥狀較少,疾病進(jìn)展情況最終結(jié)果取決于是否出現(xiàn)呼吸肌衰竭。成人型患者大部分時(shí)間無臨床癥狀,但龐貝病屬于進(jìn)展性疾病,大部分患者最終喪失運(yùn)動(dòng)功能,多數(shù)死于呼吸衰竭[10]。本例患者在發(fā)病年齡上屬于青少年型,但是酶的活性有23.5%,且臨床上已經(jīng)出現(xiàn)呼吸肌無力癥狀,支持晚發(fā)型患者的殘余酶活性和臨床癥狀之間沒有明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系的觀點(diǎn)。

    GSD II的臨床具有一定的異質(zhì)性,特別是晚發(fā)型GSDII型患者。肌無力癥狀包括肌疲勞、肌肉痙攣、肢帶型肌無力、面肌無力、中軸肌無力、呼吸肌無力。除了肌無力癥狀,還可以合并出現(xiàn)消瘦、舌體肥大、心肌病、脊柱畸形、胃腸道癥狀、二便障礙、聽力障礙、認(rèn)知障礙、腦血管病等多系統(tǒng)受累癥狀[11]。本例患者11歲開始出現(xiàn)近端肢體肌疲勞和肌無力癥狀,并在早期出現(xiàn)了呼吸費(fèi)力、咳痰困難等呼吸肌無力癥狀,肌肉病理提示糖原沉積于細(xì)胞內(nèi),外周血淋巴細(xì)胞GAA酶活性只有正常值的23.5%,臨床基本符合青少年性GSD II的特點(diǎn)。然而,該例患者沒有出現(xiàn)肌無力以外的其他系統(tǒng)癥狀,可能和GAA酶活性殘留相對(duì)高有一定關(guān)系。此患者呼吸肌無力癥狀出現(xiàn)相對(duì)過早過快,且存在反復(fù)的肺部感染癥狀,提示此類患者密切管控患者呼吸道感染至為重要。

    GSD II患者的CK升高通常不會(huì)超過10倍,本例患者CK輕度升高,處于合理的范圍內(nèi),然而約有5%的成年患者CK始終不會(huì)升高,給診斷帶來一定困擾[4]。在肌源性損害的肌電圖基礎(chǔ)上出現(xiàn)強(qiáng)直樣放電是糖原貯積癥的電生理特點(diǎn),本例患者即出現(xiàn)了典型的強(qiáng)直樣放電,在疾病診斷初期為我們提供了方向[4]。有研究表明隨著時(shí)間的推移,GSD II患者的肌肉磁共振可以出現(xiàn)選擇性的脂肪變,特別是脊旁肌、大收肌、半腱肌、股二頭肌長(zhǎng)頭易受累,而縫匠肌、股薄肌、股直肌相對(duì)保留[12]。然而,本例患者的肌肉磁共振并未看到類似的表現(xiàn),可能與患者發(fā)病時(shí)間及肌肉受損程度相關(guān)。

    GSD II患者肌肉活檢發(fā)現(xiàn)空泡性肌病的空泡內(nèi)出現(xiàn)大量糖原沉積,對(duì)該病的診斷具有重要價(jià)值,但是要注意和Danon病等空泡性肌病鑒別[13]。此外,該例患者要注意和重癥肌無力,脂質(zhì)沉積性肌病,桿狀體肌病等鑒別,這些疾病也是以近端肌對(duì)稱受累為主,臨床癥狀具有一定的波動(dòng)性,且都易累及呼吸肌。因此診斷方面要綜合臨床、電生理、肌肉病理、酶學(xué),以及基因進(jìn)行綜合判斷。成人型GSD II患者肌肉病理中僅約80%的患者可以發(fā)現(xiàn)空泡,因此單獨(dú)依靠肌肉活檢有可能導(dǎo)致漏診[14]。酶活性測(cè)定簡(jiǎn)單快速,取材容易,血液、淋巴細(xì)胞,成纖維細(xì)胞或肌肉均可作為檢測(cè)標(biāo)本,是目前臨床診斷常見的方法,也是作為新生兒篩查的方法[15],對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)龐貝病患者起到重要作用,且對(duì)判斷病情發(fā)展和預(yù)后有一定的價(jià)值。本例患者GAA的活性約23.5%,超過了青少年型的6%上限,提示該患者預(yù)后可能好于一般的青少年型GSD II患者。GAA基因檢測(cè)對(duì)GSD II患者的診斷價(jià)值毋庸置疑。自1988年GAA的基因克隆成功后,迄今為止已發(fā)現(xiàn)500余種GAA突變位點(diǎn),其中374中為致病突變[16],其中相當(dāng)一部分屬于錯(cuò)義突變。本例患者的兩個(gè)突變都是錯(cuò)義突變,且文獻(xiàn)都沒有報(bào)道過,盡管符合家系共分離現(xiàn)象,但是其致病性仍然存在一定的不確定性,最后通過酶學(xué)檢測(cè)得到驗(yàn)證。此外,部分GAA基因多態(tài)性位點(diǎn)會(huì)明顯降低 GAA的活性,但并不導(dǎo)致疾病發(fā)生的假性缺陷等位基因[17]。因此在臨床工作中,需要結(jié)合患者的癥狀、病理、酶學(xué)、基因等結(jié)果進(jìn)行綜合判斷,以免出現(xiàn)誤診。

