Von Hippel-Lindau綜合征相關(guān)腎癌的治療(附2例報(bào)告)

劉海濤，官毅，祝恒成，宋華杰

武漢大學(xué)人民醫(yī)院,湖北武漢430060

Von Hippel-Lindau(VHL)基因?yàn)橐职┗?位于常染色體3p25-26,VHL基因突變可導(dǎo)致VHL綜合征。VHL綜合征是一種罕見的可影響多個(gè)器官系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、腹部多臟器等發(fā)生多種良性和惡性腫瘤，其中腎細(xì)胞癌為VHL并發(fā)癥中惡性程度最高的疾病。VHL綜合征相關(guān)腎癌常為多灶性且多雙側(cè)發(fā)病,具有局部復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)[1]。VHL綜合征相關(guān)腎癌的最佳治療方案是手術(shù)治療,原則是在保證腎功能的前提下,完整、完全的切除腫瘤[2]。但因其有術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率的特點(diǎn),患者可能面臨再次手術(shù)的可能,這就要求臨床中應(yīng)以最少的手術(shù)次數(shù)達(dá)到最大的治療效果。本研究結(jié)合2例VHL綜合征相關(guān)腎癌患者的治療過程，總結(jié)VHL綜合征相關(guān)腎癌的有效治療方法。

1 資料分析

患者1，男性,54歲,因體檢發(fā)現(xiàn)雙腎囊腫1月入院。既往體健,入院查體未見明顯異常。入院后完善血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能等檢查均無異常。CT尿路造影(CTU)提示雙腎多發(fā)強(qiáng)化灶,考慮腫瘤性病變、雙腎囊性病變、胰腺多發(fā)囊性灶(圖1)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI未見明顯異常，眼底檢查未見明顯異常。結(jié)合患者家族史，診斷為VHL綜合征、雙側(cè)腎癌。2018年2月6日行腹腔鏡下左腎根治性切除術(shù)(radical nephrectomy,RN),術(shù)后病理提示透明細(xì)胞癌。2018年3月27日行腹腔鏡下右腎部分切除術(shù)(nephron sparing surgery,NSS),術(shù)后病理提示透明細(xì)胞癌。術(shù)后15個(gè)月復(fù)查CTU提示右腎下極占位,腫瘤性病變可能(圖2)。2019年6月28日行射頻消融術(shù)(radio frequency ablation,RFA)治療,術(shù)后1個(gè)月超聲造影提示射頻消融區(qū)無血供。RFA后一年復(fù)查CT提示右腎無新發(fā)腫瘤，右腎下極占位較前縮小，增強(qiáng)掃描無明顯強(qiáng)化。目前患者仍存活。

注：黑色箭頭處為腎腫瘤，白色箭頭處為胰腺囊腫。

患者2，男性,28歲,與患者1為父子關(guān)系,因發(fā)現(xiàn)右腎占位1天入院,既往體健。入院查體未見明顯異常,入院后完善血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能等檢查均無異常。CTU提示右腎多發(fā)囊實(shí)性占位、雙腎多發(fā)囊腫、胰腺多發(fā)囊腫、肝囊腫(圖3)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI檢查未見明顯異常，眼底檢查未見明顯異常。結(jié)合患者家族史，診斷為VHL綜合征、右側(cè)腎癌。2018年2月8日行腹腔鏡下右腎NSS,術(shù)后病理提示右腎透明細(xì)胞癌。術(shù)后10個(gè)月復(fù)查CTU提示右腎術(shù)后改變,未見腫塊及異常強(qiáng)化灶、雙腎多發(fā)囊腫、胰腺多發(fā)囊腫、肝囊腫(圖4)。目前患者病情穩(wěn)定，術(shù)后2年復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)。

