菟絲子明目效應(yīng)相關(guān)臨床應(yīng)用及藥理學(xué)研究進(jìn)展

朱蓓菁，張 騰，陳 瑜 （. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院寶山分院眼科，上海 20900；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；3. 上海市中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合臨床研究所，上海 200437）

菟絲子為旋花科植物南方菟絲子（Cuscuta australisR. Br.）或菟絲子（Cuscuta chinensisLam.）的干燥成熟種子，具有全寄生特性，其生長地域廣泛，在我國許多省市均有分布，以北方地區(qū)為主[1]。菟絲子入藥歷史悠久，其性溫味甘辛，歸肝、腎、脾經(jīng)。最早在《神農(nóng)本草經(jīng)》[2]即有記載，“補(bǔ)不足，益氣力，肥健人，久服明目?！薄吨袊幍洹罚?015 年版）[3]中記載：菟絲子補(bǔ)益肝腎、固精縮尿、安胎、明目、止瀉；外用消風(fēng)祛斑。菟絲子是傳統(tǒng)的明目中藥，在歷代及現(xiàn)代眼科疾病治療組方中多有應(yīng)用且效果良好。然而，國內(nèi)外學(xué)者對菟絲子的研究多以植物化學(xué)以及生殖系統(tǒng)應(yīng)用為主，對菟絲子在眼科疾病治療應(yīng)用的研究資料較為有限。為進(jìn)一步深入研究菟絲子在眼科疾病治療中的作用及機(jī)制，本文對菟絲子明目效用的歷代文獻(xiàn)，臨床應(yīng)用及作用機(jī)制綜述如下。

1 文獻(xiàn)考證

1.1 功效主治

菟絲子明目作用首載于漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》：“味辛平，主續(xù)絕傷，補(bǔ)不足，益氣力，肥健，汁，去面皯.久服明目，輕身延年。一名菟蘆，生川澤”。唐代孫思邈的《千金翼方》記載：一名菟蘆，一名菟縷，一名唐蒙，一名玉女，一名赤綱，一名菟累。養(yǎng)肌強(qiáng)陰，堅筋骨，久服明目，輕身延年。宋代《本草圖經(jīng)》記載：“此藥治腰膝去風(fēng)，兼能明目；久服令人光澤，老變?yōu)樯佟?。至明清時期，菟絲子的功用認(rèn)識進(jìn)入歸納總結(jié)階段。明代李時珍《本草綱目》記載：菟絲子釋名菟縷、菟、菟蘆丘、赤綱、玉女唐蒙、火焰草、野狐絲、金線草。主治肝傷目暗。提出菟絲子養(yǎng)肝以明目?！独坠谥扑幮越狻酚涊d：菟絲子，味甘辛，性平無毒，入腎經(jīng)。久服強(qiáng)陰堅骨，駐顏明目輕身，令人多子。提出菟絲子補(bǔ)腎益精。清朝《本草新編》記述：“菟絲子，可以重用，亦可一味專用。??????他如夜夢不安，兩目昏暗，雙足乏力，皆可用之一、二兩，同人參、熟地、白術(shù)、山荑之類，用之多建奇功?！碧岢隽溯私z子可以單藥使用，亦可方藥使用。據(jù)《本經(jīng)逢原》記載：“菟絲子，祛風(fēng)明目，肝腎氣分也?！盵4]指出了菟絲子善走肝腎陰分來發(fā)揮明目功效。綜上所述，菟絲子明目效應(yīng)歷史悠久，它是通過補(bǔ)益肝腎的作用發(fā)揮明目效應(yīng)。

