新型冠狀病毒肺炎治療過程中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用(附2例報(bào)告)

廖付軍，鮑海龍，李潔琪，吳葉婷，楊京，李偉

1 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州貴陽550004；2 貴黔國際總醫(yī)院

2019年12月以來，湖北省武漢市部分醫(yī)院陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例有華南海鮮市場暴露史的不明原因肺炎病例，現(xiàn)已證實(shí)為2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染引起的急性呼吸道傳染病，即新型冠狀病毒性肺炎(COVID-19)。COVID-19疫情在我國范圍內(nèi)迅速蔓延，并引發(fā)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件。截至2020年2月29日，我國已確診的COVID-19患者累計(jì)達(dá)79 251例，其中重癥患者達(dá)7 664例，死亡患者達(dá)2 835例[1]。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志納入中國1 099例COVID-19患者對(duì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)及臨床特征進(jìn)行分析，結(jié)果表明COVID-19癥狀、影像學(xué)特點(diǎn)以及疾病的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)多樣性，入院時(shí)發(fā)熱占比僅為43.8%，20.8%的患者入院時(shí)未見影像學(xué)改變，這給診療過程帶來很高的難度；另外發(fā)現(xiàn)其中204例(18.6%)患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，在重癥患者中的比例(44.5%)高于非重癥患者(13.7%)，在這204例患者中，有33例(16.2%)進(jìn)入ICU，17例(8.3%)接受有創(chuàng)通氣治療，5例死亡(2.5%)[2]。而目前國內(nèi)對(duì)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19治療過程中的應(yīng)用存在爭議，部分專家考慮糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)及治療COVID-19療效的不確定性，對(duì)其持保守態(tài)度；相反，部分專家認(rèn)為糖皮質(zhì)激素已廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重感染治療，早期應(yīng)用可影響重癥肺炎的發(fā)生發(fā)展，提高治愈率、降低死亡率，對(duì)其持開放態(tài)度。本研究在觀察糖皮質(zhì)激素治療效果的同時(shí)，結(jié)合2例患者的用藥情況探討新型冠狀病毒肺炎治療過程中糖皮質(zhì)激素的用藥時(shí)機(jī)、療程、劑量及不良反應(yīng)等，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

2020年1月30日，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科隔離病房收治的COVID-19患者2例，為兩姊妹，分別編號(hào)為患者A(妹妹)、患者B(姐姐)。

患者A，女，53歲，因“咳嗽、咳黃綠色膿痰2 d”入院。自述長期居住武漢，1月21日返回貴陽探親，1月28日無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，無發(fā)熱及呼吸困難，未自行服藥。1月30日首次在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院發(fā)熱門診就診，考慮其流行病學(xué)史，為進(jìn)一步診治，于同日入院接受治療。患者有高血壓病史3年、糖尿病病史1年，否認(rèn)食用野味，未去過華南海鮮市場。入院體格檢查結(jié)果顯示：體溫37.1 ℃，心率108次/分，心律齊無雜音，血壓160/86 mmHg，咽不紅，扁桃體無腫大，雙下肺可聞及少量濕啰音。血常規(guī)檢查顯示：白細(xì)胞(WBC)5.59×109/L,中性粒細(xì)胞(N)絕對(duì)值4.08×109/L,淋巴細(xì)胞(L)絕對(duì)值0.97×109/L。首次肺部CT檢查提示患者右下肺感染。

患者B，女，61歲，因“發(fā)熱、咳嗽1 d”入院。自述長期居住武漢，1月21日返回貴陽探親，1月29日無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，呈干咳無痰，發(fā)熱，最高體溫37.8 ℃，伴腹瀉，無呼吸困難，未自行服藥。1月30日在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院發(fā)熱門診就診，考慮其流行病學(xué)史，為進(jìn)一步診治，于同日入院接受治療。患者無其他疾病史，否認(rèn)食用野味，未去過華南海鮮市場。入院體格檢查結(jié)果顯示：體溫38 ℃，心率91次/分，心律齊無雜音，血壓153/74 mm Hg，咽不紅，扁桃體無腫大，右下肺可聞及少量濕啰音。血常規(guī)檢查顯示：WBC 11.2×109/L，N絕對(duì)值8.94×109/L，L絕對(duì)值2.07×109/L。首次肺部CT檢查結(jié)果顯示:右下肺見多發(fā)片狀磨玻璃高密度影，邊界不清，考慮感染病變；右肺上葉、左肺下葉結(jié)節(jié)，右肺中葉、左肺上葉纖維化灶。

