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    內(nèi)毒素的生物活性及其對(duì)豬的危害

    2020-12-17 21:01:20張吉鹍
    豬業(yè)科學(xué) 2020年11期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)毒素豬只豬舍

    張吉鹍

    (江西省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所,江西 南昌 330200; 江西中成人藥業(yè)有限公司,江西 進(jìn)賢 331700)

    1 內(nèi)毒素概述

    1.1 內(nèi)毒素是一種分子質(zhì)量相對(duì)較高的致熱性復(fù)合物

    內(nèi)毒素(Endotoxin, ET)又名脂多糖(LPS)、類脂A(Lipid A)、熱原(Pyrogen),是革蘭氏陰性菌(GNB)細(xì)胞壁外層上的特有結(jié)構(gòu)。是一種分子質(zhì)量(MW)相對(duì)較高的復(fù)合物(Compound),分子量約為1×106~2×106道爾頓。通常GNB細(xì)胞壁的外層由脂多糖(LPS)、外膜蛋白質(zhì)(Protein)、磷脂質(zhì)(Phospholipids)以及金屬離子(Metal ion)等組成[1]。ET作為外源性致熱原可激活中性粒細(xì)胞等使之釋放出內(nèi)源性熱原而引起機(jī)體發(fā)熱(Pyrexia)[1]。

    1.2 內(nèi)毒素廣泛存在于自然界中

    盡管ET作為GNB的細(xì)胞壁組分,主要存在于沙門氏菌(Salmonella)、大腸桿菌(Escherichia coli)、傷寒桿菌(Salmonella typhi)、布氏桿菌(Brucella)、變形桿菌(Proteus)等GNB中,但在極少數(shù) 真 菌(Fungi)、 立 克 次 氏 體(Rickettsia)、支原體(Mycoplasma)、螺 旋 體(Spirochaeta)、 衣 原 體(Chlamydia)、革蘭氏陽(yáng)性菌(GPB)等微生物以及某些動(dòng)植物組織中亦可見到ET[2]。因而ET在自然界中分布廣泛,從空氣、水到土壤等環(huán)境中,無(wú)處不在[1]。

    2 內(nèi)毒素的生物活性

    2.1 內(nèi)毒素在分子、細(xì)胞與機(jī)體多個(gè)層次上的生物活性

    ET的生物活性主要體現(xiàn)在分子、細(xì)胞與機(jī)體等多個(gè)層次上[2-3]。⑴在分子層次:ET可活化補(bǔ)體、纖維蛋白溶酶原以及Hageman因子,并使鱟試劑(鱟細(xì)胞溶解物)凝集。⑵在細(xì)胞層次:①微量ET就可誘導(dǎo)機(jī)體巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和白細(xì)胞介素 -6(IL-6)。例如,新鮮人血中ET的含量達(dá)到20~25 ng/L即可使血中單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1和TNF-α。②阻止巨噬細(xì)胞游走。③誘導(dǎo)前列腺素(PG)生成。④抗腫瘤壞死作用。⑶在機(jī)體層次,微量(0.2~1 ng)即可引起機(jī)體發(fā)熱,大劑量則具有致死毒性,并產(chǎn)生如下反應(yīng):①骨髓反應(yīng);②白血球減少;③血小板減少;④誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)ET的耐受性與非特異性感染防御力;⑤局部過敏反應(yīng),即施瓦茨曼反應(yīng)(Shwartzman reaction);⑥輔藥作用;⑦激活凝血系統(tǒng),引起急性彌漫性血管內(nèi)凝血、微循環(huán)障礙與血壓降低,最終導(dǎo)致動(dòng)物休克(Shock)、體重降低等。

    2.2 內(nèi)毒素致熱性的特點(diǎn)

    ET最常見的生物活性就是其極為敏感的致熱性(5 ng/kg即可使機(jī)體發(fā)熱)。這是因?yàn)镋T作為外源性致熱原激活單核細(xì)胞后所產(chǎn)生的內(nèi)源性致熱原,作用于體溫調(diào)節(jié)中樞可引起EP性發(fā)熱[2-3]。

