高血壓發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

陳 達(dá)

南開(kāi)大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，天津市 300071

高血壓屬于慢性疾病的一種，也可稱(chēng)之為體循環(huán)動(dòng)脈血壓升高。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，我國(guó)最近一次高血壓患病率統(tǒng)計(jì)是在2002年，大約患病率為18.7%，呈逐年上升之勢(shì)，且平均患病年齡逐漸年輕化。因此，針對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制進(jìn)行的研究具備十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。如果能透徹地分析出高血壓的發(fā)病機(jī)制，制定出精準(zhǔn)的新治療措施，對(duì)于每位高血壓患者生活質(zhì)量的提高與生命安全而言都具有十分重要的意義。下面主要從外周調(diào)控與中樞調(diào)控兩方面闡述高血壓的發(fā)生機(jī)制。

1 外周調(diào)控機(jī)制

外周調(diào)控機(jī)制對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制進(jìn)行的研究主要涉及腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)功能障礙、巨噬細(xì)胞極化、非編碼RNA等內(nèi)容，這些都是參與高血壓疾病發(fā)生與發(fā)展的重要因素。

1.1 腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)功能障礙 臨床實(shí)踐證明，血管緊張素Ⅱ是導(dǎo)致患者血壓在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)波動(dòng)的直接因素，且以升高為主[1]。目前一致認(rèn)為相當(dāng)一部分高血壓患者正是因?yàn)槟I素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)出現(xiàn)功能性的障礙，才會(huì)出現(xiàn)血壓升高，要想控制這種功能性的障礙，必須將水鈉代謝作為控制的關(guān)鍵點(diǎn)，只有體內(nèi)水鈉平衡點(diǎn)處于適當(dāng)水平，有效循環(huán)血容量才不會(huì)相對(duì)性過(guò)多，這是臨床上治療控制高血壓的一個(gè)重要著手點(diǎn)。整體來(lái)看，機(jī)體肝臟在AGT基因編碼下生成血管緊張素原，又在腎素催化下，生成血管緊張素Ⅰ，再經(jīng)過(guò)肺循環(huán)在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶轉(zhuǎn)換作用下生成血管緊張素Ⅱ，繼而作用于血管緊張素Ⅱ受體，使得機(jī)體小動(dòng)脈平滑肌收縮，微循環(huán)阻力增加，血壓上升，同時(shí)血管緊張素Ⅱ刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，促進(jìn)腎的保鈉保水排鉀，才會(huì)出現(xiàn)升高血壓。另外血管緊張素Ⅱ收縮出球小動(dòng)脈，引起腎小球毛細(xì)血管血壓升高，使腎小球?yàn)V過(guò)率增加，促進(jìn)近段小管的水鈉重吸收。因此水鈉潴留是導(dǎo)致高血壓的直接因素，而血管緊張素Ⅱ起到了重要的推動(dòng)作用。但是還要知道血管緊張素Ⅱ并不是血管活性物的最終環(huán)節(jié)，其滅活主要有兩種途徑，一種是與受體結(jié)合失活，另一種是在體內(nèi)ACE酶作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為血管緊張素(Ⅰ～Ⅶ)，這些代謝衍生物中，血管緊張素Ⅳ反而具有舒張血管，降低血壓的作用。所以無(wú)論是血管緊張素Ⅱ生成過(guò)多還是代謝途徑受阻，都會(huì)導(dǎo)致血壓升高的發(fā)生。除此之外，血管緊張素Ⅱ還可以激活其他受體，減少高血壓患者對(duì)鈉的吸收，控制血管阻力過(guò)大的問(wèn)題[2]。這也提示我們單純的受體與激動(dòng)劑之間的關(guān)系并非是一對(duì)一的，激動(dòng)劑也并不會(huì)單一地與固定的受體進(jìn)行結(jié)合和作用，我們看到的結(jié)果是機(jī)體經(jīng)過(guò)復(fù)雜代謝最終的綜合結(jié)果。在受體被多種激動(dòng)劑作用的情況下，多個(gè)生成因子之間的平衡狀態(tài)有可能會(huì)被打破，此時(shí)所形成的收縮因子會(huì)給血管和內(nèi)皮功能造成負(fù)性影響，致使血壓短時(shí)間內(nèi)快速升高[3]。從以上情況分析，單純針對(duì)血管緊張素Ⅱ進(jìn)行血壓干預(yù)，雖然能起到降壓的作用，但是解決不了根本性問(wèn)題，并且可能有導(dǎo)致激素調(diào)節(jié)失衡的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這是值得思考與注意的。