注：黑色箭頭處為右腎腫瘤，白色箭頭為胰腺囊腫。

圖4 患者2術(shù)后10個(gè)月CTU檢查圖像

2 討論

VHL綜合征的診斷包括臨床診斷和基因診斷,基因檢測是金標(biāo)準(zhǔn),臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)沒有已知VHL綜合征遺傳病家族史的患者中需具有以下兩個(gè)或兩個(gè)以上的特征性病變：①兩個(gè)或兩個(gè)以上的視網(wǎng)膜,脊椎或腦血管母細(xì)胞瘤或單一血管母細(xì)胞瘤及相關(guān)的內(nèi)臟病變(例如多發(fā)腎或胰腺囊腫)；②腎細(xì)胞癌；③腎上腺或腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤；④不常見的病變,如內(nèi)淋巴囊腫瘤、附睪或闊韌帶乳頭狀囊腺瘤、胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。(2)具有VHL綜合征陽性家族史的患者中存在一個(gè)或一個(gè)以上的下列疾病表現(xiàn)：①視網(wǎng)膜血管瘤；②脊髓或小腦血管母細(xì)胞瘤；③腎上腺或腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤；④腎細(xì)胞癌；⑤多發(fā)性腎和胰腺囊腫。本研究患者未行基因檢測明確是否存在VHL基因的突變,但根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),具有家族史,同時(shí)患有多發(fā)腎腫瘤、腎囊腫、胰腺囊腫,可明確VHL綜合征的診斷。VHL綜合征相關(guān)腎癌常為雙腎多發(fā),具有發(fā)展緩慢、預(yù)后較好的特點(diǎn),但其術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率?；谝陨线@些特點(diǎn),VHL綜合征相關(guān)腎癌處理原則與普通的多發(fā)腎癌也有所不同。

目前VHL綜合征相關(guān)腎癌的最佳選擇是手術(shù)治療,原則是在保證腎功能的前提下,完整、完全的切除腫瘤。但因其有術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率的特點(diǎn),患者可能面臨再次手術(shù)的可能,這就要求臨床中應(yīng)以最少的手術(shù)次數(shù)達(dá)到最大的治療效果,所以手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尤為重要。SCHUHMACHER等[1]對102例腎腫瘤體積<4 cm的VHL綜合征患者平均隨訪52.2個(gè)月,未見腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。JILG等[2]報(bào)道，以4 cm作為手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，可將患者的二次手術(shù)時(shí)間平均推遲27.8個(gè)月。故當(dāng)腫瘤體積較小時(shí),臨床上可采取等待觀察、物理消融等治療方案。

VHL綜合征相關(guān)雙腎癌的手術(shù)方案包括雙側(cè)RN、雙側(cè)NSS、一側(cè)RN和一側(cè)NSS，首選NSS。手術(shù)是選擇一期還是分期進(jìn)行,目前尚未建立相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。LOWRANEE等[3]認(rèn)為，分期手術(shù)方案對腎功能打擊較小,因此推薦對雙側(cè)腎癌實(shí)施分期手術(shù)。JACOBS等[4]的研究中，將18例行同期手術(shù)與5例行分期手術(shù)的雙側(cè)腎癌病例進(jìn)行對比,得出雙側(cè)腎癌患者行同期雙側(cè)腫瘤的切除是安全可行的,且能獲得與分期手術(shù)同等的預(yù)后。我們認(rèn)為，雙側(cè)NSS宜分期手術(shù),因?yàn)榇祟惢颊叨唐趦?nèi)出現(xiàn)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較??；一側(cè)RN、另一側(cè)NSS和雙側(cè)RN手術(shù),如患者全身情況允許、術(shù)者技術(shù)熟練的前提下,可選擇經(jīng)腹途徑行一期手術(shù)。

VHL綜合征相關(guān)雙腎癌分期手術(shù)的順序同樣存在爭議。需進(jìn)行雙側(cè)NSS治療的患者,我們認(rèn)為應(yīng)先易后難,因選擇此種手術(shù)方案的患者大多腫瘤較小,腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較小,在保證患者安全的前提下再行難度較大一側(cè)手術(shù),無法行NSS時(shí)可選擇RN，并不影響患者預(yù)后。需進(jìn)行一側(cè)RN、另一側(cè)NSS治療的患者,因考慮到選擇RN側(cè)大部分為腫瘤較大、出現(xiàn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高,而選擇NSS側(cè)腫瘤多為分期較早,且VHL綜合征相關(guān)腎癌具有發(fā)展緩慢的特點(diǎn),故我們建議可先行RN、后行NSS。正是基于以上考慮,本研究中患者1因年齡偏大,我們最終選擇先行左側(cè)RN,待患者身體情況恢復(fù)后再行右側(cè)NSS。