    2.2.1 ET致熱的種系差異性

    ET致熱具有種系差異,兔、牛對(duì)ET較敏感,而大鼠、小鼠對(duì)ET不敏感。而產(chǎn)自新西蘭的白兔對(duì)ET致熱性則極為敏感,因而其成為許多國(guó)家藥典規(guī)定的熱原檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

    2.2.2 ET致熱的劑量依賴性

    ET所致發(fā)熱的程度與時(shí)程,在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量依賴性,小劑量可引起單相熱(Single phase fever, SPF)而大劑量則引起雙相熱。兔子在注射ET約90 min,出現(xiàn)第1熱峰,約3 h左右出現(xiàn)第2熱峰。

    2.2.3 ET致熱的易耐受性

    ET致熱易產(chǎn)生耐受性,家兔若連續(xù)接受ET注射,其發(fā)熱反應(yīng)會(huì)逐漸減弱。首先是雙相熱(Double phase fever, DPF)的第2峰消失,隨之是第1峰的逐漸消退,相同劑量的ET會(huì)失去原有的發(fā)熱反應(yīng)。

    2.2.4 ET致熱活性的不易清除性

    ET致熱活性不易清除,即便常規(guī)高壓滅菌法(如高壓滅菌)也不能將ET徹底清除。試驗(yàn)表明,需在160 ℃加熱2 h 以上才能將其徹底滅活[4-5]。

    2.3 內(nèi)毒素致熱的機(jī)理

    2.3.1 內(nèi)生致熱原直接作用于神經(jīng)中樞敏感神經(jīng)元

    (1)內(nèi)源性致熱原的生成

    ET除在細(xì)菌周圍形成穩(wěn)定的保護(hù)屏障以逃避抗生素的殺滅作用外,還可作用于單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞(如肺泡巨噬細(xì)胞、脾巨噬細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞等)以及某些腫瘤細(xì)胞等,使其產(chǎn)生IL-1、TNF-α、干擾素(IFN)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1(MIP-1)、白細(xì)胞致熱源(LP)以及睫狀體促神經(jīng)因子(CNTF)等內(nèi)源性致熱因子,即內(nèi)源性致熱原(Endogenous pyrogen, EP)。

    (2)內(nèi)毒素與內(nèi)源性致熱原的雙重作用加深致熱作用

    腦內(nèi)產(chǎn)生的或通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的EP,直接或經(jīng)過中樞介質(zhì)作用于神經(jīng)中樞敏感神經(jīng)元,升高體溫調(diào)控閾值,從而導(dǎo)致體溫升高。當(dāng)EP難以通過血腦屏障時(shí),通過外周介質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)才能產(chǎn)生發(fā)熱效果。ET作為外源性EP,除直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞,引起ET性發(fā)熱外,同時(shí)它又可激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6、IFN、TNF-α等內(nèi)源性致熱原(EP),引起EP性發(fā)熱,內(nèi)源與外源致熱的加性效應(yīng),進(jìn)一步提升了ET的致熱作用[6-7]。例如,IL-1就是被ET激活的單核細(xì)胞后所釋放的一種單核細(xì)胞因子(一種分子量為1 500道爾頓的蛋白質(zhì)),有著極強(qiáng)的致熱活性。據(jù)試驗(yàn),給試驗(yàn)兔注射微量IFN即可引起單相熱,加大劑量注射TNF-α就可引起雙相熱[8]。

    2.3.2 致熱中樞介質(zhì)是內(nèi)生致熱原難以通過血腦屏障時(shí)的致熱關(guān)鍵因子

    當(dāng)EP不能通過血腦屏障時(shí),致熱中樞介質(zhì)就成了影響機(jī)體致熱的關(guān)鍵因素。迄今,經(jīng)證實(shí)的致熱中樞介質(zhì)主要有環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、鈉鈣離子比值(Na+/Ca2+)與前列腺素E(PGE)3種。