1.2 巨噬細(xì)胞極化 巨噬細(xì)胞作為人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤生長(zhǎng)、抗炎等方面發(fā)揮著十分重要的作用，在高血壓患者身上表現(xiàn)也非常突出。巨噬細(xì)胞極化與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)功能障礙之間有一定的相似性。巨噬細(xì)胞的反應(yīng)力十分靈敏，即便是機(jī)體器官出現(xiàn)微小的改變，也會(huì)直接影響到巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的運(yùn)行，根據(jù)巨噬細(xì)胞表型和功能，分為巨噬細(xì)胞M1型和巨噬細(xì)胞M2型，分別是巨噬細(xì)胞在不同的生理或病理?xiàng)l件下所做出的表現(xiàn)，當(dāng)巨噬細(xì)胞向M1型極化，能夠分泌促炎細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)行，加快炎癥消除速度。據(jù)國(guó)外愛(ài)丁堡大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示，巨噬細(xì)胞M1型某些亞型能夠清除血液中內(nèi)皮素激素分子。內(nèi)皮素具有強(qiáng)烈的收縮血管功能的作用，因此巨噬細(xì)胞系統(tǒng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)血液中內(nèi)皮素水平，達(dá)到調(diào)節(jié)血壓的目的。還有就是在嚴(yán)重高血壓疾病出現(xiàn)靶器官損害時(shí)，M1型也會(huì)表現(xiàn)突出，考慮這一現(xiàn)象與前期M1型某些類(lèi)型的巨噬細(xì)胞分泌相對(duì)不足后期代償性增加，加上炎癥反應(yīng)加重等因素有關(guān)。而M2型巨噬細(xì)胞，主要是控制緩解炎癥反應(yīng)，避免機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)度損傷自身組織，分泌的細(xì)胞因子主要用于修復(fù)損傷，是快速愈合切口的關(guān)鍵因素。高血壓患者普遍存在血管內(nèi)皮不同程度的損傷，如果能通過(guò)調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞加大血管內(nèi)皮修復(fù)速度，對(duì)于血壓的控制維持將有重要的意義。需要注意的是巨噬細(xì)胞的分型與其自身的可塑性有密切的關(guān)系。巨噬細(xì)胞具備較強(qiáng)的可塑性，此種可塑性為極化可塑性的一種，其在多個(gè)方面都有所體現(xiàn)，例如表型分化還有功能分化[4-8]。不同的表型，功能也不同，轉(zhuǎn)換條件以及轉(zhuǎn)換路徑也有所差異。在高血壓病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，巨噬細(xì)胞會(huì)因介導(dǎo)作用的不同表現(xiàn)出機(jī)體需要的極化類(lèi)型，目前這種情況是外界因素不可控的，產(chǎn)生的作用往往也趨向于雙向調(diào)節(jié)。

另一方面，因某些誘導(dǎo)作用巨噬細(xì)胞極化平衡失調(diào)，會(huì)出現(xiàn)某一分型不斷擴(kuò)增的情況，會(huì)通過(guò)刺激機(jī)體的方式不斷釋放炎癥介質(zhì)，炎癥介質(zhì)釋放過(guò)量后，機(jī)體就會(huì)發(fā)生高血壓的癥狀，如果此時(shí)得不到有效的控制或干預(yù)，高血壓水平會(huì)進(jìn)一步發(fā)展[8-12]。如果將來(lái)能人為干預(yù)誘導(dǎo)其可塑性，控制其極化方向，對(duì)高血壓的治療將獲益很大。總體來(lái)說(shuō)，高血壓疾病的發(fā)生是人體多個(gè)臟器組織內(nèi)分泌失調(diào)共同作用的結(jié)果，在高血壓早期，重要組織臟器的免疫環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了變化，隨著高血壓疾病的進(jìn)展這種免疫反應(yīng)會(huì)變得更加突出，目前還沒(méi)有有效的干預(yù)方法。已經(jīng)有學(xué)者證明，巨噬細(xì)胞的極化反應(yīng)失衡與高血壓的出現(xiàn)有著密切的關(guān)系。明確這一機(jī)制，將來(lái)也許能以此作為干預(yù)靶點(diǎn)，推出治療干預(yù)高血壓的新舉措。