2 治療方法及結(jié)果

患者A入院第1天檢查結(jié)果顯示：降鈣素原0.02 ng/mL、血沉27 mm/h、血糖7.3 mmol/L、CRP 1.65 mg/L，余血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功、凝血、心肌酶學(xué)及心肌標(biāo)志物檢查未見明顯異常，甲流、乙流病毒核酸檢測陰性，胸部CT平掃見右下肺感染(圖1a)。給予吸氧、頭孢孟多酯抗感染、重組人干擾素α1b霧化吸入、利巴韋林靜滴抗病毒等治療方案，采集咽拭子予2019-nCoV核酸檢查。入院第3天，患者出現(xiàn)呼吸困難，咳嗽咳痰癥狀較前加重，并出現(xiàn)體溫升高至38.0 ℃，復(fù)查胸部CT見雙肺斑片滲出影較前明顯增加(圖1b)，兩次2019-nCoV核酸檢查結(jié)果均呈陽性，血?dú)夥治鎏崾狙醴謮?9.7 mm Hg、二氧化碳分壓47.2 mm Hg。加用洛匹那韋/利托那韋、鹽酸阿比多爾片及胸腺法新抗病毒，血必凈清熱解毒及抗全身炎癥反應(yīng)，甲強(qiáng)龍40 mg靜脈滴注抗炎，免疫球蛋白沖擊治療，頭孢孟多酯升級(jí)為莫西沙星抗感染，并予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。入院第6、7天，患者無明顯呼吸困難，氧分壓108 mm Hg，二氧化碳分壓42.9 mm Hg。復(fù)查胸部CT，結(jié)果顯示雙肺滲出影較前增高、密度較前增高、部分病灶較前減少(圖1c)。入院第8～10天，患者呼吸困難癥狀逐漸緩解，體溫降至37.3 ℃以下，復(fù)查胸部CT，結(jié)果顯示雙肺滲出影較前略有吸收(圖1d)。入院第11～14天，患者呼吸困難、咳嗽癥狀較前明顯緩解，2019-nCoV核酸檢測第1次轉(zhuǎn)陰，停用甲強(qiáng)龍，復(fù)查肺部CT，結(jié)果顯示雙肺滲出影較前減少(圖1e)。入院第16天，復(fù)查胸部CT見病灶明顯吸收(圖1f)，兩次2019-nCoV核酸檢測轉(zhuǎn)陰，無發(fā)熱，達(dá)到第六版新冠肺炎診治指南出院標(biāo)準(zhǔn)，予以出院。