1.2 代表方劑

菟絲子治療眼疾的方劑在《普濟(jì)方》數(shù)據(jù)庫中達(dá)65 首，占較重比例，很多菟絲子方劑沿用至今并臨癥化裁，取得了良好的臨床療效。代表性方劑有：《證治準(zhǔn)繩》記錄的三仁五子丸[5]：菟絲子配伍五味子、枸杞子、覆盆子等，主治肝腎不足，體弱眼昏，內(nèi)障生花，不計遠(yuǎn)近。駐景丸[5]：菟絲子與熟地、車前子，共研為末，煉蜜為丸。主治肝腎俱虛，視物不清，眼前黑影，眼生翳膜等癥?！躲y海精微》記錄的加減駐景丸[6]：駐景丸基礎(chǔ)上配伍枸杞子、當(dāng)歸等，更添溫陽益氣養(yǎng)血之效?，F(xiàn)常用于治療肝腎陽虛的中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜色素變性等病?！吨嗅t(yī)眼科六經(jīng)法要》記錄的駐景丸加減方[7]：駐景丸配伍楮實子、寒水石、茺蔚子等，主治肝腎不足兼夾實邪、虛實夾雜的內(nèi)障眼病。臨床廣泛用于近視、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、視神經(jīng)萎縮等眼疾?！秾徱暚幒酚涗浀乃奈镂遄油鑋8]：菟絲子配伍當(dāng)歸、川芎、熟地黃等。主治血虛，益精，明目。應(yīng)用于缺血性視乳頭病變、老年性黃斑變性、高度近視眼底改變、視神經(jīng)萎縮、干眼綜合征、視疲勞等。《景岳全書》記錄的左歸丸[9]：菟絲子配伍熟地黃、牛膝、龜板膠、鹿角膠等。主治真陰不足，自汗盜汗，頭暈眼花，耳聾失眠，口燥舌干，腰酸腿軟，遺精滑泄。《太平惠民和劑局方》卷七記錄的還睛丸[10]：菟絲子配伍白術(shù)、青葙子、防風(fēng)等。主治風(fēng)毒上攻，眼目赤腫，怕日羞明，瞼眥紅爛，瘀肉侵睛，頭目眩暈?？偨Y(jié)上述菟絲子方劑，其廣泛應(yīng)用于攀睛胬肉、圓翳內(nèi)障、青盲、視衣脫離、視瞻昏渺、視瞻有色、青風(fēng)內(nèi)障、高風(fēng)內(nèi)障等諸多眼疾的治療。

2 臨床應(yīng)用

2.1 黃斑變性

張敏等[11]觀察了駐景丸加減方聯(lián)合西藥治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床療效。將60 例(86眼)年齡相關(guān)性黃斑變性患者分為治療組和對照組，對照組用維生素C、維生素E 和施圖倫滴眼液治療，治療組加用駐景丸加減方。結(jié)果顯示，治療組視力恢復(fù)、黃斑部出血、滲出、水腫及玻璃膜疣消退均優(yōu)于對照組。說明了駐景丸加減可以有效治療老年黃斑變性，促進(jìn)視力恢復(fù)。李官鴻等[12]以四物五子丸加味治療與年齡相關(guān)性黃斑變性37 眼，治療后視力改善、黃斑部病灶消退，總有效率達(dá)81.08%。王組軍等[13]研究了菟絲子方藥黃斑復(fù)明湯聯(lián)合針灸對黃斑病變的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃斑復(fù)明湯聯(lián)合針灸可有效改善患者的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、視力，縮短出血時間，加速黃斑視功能恢復(fù)，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療有效且具有較高的安全性。

2.2 糖尿病性視網(wǎng)膜病變

雷曉琴等[14]在駐景丸基礎(chǔ)上創(chuàng)制通絡(luò)駐景丸治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病黃斑水腫取得了良好的臨床療效。方中菟絲子填精補(bǔ)髓、益精明目，熟地黃養(yǎng)血調(diào)肝為君藥，結(jié)合車前子三七蒲黃墨旱蓮砂仁地龍，全方共奏補(bǔ)益肝腎、祛濕化瘀、活血通絡(luò)之功，以達(dá)明目之藥效。劉歡等[15]觀察了通絡(luò)駐景丸對非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）的臨床療效。將54 例患者分為2 組，治療組口服通絡(luò)駐景丸，對照組口服羥苯磺酸鈣分散片。通過ETDRS 視力表、眼底照相、熒光血管造影等檢查，觀察視力、眼底體征及中醫(yī)證候積分變化，結(jié)果顯示，通絡(luò)駐景丸組控制并改善了患者視力、眼底體征及自覺癥狀，防止了NPDR 進(jìn)一步惡化。章瑾等[16]在降糖藥物基礎(chǔ)上加用菟絲子組方治療單純型56 例和增殖型40 例糖網(wǎng)病患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，菟絲子方組對患者視力、眼底微血管瘤、出血和滲出均有改善，單純型糖網(wǎng)病患者有效率為98.2%，增殖型有效率也可達(dá)83%。