    ET、EP所致發(fā)熱,在一定劑量ET范圍內(nèi),體溫的升高與維持時(shí)間隨劑量的增加而增加,量效關(guān)系呈顯著的正相關(guān)。當(dāng)小劑量ET引起單相熱時(shí),血漿、丘腦下部組織中cAMP濃度隨動(dòng)物機(jī)體體溫的增加而增加(P<0.05),cAMP濃度的變化與機(jī)體體溫的變化呈正相關(guān)。大劑量ET引起雙相熱時(shí),丘腦下部、腦脊液中cAMP含量與體溫變化亦呈正相關(guān)[9]。但若繼續(xù)增加ET劑量,體溫并不會(huì)隨之無(wú)限增加。這是因?yàn)楫?dāng)ET劑量超過一定量時(shí),腦脊液中cAMP含量不會(huì)再增加,從而形成熱限。可見,ET性熱限主要是EP生成受限所致,而EP生成受限則是因?yàn)榧せ钆c產(chǎn)生EP細(xì)胞的受體達(dá)到飽和的緣故。表明中樞性cAMP的生成受限是EP性和ET性熱限形成的關(guān)鍵。超熱限劑量的ET及其反復(fù)刺激形成的致耐性機(jī)體,不僅體溫不增加,反而會(huì)引起微循環(huán)障礙(MCD)、急性彌漫性血管內(nèi)凝血(ARDS)、急性腎衰竭(ARF),甚至多器官功能衰竭(MOF)等多種疾病,最終機(jī)體因休克(Shock)而死亡[10]。

    3 豬場(chǎng)內(nèi)毒素的來(lái)源及其對(duì)豬的危害

    無(wú)論大、小豬場(chǎng),大劑量使用抗生素治療細(xì)菌性疾病已成常態(tài)。GNB死亡的同時(shí),會(huì)釋放出大量ET。這些ET會(huì)對(duì)豬只產(chǎn)生廣泛而持久的危害,從厭食(Anorexia)、發(fā)熱(Pyrexia)、炎癥反應(yīng)(IR)、組織損傷(TI)到敗血性休克(Septic shock),都會(huì)降低生產(chǎn)性能,給生產(chǎn)造成損失[11]。

    3.1 豬圈內(nèi)空氣中的細(xì)菌內(nèi)毒素

    3.1.1 豬舍空氣中的塵埃是內(nèi)毒素的載體

    由于人們的飼喂、清掃與豬只的活動(dòng)等,使得豬舍中的空氣常年漂浮著很多塵埃,一些細(xì)菌釋放出的ET會(huì)黏附在這些塵埃上,從而影響到豬只健康。作為細(xì)菌ET傳播載體的豬舍空氣中的塵埃,其組成成分復(fù)雜,變化大,范圍廣,主要包括:干的豬只糞尿粉塵,豬只皮屑,飼料粉塵,墊草顆粒,谷物中的孢子、花粉、螨蟲,微生物及其細(xì)胞壁組分等[12]。豬只將這些含有細(xì)菌ET的塵埃吸入肺內(nèi),會(huì)嚴(yán)重影響到豬只的健康。

    3.1.2 豬舍空氣中塵埃的含量決定著空氣中內(nèi)毒素含量

    豬舍空氣中ET含量與空氣中塵埃含量密切相關(guān),會(huì)受到豬舍的通風(fēng)效率、地面漏板種類、飼料形態(tài)、豬舍內(nèi)環(huán)境(如濕度)以及人與豬的活動(dòng)等的影響[12]??傊?,一切能夠增加豬舍空氣中塵埃含量的因素(如豬舍濕度下降,人與豬的活動(dòng)增加,通風(fēng)效率降低等),均能增加豬舍空氣中的ET含量;一切能夠降低豬舍空氣中塵埃含量的措施,均能夠降低豬舍空氣中的ET含量。例如,改飼喂粉料為飼喂顆粒飼料或液體飼料,改水泥漏板為塑料漏板,均能降低豬舍空氣中的塵埃含量,從而降低豬舍空氣中的ET 含量[13]。