1.3 非編碼RNA 非編碼 RNA的范圍相當(dāng)廣泛，涵蓋了諸多內(nèi)容，最具代表性的就是核糖體RNA、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA、微小RNA。非編碼RNA的調(diào)控作用極為顯著，但是其影響血壓作用的發(fā)揮需要一定的前提，往往與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)聯(lián)合在一起。需要注意的是，非編碼RNA并非是一種類(lèi)型，而是含有多個(gè)不同的亞型，不同亞型的非編碼RNA聯(lián)合在一起會(huì)提高患者的血壓水平，增加患病風(fēng)險(xiǎn)[13]。如今，臨床上已經(jīng)證實(shí)微小RNA(miRNA)會(huì)直接參與到功能性障礙當(dāng)中，比如細(xì)胞的分化和增值、腫瘤的發(fā)生、炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答等，在心血管疾病中表現(xiàn)明顯。miRNA不僅能干預(yù)到腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng),起到正負(fù)雙向調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ的升降壓功能，另外還可以影響到血管重構(gòu)以及血管內(nèi)皮功能。在miRNA某些亞型(miR-221/222)的影響之下，一氧化碳的合成會(huì)發(fā)生明顯改變，釋放也會(huì)有所減少，此時(shí)引發(fā)的功能性障礙主要導(dǎo)致血壓水平的提高，其功能障礙水平與高血壓的發(fā)生發(fā)展呈正性相關(guān)。而miR-34b亞型恰恰具備較為獨(dú)特的靶向作用，是影響細(xì)胞增殖的直接因素，但是其靶向作用的產(chǎn)生需要依賴(lài)酶介質(zhì)，才能完成細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)與控制。在這一影響條件下血管平滑肌會(huì)出現(xiàn)增粗增大，血管內(nèi)皮會(huì)也會(huì)增厚。醫(yī)學(xué)上已經(jīng)證明血管平滑肌的厚度會(huì)因?yàn)榉蚀笤錾粩嘣龊?，其收縮力和阻力都會(huì)也隨其而發(fā)生改變，所以機(jī)體患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越高，高血壓發(fā)展會(huì)越來(lái)越重。據(jù)多項(xiàng)調(diào)查顯示，大多數(shù)高血壓患者在miRNA的差異表達(dá)十分顯著，在一定程度上可作為高血壓發(fā)展階段和預(yù)后的生物標(biāo)志物，用來(lái)評(píng)估高血壓患者的靶器官損傷情況。

2 中樞調(diào)控機(jī)制

有學(xué)者證明，下丘腦神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血壓升高，而機(jī)體的各離子通道出現(xiàn)功能性的障礙后會(huì)直接影響到下丘腦神經(jīng)元的活動(dòng)，交感神經(jīng)異?；蛟黾臃烹姸紩?huì)增加高血壓的患病率?？傮w來(lái)看，下丘腦也是影響機(jī)體血壓水平的重要內(nèi)分泌器官，且對(duì)于高血壓疾病來(lái)說(shuō)影響貫穿于整個(gè)病程。想要了解神經(jīng)元功能，就得先了解相關(guān)的離子通道，因?yàn)樯窠?jīng)元與離子通道之間的聯(lián)系極為密切，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的離子通道狀態(tài)，會(huì)跟神經(jīng)元的興奮性直接關(guān)聯(lián)，這是神經(jīng)元調(diào)節(jié)血壓的核心環(huán)節(jié)。