2.3 年齡相關(guān)性白內(nèi)障

于麗等[17]將120 例與年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組用育陰還睛丸治療，對照組用復(fù)明片治療，觀察3 個月后視力、晶狀體混濁程度及肝腎兩虧癥狀。結(jié)果顯示，治療組有效率89.17%，對照組有效率67.50%；育陰還睛丸治療與年齡相關(guān)性白內(nèi)障具有很好的臨床療效。俞洋等[18]應(yīng)用菟絲子方劑補(bǔ)青湯補(bǔ)肝益腎，健脾明目，治療62 只未成熟期年齡相關(guān)性白內(nèi)障，對患者的視力、晶體混濁程度進(jìn)行分析。結(jié)果：顯效11.29%，有效64.52%，無效24.19%，總有效率達(dá)75.81%?？隙搜a(bǔ)青湯對治療未成熟期年齡相關(guān)性白內(nèi)障的療效。

2.4 視神經(jīng)病變

楊海靜等[19]用菟絲子配伍黃芪、當(dāng)歸、桃仁、紅花治療前部缺血性視神經(jīng)病變，提高了患者視力，改善了視野平均光敏感度，降低了視野缺損，明確了治療缺血視神經(jīng)病變的有效性。何忠德等[20]用菟絲子配伍熟地、枸杞子治療視神經(jīng)萎縮86 例，患者視力提升總有效率可達(dá)95.3%，證實了治療視神經(jīng)萎縮的臨床療效。

2.5 其他

王克年等[21]運用駐景丸治療原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性45 例，治療組與對照組分別給予駐景丸和維生素B1、復(fù)方蘆丁C 治療，治療30 d 觀察組總有效率為92.0%，明顯高于對照組（65.0%），取得了滿意的療效。馮彩霞等[22]采用菟絲子組成的益明散治療干眼癥46 例，對照組采用淚然眼液治療，結(jié)果：治療組眼干癥狀、淚液分泌試驗、角膜熒光染色、淚液滲透壓均優(yōu)于對照組，證明本方可以益精滋陰，淚液濡潤肝竅。

3 藥理作用機(jī)制

菟絲子主要成分為黃酮類、酚酸類、甾醇類、多糖、生物堿類、微量元素和氨基酸[23]。目前認(rèn)為菟絲子發(fā)揮主要藥理作用是黃酮類化合物，如山奈酚、槲皮素、金絲桃苷、紫云英苷、芹菜素等[24]?，F(xiàn)代研究結(jié)果提示，菟絲子及其活性成分藥理學(xué)機(jī)制涉及抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗增殖等多個方面。

3.1 抗氧化

洪德健等[25]以人晶狀體上皮細(xì)胞（lens epithelial cells，LECs）為研究對象，對臨床和文獻(xiàn)典籍中常述及的子類中藥（青葙子、沙苑子、女貞子、楮實子、決明子、菟絲子、枸杞子、車前子）進(jìn)行抗氧化功能測定。實驗分為子類藥材受試組、H2O2模型組和空白組。結(jié)果表明，菟絲子、女貞子、決明子具有提高SOD 酶活性，降低MDA 含量的作用，可以顯著抑制晶狀體上皮細(xì)胞的氧化損傷。杜威威等[26]研究了山奈酚對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮損傷的保護(hù)效應(yīng)。實驗結(jié)果顯示，用H2O2處理視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞24 h 后，山奈酚可以提升細(xì)胞活力，降低ROS，升高SOD。研究提示，山奈酚通過抗氧化途徑發(fā)揮保護(hù)視網(wǎng)膜色素上皮的作用，從而預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的發(fā)生。