    3.1.3 豬舍空氣中影響豬只健康的內(nèi)毒素含量閾值

    迄今,尚未見到有關(guān)豬舍空氣中影響豬只健康的確切ET含量閾值的報(bào)道,其實(shí)這個(gè)“閾值”也是動(dòng)態(tài)的,與豬的品種、豬的營(yíng)養(yǎng)(也相當(dāng)于免疫力)、豬舍外部環(huán)境(如氣候)密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道,在波蘭東部的一些豬場(chǎng),其舍內(nèi)空氣中的塵埃含量為3.03~14.05 mg/m3,內(nèi)毒素含量為1.88~75.0 ug/m3,為ET含量安全閾值(0.1 ug/m3)的18.8~750倍[13]。但也有報(bào)道,認(rèn)為豬舍空氣中,影響豬只健康的ET含量安全閾值為每立方米1 540個(gè)內(nèi)毒素單位(Endotoxin Unit, EU)(EU/ m3)。我國(guó)豬場(chǎng)的衛(wèi)生狀況普遍較差,豬舍內(nèi)環(huán)境不理想,豬舍空氣中的ET含量遠(yuǎn)高于此值[14]。

    盡管豬舍空氣中的ET含量因受環(huán)境的影響,變異大,但其對(duì)豬的危害不容忽視。

    3.2 飼料中的內(nèi)毒素

    受飼料倉(cāng)儲(chǔ)、加工等環(huán)境與生產(chǎn)工藝等因素的影響,飼料中不可避免地含有一定數(shù)量的ET[15]。首先,許多飼料添加劑是用GNB發(fā)酵生產(chǎn)的,其中大腸桿菌是應(yīng)用較廣的GNB。例如,用于發(fā)酵生產(chǎn)飼料添加劑的大腸桿菌K-12,盡管其ET較其他菌株的毒力小,但也具有相當(dāng)于野生型菌株毒性的1/4ET[16],并不如想象的那么安全。因此,在用大腸桿菌K-12發(fā)酵生產(chǎn)飼料添加劑時(shí),可能會(huì)混入其ET,從而對(duì)豬只健康造成潛在危害。據(jù)報(bào)道,豬飼料中的ET最大含量為60 mg/kg,平均含量為13 mg/kg[17]。然而,亦有多個(gè)證據(jù)表明:①往豬日糧中添加高劑量的ET,不會(huì)引起健康豬只的臨床癥狀[18];②給小鼠口服大劑量的大腸桿菌ET,未對(duì)其小腸結(jié)構(gòu)與細(xì)胞增殖產(chǎn)生顯著影響[19];③不僅大劑量口服單一ET后,小鼠未見不良副作用。而且連續(xù)28 d給予小鼠重復(fù)劑量的ET后,小鼠亦未出現(xiàn)肝、腎中毒與炎癥癥狀,而且體重正常[20]。可見,健康動(dòng)物的腸道能夠耐受一定數(shù)量的ET,其通過口腔攝入的ET對(duì)機(jī)體造成的危害較小。因此,用GNB發(fā)酵生產(chǎn)的飼料添加劑飼喂健康豬只,若其所含的ET不超過正常飼料原料的含量時(shí),就不會(huì)對(duì)豬只健康造成顯著影響。但當(dāng)豬群受到應(yīng)激(如熱應(yīng)激)或其他疾病導(dǎo)致消化道功能紊亂而破壞胃腸道黏膜上皮的完整性,從而降低其屏障功能,造成胃腸道中的ET大量進(jìn)入體內(nèi)而引起病變[21]。