2.1 下丘腦神經(jīng)元鈉通道 從下丘腦神經(jīng)元離子通道分析高血壓可以發(fā)現(xiàn)，與高血壓發(fā)生最為密切的就是電壓門(mén)控鈉通道。加壓素的分泌來(lái)自下丘腦，而經(jīng)實(shí)踐證明，加壓素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的傷害極為顯著，是引發(fā)高血壓的重要因素之一[14]。加壓素釋放的多少很大程度上是由下丘腦視上核巨細(xì)胞神經(jīng)元鈉通道的變化來(lái)決定。在加壓素抗利尿和升壓作用影響下，交感神經(jīng)的興奮性也會(huì)增高，并且會(huì)伴隨高血壓疾病發(fā)生與發(fā)展的始終。因此說(shuō)機(jī)體的血壓水平會(huì)受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化的直接影響。另還需要知道，神經(jīng)元鈉通道還會(huì)給視覺(jué)和嗅覺(jué)帶來(lái)一定的影響，不同的亞型產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用，以感官方式影響血壓的改變，即便是在血壓生理性變化中，神經(jīng)元鈉通道同樣起著重要的調(diào)節(jié)血壓作用。在非電壓門(mén)控鈉通道當(dāng)中還包含兩種主要的鈉通道，分別是上皮鈉通道和酸敏感鈉通道。前者是調(diào)節(jié)水鹽代謝的重要環(huán)節(jié)，也是保護(hù)腎臟的關(guān)鍵，鹽皮質(zhì)激素和下丘腦神經(jīng)元的興奮性都會(huì)因?yàn)樯掀もc通道的變化而發(fā)生變化，這也是調(diào)節(jié)血壓方式的一種。

在高血壓的分型中，鹽敏感性高血壓只是其中的一種，在上皮鈉通道與鹽皮質(zhì)激素相互影響的情況下，鹽敏感性高血壓的發(fā)病概率會(huì)大幅提升，如果此時(shí)對(duì)上皮鈉通道進(jìn)行阻斷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受鹽的影響也會(huì)出現(xiàn)明顯變化，變化主要是受鹽刺激反應(yīng)度會(huì)越來(lái)越弱。此外，上皮鈉通道會(huì)在運(yùn)作過(guò)程中產(chǎn)生一定的化學(xué)信號(hào)，其與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合后還會(huì)增加神經(jīng)元的興奮性，此時(shí)不僅會(huì)影響到機(jī)體的呼吸，還會(huì)影響到機(jī)體的血壓水平。雖然種情況下產(chǎn)生的影響為間接影響，可是同樣不利于機(jī)體血壓水平的控制[15]。

2.2 鉀通道 除了鈉通道外，鉀通道也是影響血壓的一個(gè)重要的通道，鉀通道可按照鈣激活型、內(nèi)激活型、雙孔/串聯(lián)型、電壓門(mén)控型進(jìn)行分類(lèi)。無(wú)論是在神經(jīng)元興奮性調(diào)節(jié)當(dāng)中，還是在釋放神經(jīng)遞質(zhì)的過(guò)程中，鉀通道都有不可替代的重要作用。一般情況下，會(huì)依據(jù)功能和結(jié)構(gòu)對(duì)鉀通道進(jìn)行類(lèi)型劃分。鈣激活型的鉀通道按照藥理學(xué)又可分為三種，分別是小電導(dǎo)、中電導(dǎo)和大電導(dǎo)，相對(duì)于小電導(dǎo)和中電導(dǎo)鈣激活鉀通道而言，大電導(dǎo)鈣激活型鉀通道對(duì)于血壓的干預(yù)調(diào)節(jié)作用更為明顯。大電導(dǎo)鈣激活型鉀通道廣泛分布在機(jī)體血管平滑肌、骨骼肌和神經(jīng)元上，在維持調(diào)節(jié)平滑肌張力和神經(jīng)元的興奮性上作用明顯。同時(shí)具多方研究表明，大電導(dǎo)鈣離子激活鉀通道在原發(fā)性高血壓患者動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞上的表達(dá)會(huì)增高，但是功能卻減弱，考慮這一現(xiàn)象可能是一種應(yīng)激性調(diào)節(jié)，其在限制血管收縮幅度中起著負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。總體來(lái)說(shuō)，鈣離子激活鉀通道在高血壓的發(fā)生發(fā)展中都扮演著重要的角色。其余三種鉀通道的作用簡(jiǎn)單描述如下：內(nèi)向整流型鉀通道會(huì)直接影響整個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞，通常以興奮性的形式表達(dá)出來(lái)，雙孔/串聯(lián)型鉀通道的作用十分強(qiáng)大，不僅可以用于維護(hù)膜靜息電位的穩(wěn)定性，還可控制膜去極化的問(wèn)題；雙孔/串聯(lián)型鉀通道包含 6 個(gè)亞家族，至少有 16 個(gè)通道，其中作為主要通道的酸敏感鉀通道能對(duì)腎上腺球狀細(xì)胞膜電位產(chǎn)生調(diào)節(jié)，減少或抑制醛固酮合成[16]。電壓門(mén)控型的鉀通道具備敏感性較高的特征，如果有膜去極化問(wèn)題的發(fā)生，會(huì)在第一時(shí)間開(kāi)放鉀通道，直至超級(jí)化后才會(huì)再次關(guān)閉，在此期間，細(xì)胞的膜電位也會(huì)有所改變，突出表現(xiàn)為始終處于靜息狀態(tài)之下。另外，有研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)元具備激活天冬氨酸受體的作用，此時(shí)所產(chǎn)生的A型鉀通道電流會(huì)加快加壓素的分泌速度，致使機(jī)體血壓水平有所提升。