圖1 患者A不同時(shí)間點(diǎn)胸部CT影像

患者B入院第1天檢查結(jié)果顯示：降鈣素原<0.02 ng/mL、血沉22 mm/h、血糖6.52 mmol/L，CRP 17.38 mg/L，余血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功、凝血、心肌酶學(xué)及心肌標(biāo)志物檢查未見明顯異常，甲流、乙流病毒核酸檢測陰性，胸部CT平掃見右下肺見多發(fā)片狀磨玻璃高密度影，邊界不清，右肺上葉、左肺下葉結(jié)節(jié)，右肺中葉、左肺上葉纖維化灶(圖2a)。給予吸氧、頭孢孟多酯抗感染、重組人干擾素α1b霧化吸入抗病毒、利巴韋林靜滴等治療，采集咽拭子予2019-nCoV核酸檢查。入院第3天，患者出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽咳痰癥狀較前加重，并出現(xiàn)體溫升高至38.5 ℃，復(fù)查胸部CT見雙肺滲出影較前明顯增加(圖2b)，兩次2019-nCoV核酸檢查結(jié)果均呈陽性，血?dú)夥治鎏崾狙醴謮?3.4 mm Hg、二氧化碳分壓43.6 mm Hg，加用洛匹那韋/利托那韋、鹽酸阿比多爾片及胸腺法新抗病毒，血必凈清熱解毒及抗全身炎癥反應(yīng)，甲強(qiáng)龍40 mg靜脈滴注抗炎，免疫球蛋白沖擊治療，頭孢孟多酯升級(jí)為莫西沙星抗感染，沙丁胺醇、乙酰半胱氨酸霧化吸入，并予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。入院第6、7天，患者無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助下氧分壓72.3 mm Hg、二氧化碳分壓40 mm Hg，復(fù)查胸部CT，結(jié)果顯示雙肺滲出較前進(jìn)展、部分病灶較前減少(圖2c)。在治療2 d后，因患者本人考慮激素的不良反應(yīng)，拒絕使用甲強(qiáng)龍抗炎，遂停止使用。入院第8～15天，患者在無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸下仍感呼吸困難，血?dú)夥治鎏崾狙醴謮?9.2 mm Hg、二氧化碳分壓46.7 mm Hg，經(jīng)ICU醫(yī)生會(huì)診后轉(zhuǎn)入ICU隔離治療，并進(jìn)行氣管插管，予以有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，并在之前治療基礎(chǔ)上繼續(xù)使用甲強(qiáng)龍40 mg靜脈滴注進(jìn)行抗炎治療。入院16～20天，患者血?dú)夥治鎏崾狙醴謮?4.8 mm Hg、二氧化碳分壓44.6 mm Hg，復(fù)查胸部CT，結(jié)果顯示雙肺滲出較前略有吸收(圖2d)，予以脫機(jī)并轉(zhuǎn)出ICU。入院第21～24天，患者呼吸困難癥狀明顯緩解，體溫恢復(fù)正常，2019-nCoV核酸檢測第1次轉(zhuǎn)陰，減量并逐漸停用甲強(qiáng)龍，復(fù)查肺部CT，結(jié)果顯示雙肺滲出較前減少(圖2e)，并予以加用磷酸氯喹片口服。入院第25天復(fù)查胸部CT，結(jié)果顯示病灶明顯吸收(圖2f)，兩次2019-nCoV核酸檢測轉(zhuǎn)陰，無發(fā)熱，達(dá)到第六版新冠肺炎診治指南出院標(biāo)準(zhǔn)，予以出院。

圖2 患者B不同時(shí)間點(diǎn)胸部CT影像

3 討論

本研究中兩例患者同時(shí)發(fā)病，具有典型聚集發(fā)病特點(diǎn)，同時(shí)具備COVID-19典型影像學(xué)特點(diǎn)，參照第六版新冠肺炎診療指南，入院時(shí)均考慮為普通型患者[3]，同時(shí)使用指南推薦的抗病毒藥物治療，包括α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋口服、利巴韋林靜脈滴注等，并同時(shí)使用了糖皮質(zhì)激素甲強(qiáng)龍40 mg靜脈滴注抗炎。整個(gè)診治過程中，患者A(妹妹)使用甲強(qiáng)龍后未再繼續(xù)出現(xiàn)進(jìn)展惡化情況，而患者B(姐姐)在使用2 d后因考慮激素的不良反應(yīng)停止使用，隨后出現(xiàn)病情迅速進(jìn)展惡化，轉(zhuǎn)入ICU行呼吸機(jī)輔助呼吸等生命支持，直至繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素后病情逐漸趨向穩(wěn)定，撤除呼吸機(jī)后轉(zhuǎn)出ICU至康復(fù)出院。A和B患者均是在呼吸頻率增快、有呼吸困難癥狀、血?dú)夥治鎏崾狙醴謮好黠@下降情況下使用激素治療，且使用的是40 mg小劑量甲強(qiáng)龍治療。當(dāng)然，出現(xiàn)兩種結(jié)局，也可能與患者B(姐姐)開始肺部感染較患者A(妹妹)嚴(yán)重有一定的關(guān)系，這一點(diǎn)可從初始入院時(shí)肺部CT檢查結(jié)果得到證實(shí)。最新國內(nèi)指南指出，目前對(duì)抗病毒藥物多種聯(lián)合使用無確切有效的證據(jù)，反而因多種病毒藥物的不良反應(yīng)而對(duì)患者產(chǎn)生不利影響，因此不做常規(guī)推薦。對(duì)于激素的使用，指南指出，當(dāng)出現(xiàn)肺內(nèi)滲出增加、低氧血癥進(jìn)一步加重、各類細(xì)胞因子明顯上升、患者向危重型轉(zhuǎn)變跡象的時(shí)候，可酌情小劑量使用激素1～2 mg/kg,使用時(shí)間3～5 d[4]。