    龐貝病是一種高致殘致死性的遺傳代謝性疾病,其發(fā)病機(jī)制與自噬,鈣穩(wěn)態(tài),氧化應(yīng)激和線粒體異常相關(guān),造成GSD II患者組織損傷[18]。值得慶幸的是目前已有特異的酶代替療法,2006年人重組酸性α葡糖苷酶(rhGAA)正式應(yīng)用于龐貝病治療后,證明對(duì)患者的生存和穩(wěn)定疾病進(jìn)程有益[19-20]。其中對(duì)于嬰兒型患者越早啟動(dòng)酶替代治療效果越好[21],說明了新生兒篩查的重要性,對(duì)于家族中存在GSD II患者建議行產(chǎn)前基因診斷。然而有研究表明酶替代治療的前2~3年效果尚可,但隨著治療的時(shí)間延長(zhǎng),骨骼肌和呼吸肌的功能開始惡化[22]??赡芘c長(zhǎng)期使用酶替代療法產(chǎn)生針對(duì)性的抗體,從而導(dǎo)致患者病情惡化有關(guān)。這些問題的出現(xiàn)促使了基因治療與自噬調(diào)節(jié)治療的發(fā)展[23],相信在不久的將來會(huì)有更多行之有效的方法治療GSD II。

    3 點(diǎn)評(píng)

    呼吸功能障礙是肌肉病常見的臨床表現(xiàn),當(dāng)呼吸肌和/或咽喉肌受累時(shí)就會(huì)導(dǎo)致肺通氣功能障礙,引起呼吸功能障礙。呼吸肌無力是肌肉病進(jìn)展到晚期的重要標(biāo)志,也是許多肌肉病患者死亡的直接原因。需要強(qiáng)調(diào)的是部分肌肉病可以以呼吸肌無力為首發(fā)癥狀,常見的包括:糖原貯積癥的II型和III型、先天性肌病、肌原纖維肌病、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2A或2I、線粒體肌病、炎性肌病等。呼吸功能障礙的臨床表現(xiàn)取決于呼吸肌無力的進(jìn)展速度。當(dāng)呼吸肌無力呈急性或亞急性進(jìn)展時(shí),主要表現(xiàn)為呼吸困難、端坐呼吸甚至呼吸停止,有時(shí)伴有球麻痹表現(xiàn)。當(dāng)呼吸肌無力進(jìn)展緩慢時(shí)則表現(xiàn)比較隱匿,最早為易疲勞、嗜睡、注意力不集中和晨起頭痛等非特異性癥狀。

    呼吸肌無力導(dǎo)致的呼吸功能障礙通常表現(xiàn)為限制性通氣障礙,在肺功能顯示FVC低于75%的預(yù)計(jì)值即提示呼吸肌無力的存在,同時(shí)FVC和FEV1的同等程度下降,因此FEV1/FVC的比值相對(duì)正常甚至升高,此點(diǎn)有別于阻塞性通氣障礙。本例GSD II患者在疾病的早期即出現(xiàn)顯著的呼吸困難,肺功能檢查符合限制性通氣障礙,此也是臨床中常常能見到的情況[24]。GSD II患者的呼吸功能障礙除了呼吸肌無力之外,脊柱側(cè)彎也是重要的危險(xiǎn)因素,這種情況也見于其他的多種神經(jīng)肌肉病患者的呼吸功能障礙病程中[25]。因此,在神經(jīng)肌肉病相關(guān)的呼吸管理中要強(qiáng)調(diào)綜合管理的概念。

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