3.2 抗炎

朱琦等[27]研究了槲皮素對香煙煙霧提取物（CSE）刺激的RPE 細(xì)胞的抗炎作用，實驗采用ELISA 測定細(xì)胞上清液中IL-1β，IL-6，IL-8 炎性因子水平。結(jié)果顯示，CSE 可顯著升高炎性因子水平，槲皮素治療后IL-1β，IL-6，IL-8 水平較CSE 組顯著降低。表明槲皮素可調(diào)節(jié)RPE 細(xì)胞抗炎能力，對早期AMD 可能具有潛在治療作用。VEGF不僅是眼科新生血管性疾病重要的治病因子，而且還誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。Lee 等[28]研究了槲皮素抑制VEGF 的效應(yīng)機(jī)制。實驗結(jié)果表明在VEGF 刺激的661W 細(xì)胞中，槲皮素可降低VEGF，VEGFR1，VEGFR2，ICAM1，VCAM1，MMP2 和MMP9 的表達(dá)水平，抑制MAPK 和Akt 的磷酸化及NF-κB 核轉(zhuǎn)運。提示槲皮素通過下調(diào)NF-κB 信號通路，抑制了視網(wǎng)膜感光細(xì)胞中VEGF 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

3.3 抗凋亡

詹敏等[29]觀察了菟絲子含藥血清對大鼠LECs 中凋亡相關(guān)基因Bcl-2 及Bax 表達(dá)的干預(yù)作用。實驗分為：空白對照組、模型組、槲皮素組、菟絲子含藥血清組及空白血清組5 組。以H2O2誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷，24 h 后晶體囊膜鋪片，檢測LECs中Bcl-2 及Bax 的表達(dá)。結(jié)果表明，模型組和空白血清組Bax 表達(dá)顯著上調(diào)，Bcl-2 表達(dá)下降。槲皮素及菟絲子含藥血清組Bax 表達(dá)顯著下調(diào)，而Bcl-2 表達(dá)上調(diào)，以菟絲子含藥血清組的效應(yīng)更為顯著。研究結(jié)果提示，菟絲子含藥血清能有效抑制LECs 凋亡，保護(hù)晶狀體結(jié)構(gòu)，可能部分解釋其減緩與年齡相關(guān)性白內(nèi)障發(fā)生發(fā)展的作用。卞敏娟等[30]研究了芹菜素對光誘導(dǎo)的感光細(xì)胞變性小鼠的抗凋亡作用，在強(qiáng)光照射后1 d 和3 d，模型組小鼠檢測到大量Tunel 陽性細(xì)胞，而芹菜素處理組Tunel細(xì)胞陽性率顯著降低，表明芹菜素抑制了強(qiáng)光誘導(dǎo)的光感受器細(xì)胞凋亡。

3.4 抗增殖

Higuchi 等[31]研究了金絲桃苷對缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管的抑制作用。在OIR 小鼠模型中，治療組給予3 種劑量金絲桃苷灌胃，模型組用DMSO灌胃，5 d 后小鼠視網(wǎng)膜染色量化血管閉塞和新生血管簇的形成面積。結(jié)果表明，金絲桃苷可劑量依賴性地抑制視網(wǎng)膜新生血管形成。胡興娟等[32]觀察了紫云英苷對高糖培養(yǎng)的Muller 細(xì)胞VEGF 產(chǎn)生的影響。研究發(fā)現(xiàn)，高糖組細(xì)胞表現(xiàn)出VEGF 陽性染色面積比增加，而高糖+紫云英苷組與正常對照組之間無顯著差異。提示紫云英苷具有抑制VEGF 過表達(dá)作用，對預(yù)防治療糖尿病視網(wǎng)膜血管病變具有一定應(yīng)用前景。

4 展望

綜上所述，菟絲子及其組方文獻(xiàn)考證臨床應(yīng)用歷史悠久、效果顯著，通過補(bǔ)益肝腎作用來發(fā)揮明目效應(yīng)。臨床主要應(yīng)用于內(nèi)障眼病、青盲、視瞻昏渺、視瞻有色、青風(fēng)內(nèi)障、高風(fēng)內(nèi)障等眼疾的治療。藥理學(xué)作用機(jī)制涉及抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗增殖。今后，我們需要進(jìn)一步基于中醫(yī)傳承輔助平臺來探索菟絲子及其方劑臨床用藥規(guī)律，開展大樣本、多中心臨床隨機(jī)對照試驗，科學(xué)系統(tǒng)地評價菟絲子及其組方的明目效應(yīng)，為臨床應(yīng)用提供準(zhǔn)確可靠的理論數(shù)據(jù)。此外，菟絲子中化學(xué)成分代謝產(chǎn)物復(fù)雜，需要新興的系統(tǒng)生物學(xué)研究其具體作用機(jī)制及靶點，并最大限度地開發(fā)其藥用價值。