新冠肺炎病毒顆?？晌皆诤粑鲤つぃ⒃跀U(kuò)散后感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)誘發(fā)一系列細(xì)胞免疫反應(yīng)，引起外周血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞變化，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素(IL)、干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等，其中一部分細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，這一炎癥反應(yīng)綜合征被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴[5]。新冠肺炎病毒感染后，一般可通過機(jī)體免疫反應(yīng)清除病毒，但失控的、過度的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)反而對(duì)人體組織和器官造成傷害，部分患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征和感染性休克，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭，出現(xiàn)死亡。因此，因糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的抗炎癥反應(yīng)和免疫抑制作用，而被廣泛應(yīng)用于新冠肺炎患者的臨床治療。但Lancet近期發(fā)表的一篇文章質(zhì)疑使用糖皮質(zhì)激素治療新冠肺炎的效果，因?yàn)槟壳皼]有確切的證據(jù)表明患者獲益[6]，該文章的發(fā)表為激素的使用蒙上一層陰影，因此我們國家專門為糖皮質(zhì)激素的使用發(fā)布了專家共識(shí)[7]，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥應(yīng)為：年齡≥18歲；新型冠狀病毒感染核酸檢測陽性；癥狀(包括發(fā)熱、咳嗽或其他相關(guān)感染癥狀)發(fā)生10 d以內(nèi)，影像學(xué)證實(shí)為肺炎且快速進(jìn)展；靜息未吸氧狀態(tài)下，患者血氧飽和度(SpO2)≤93%或呼吸急促(呼吸頻率≥30次/分鐘)或氧合指數(shù)≤300 mm Hg。

目前對(duì)病毒性肺炎的病理生理改變過程，一般認(rèn)為分為三個(gè)時(shí)相:第一時(shí)相,即病毒侵入及復(fù)制階段,冠狀病毒在感染者體內(nèi)迅速復(fù)制,引起高熱和流感癥狀，也可以稱作為病毒血癥時(shí)期；第二時(shí)相,機(jī)體過度免疫反應(yīng)階段，此階段會(huì)釋放大量細(xì)胞因子，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴；第三時(shí)相,炎癥反應(yīng)或者炎癥風(fēng)暴導(dǎo)致機(jī)體組織損傷階段，因失控的免疫反應(yīng)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)大量釋放，損害機(jī)體及器官組織[5]。因此,從病理生理角度的發(fā)展規(guī)律來理解激素的治療時(shí)機(jī)，我們認(rèn)為應(yīng)該在第二時(shí)相和第三時(shí)相比較合適。在病毒復(fù)制的第一時(shí)相內(nèi)使用激素可能對(duì)患者并沒有獲益，反而因激素的不良反應(yīng)而帶來危害。從藥理機(jī)制看，糖皮質(zhì)激素是抑制第二時(shí)相及第三時(shí)相的藥物，可用于病毒性肺炎的治療。糖皮質(zhì)激素抗炎作用強(qiáng)，但不良反應(yīng)也很明顯，它雖然可抑制炎癥，但也抑制了免疫反應(yīng)和人體免疫系統(tǒng)對(duì)于病毒的清除作用，同時(shí)長期使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致股骨頭壞死、糖尿病、消化道出血、二重感染、結(jié)核播散、電解質(zhì)紊亂等，并留下后遺癥，既往SARS期間多有報(bào)道，近期也有病例報(bào)道糖皮質(zhì)激素在新型冠狀病毒肺炎使用后出現(xiàn)糖尿病[8]。因此，糖皮質(zhì)激素是一把“雙刃劍”，我們?cè)撋髦貙?duì)待使用激素，參照指南結(jié)合患者實(shí)際情況正確合理使用這把“雙刃劍”。

綜上所述，在COVID-19治療過程當(dāng)中，當(dāng)肺部炎癥、低氧血癥進(jìn)一步加重，有向危重型轉(zhuǎn)變的時(shí)候，可考慮使用小劑量糖皮質(zhì)激素。