    3.3 疾病產(chǎn)生的內(nèi)毒素

    3.3.1 便秘

    便秘(Constipation)為妊娠母豬的常見疾病,是造成ET在母豬體內(nèi)積聚增多的主要原因。日糧設(shè)計(jì)不合理,飼料纖維品質(zhì)差、含量少;飼養(yǎng)于定位欄中,缺乏運(yùn)動(dòng);熱應(yīng)激、飲水不足等飼養(yǎng)管理因素,均可導(dǎo)致母豬便秘[22-23]。特別是當(dāng)妊娠母豬分娩時(shí),由于腸道活力減弱、蠕動(dòng)緩慢,使得臨產(chǎn)母豬較懷孕母豬、泌乳母豬更易便秘[24]。

    便秘導(dǎo)致母豬的腸道菌群失衡,表現(xiàn)在類桿菌的數(shù)量顯著增加,梭菌、乳酸菌的數(shù)量顯著降低,并誘導(dǎo)產(chǎn)生ET,損傷腸道黏膜屏障,使得進(jìn)入機(jī)體的ET增加,進(jìn)而產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng),嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致豬只死亡[25]。也有研究表明,豬只發(fā)生便秘時(shí),食糜在消化道中停留的時(shí)間延長(zhǎng),腸道微生物的繁殖增多,使得ET的釋放與吸收增多,最終導(dǎo)致產(chǎn)后母豬乳腺炎、子宮炎以及泌乳障礙等疾病[22]。可見,便秘是造成母豬體內(nèi)ET增加的重要因素之一。

    3.3.2 腹瀉

    腹瀉(Diarrhea)是仔豬尤其是斷奶仔豬易發(fā)多發(fā)的常見病。造成仔豬腹瀉的原因很多,主要有:①斷奶應(yīng)激所致的腸道消化機(jī)能損傷,可誘發(fā)仔豬的重度腹瀉,甚至死亡[26]。②因早期斷奶仔豬的消化機(jī)能不健全,對(duì)固體飼料的消化率低。飼料中的抗原物質(zhì)如大豆球蛋白、β-伴大豆球蛋白等免疫原性較強(qiáng)的大豆抗原蛋白,可引起仔豬胃腸道黏膜暫時(shí)性過敏反應(yīng)(Anaphylaxis)而致仔豬腹瀉[27]。③斷奶仔豬固體飼料中的豆粕,所含的胰蛋白酶抑制因子、大豆凝血素、抗原蛋白等抗?fàn)I養(yǎng)因子可增加仔豬腸道上皮細(xì)胞的通透性,導(dǎo)致黏膜水腫,隱窩細(xì)胞的生長(zhǎng)速度增加,腸絨毛萎縮脫落,小腸的消化吸收面積減少,降低營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用,進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉[28]。④當(dāng)保溫措施不當(dāng),仔豬會(huì)因自身的體溫調(diào)節(jié)機(jī)能差,而降低免疫力,出現(xiàn)仔豬腹瀉[29]。

    仔豬腹瀉對(duì)消化道的危害主要體現(xiàn)在兩方面,一是在腸道結(jié)構(gòu)方面,表現(xiàn)在:①腸上皮細(xì)胞充血、水腫、出血;②腸絨毛萎縮、脫落;③這些改變以致破壞腸道結(jié)構(gòu)。二是在腸道菌群結(jié)構(gòu)方面,占優(yōu)勢(shì)的乳桿菌等益生菌菌群的數(shù)量顯著降低,大腸桿菌等致病菌的數(shù)量顯著升高,成為優(yōu)勢(shì)菌群[30]。該兩方面的改變,嚴(yán)重破壞了豬腸道微生態(tài)屏障,不僅會(huì)進(jìn)一步加劇仔豬的腹瀉,增加腸道中的ET含量,而且還會(huì)進(jìn)一步增加吸收進(jìn)入體內(nèi)的ET量[31],從而進(jìn)一步加深對(duì)豬只的危害。

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