上述理論上的研究都表明高血壓的發(fā)生與發(fā)展是受到神經(jīng)元調(diào)節(jié)的，而離子通道的研究使得高血壓的發(fā)病機(jī)制更加具體化，并且目前想要有效干預(yù)高血壓從離子通道著手更容易些，相信將來(lái)會(huì)有更深入的高血壓離子通道機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，隨之出現(xiàn)更多的藥物來(lái)干預(yù)高血壓。

3 討論

高血壓病是一種非常常見(jiàn)的、致死致殘率較高的疾病，因目前尚沒(méi)有治愈方法，所以屬于一種慢性疾病，很多患者在高血壓早期沒(méi)有任何不適， 加之對(duì)于降壓藥物的恐懼，導(dǎo)致總體干預(yù)治療率一直較低，高血壓患者組織器官經(jīng)受長(zhǎng)期的高血液灌注壓后，損害逐漸加重，當(dāng)出現(xiàn)明顯器質(zhì)性病變時(shí)，治療最佳時(shí)機(jī)已經(jīng)錯(cuò)過(guò)，整個(gè)醫(yī)療行為變得非常被動(dòng)，預(yù)后也不好。本文主要是從機(jī)體生理角度對(duì)高血壓發(fā)生機(jī)制進(jìn)行闡述，主要是為了尋找出更多更好地治療高血壓的方法。筆者認(rèn)為從微觀生理角度分析高血壓，才會(huì)使發(fā)病機(jī)制更加具體化，才能更加直接地尋找出新的治療靶點(diǎn)。上文已經(jīng)說(shuō)明，神經(jīng)—免疫、神經(jīng)元離子通道、炎癥等均是誘發(fā)高血壓的重要病機(jī)，事實(shí)上，這些并不是引發(fā)血壓升高的唯一因素，還有很多因素文中沒(méi)有提及。目前臨床上雖然沒(méi)有徹底治愈高血壓的方案或藥物，但通過(guò)服用降壓藥物或利用物理治療的方法控制血壓，對(duì)癥處理也是十分必要的。藥物干預(yù)治療聯(lián)合生活方式調(diào)節(jié)(遵從低鹽減重，有氧運(yùn)動(dòng)，戒煙限酒，良好心態(tài)，充足睡眠的原則)，對(duì)于預(yù)防高血壓并發(fā)癥——靶器官損害的出現(xiàn)依舊是目前最佳的治療方案。相信在不久的將來(lái)，會(huì)有更長(zhǎng)效的降壓藥或者更直接的控制高血壓方法出現(xiàn)，應(yīng)用于臨床。各級(jí)醫(yī)護(hù)人員都應(yīng)該為此努力，并就高血壓的發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)行更深入的研究和探討。