VHL綜合征相關(guān)腎癌有術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。本研究中，患者1在術(shù)后15個(gè)月時(shí)復(fù)查發(fā)現(xiàn)右腎腫瘤復(fù)發(fā),我們選擇行B超引導(dǎo)下RFA。RFA在多種腫瘤的運(yùn)用中已相當(dāng)普及,在腎癌中主要用于小腎癌、不愿或不能耐受手術(shù)的患者。目前有研究[5]認(rèn)為，RFA與常規(guī)外科手術(shù)相比，局部復(fù)發(fā)率更高。雖然如此,對VHL綜合征相關(guān)腎癌術(shù)后復(fù)發(fā),特別是解剖性孤立腎患者來說,再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高,且難以保留足夠的腎單位維持患者正常生活,所以消融治療不失為一種積極、有效的治療選擇。STEINBACH等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，有23%并發(fā)腎癌的VHL綜合征患者最終發(fā)展成為終末期腎病,需依賴長期透析或腎移植。GOLDFARB等[7]的研究中，將32例行腎移植的VHL綜合征患者與普通腎移植患者進(jìn)行對比,認(rèn)為免疫抑制劑的應(yīng)用并不會(huì)誘發(fā)或加快其它部位的VHL相關(guān)腫瘤生長。

隨著小分子靶向藥物的問世,靶向藥物聯(lián)合減瘤手術(shù)對于晚期腎癌的治療價(jià)值凸顯。腎癌的靶向藥物多種多樣,按照靶點(diǎn)數(shù)量可分為多靶點(diǎn)藥物和單靶點(diǎn)藥物。多靶點(diǎn)藥物有酪氨酸激酶抑制劑，包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼等,這些藥物既有抗血管生成的作用,又有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。單靶點(diǎn)藥物主要包括貝伐珠單抗、替西羅莫司和依維莫司。貝伐珠單抗主要作用于血管內(nèi)皮生長因子,而替西羅莫司和依維莫司是mTOR抑制劑。靶向治療在腎癌中的治療方案有術(shù)前的新輔助治療和術(shù)后的輔助治療。舒尼替尼、索拉非尼已成為局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等晚期腎癌的一線治療,而阿西替尼和依維莫司被推薦為二線治療。因?yàn)槟I腫瘤生長速度緩慢，手術(shù)延遲對腫瘤學(xué)結(jié)局產(chǎn)生的負(fù)面影響較小,術(shù)前的靶向治療能在較短的治療周期內(nèi)取得縮小腫瘤的效果,針對體積較大的VHL綜合征相關(guān)腎癌,不管是擬行RN或NSS,通過術(shù)前新輔助治療,可以降低腫瘤分期,減少手術(shù)難度。大部分已發(fā)表的研究[8]均推薦術(shù)前新靶向治療持續(xù)時(shí)間為60～90 d,術(shù)前停藥2～3個(gè)藥物半衰期。靶向藥物的應(yīng)用并不會(huì)增加手術(shù)的難度和圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，值得注意的是,以程序性死亡受體-1(PD-1)單抗為代表的免疫治療時(shí)代的來臨,給腎癌新輔助和輔助治療帶來了新的理念和信號。近年來，腎癌患者應(yīng)用PD1/PD-L1抑制劑,觀察到了25%左右的客觀反應(yīng)率,而且在有客觀反應(yīng)的患者中即使停用PD-1抑制劑,療效仍能維持下去。已有的幾項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明,血管生成抑制劑聯(lián)合PD-1治療晚期腎癌,客觀反應(yīng)率在50%左右,疾病穩(wěn)定率為33%～55%,結(jié)果較好。

綜上所述,VHL綜合征相關(guān)腎癌的外科手術(shù)仍是主要治療方式。NSS通常作為首選術(shù)式,同時(shí)行雙側(cè)手術(shù)可能會(huì)增加患者發(fā)生術(shù)后短期腎功能下降和增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在保證完整切除腫瘤、最大限度保留患者腎功能的基礎(chǔ)上,雙側(cè)分期行NSS后短期腎功能保護(hù)效果較好。對于兩側(cè)腎癌擬一側(cè)行RN、另一側(cè)行NSS的患者,我們推薦可根據(jù)病情行一期或分期手術(shù)。對于術(shù)前難度大患者可選擇新輔助靶向治療，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可選擇物理消融療術(shù)、靶向治療,必要時(shí)聯(lián)合免疫治療。