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    氟伐他汀緩釋片有效性與安全性的研究進展

    2020-12-17 19:45:27楊琛
    藥品評價 2020年23期
    關(guān)鍵詞:氟伐他汀甘油三酯緩釋片

    楊琛

    沈陽市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,沈陽 110041

    氟伐他汀以劑量依賴性的線性方式降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平,屬于安全性良好的中效他汀類藥物[1-5]。氟伐他汀即刻釋放(Immediate Release,IR)20 mg制劑在夜間的降脂功效相比早晨更大,因此,氟伐他汀IR需要采用夜間給藥方案。氟伐他汀緩釋制劑(Extendedrelease,XL)則有望改善藥物在肝臟的利用率,從而延長膽固醇的合成抑制作用。

    1 氟伐他汀緩釋片的有效性

    1.1 氟伐他汀緩釋片對低密度脂蛋白膽固醇的影響低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)是冠狀動脈疾病中導(dǎo)致動脈粥樣硬化的風險因子[6-9]。Ballantyne等[10]比較了氟伐他汀XL 80 mg和氟伐他汀IR 40 mg對高膽固醇血癥患者降低LDL-C和甘油三酯水平和提高HDL-C水平的有效性和耐受性。研究者采用3項雙盲、隨機、主動對照、多中心、平行分組研究,比較氟伐他汀XL 80 mg hs睡前給藥與氟伐他汀IR 40 mg睡前給藥或2次/d對原發(fā)性高膽固醇血癥患者血脂和載脂蛋白水平(≥160 mg/dL)和血漿甘油三酯水平(≤400 mg/dL)的影響。主要療效變量是LDL-C在基線水平上的百分比變化。研究者綜合分析了1 674名患者的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),至4周時,氟伐他汀XL 80 mg睡前給藥使LDL-C平均降低36.3%(中位數(shù)38%),顯著高于氟伐他汀IR 40 mg睡前給藥,后者平均降低25.9%(中位數(shù)27%),LDL-C水平多下降了10.4%(P<0.001)。在4周和24周時,氟伐他汀XL 80 mg睡前給藥的LDL-C降低效果相當于氟伐他汀IR 40 mg 2次/d的水平(P<0.001),HDL-C、LDL-C/HDL-C比值、甘油三酯、載脂蛋白A-I和載脂蛋白B水平也發(fā)生了顯著的劑量變化。氟伐他汀XL 80 mg睡前給藥使HDL-C平均升高8.7%,甘油三酯中位數(shù)下降19%(分別與氟伐他汀IR 40 mg睡前給藥比較,P<0.001)。最顯著的氟伐他汀XL 80 mg睡前給藥組HDL-C上升水平(21%)和甘油三酯水平中位數(shù)下降(31%)發(fā)生在Ⅱb型血脂異常患者和基線甘油三酯水平最高組。不良反應(yīng)輕微,且所有治療組的發(fā)病率相似。在Scharnagl等[11]的一項前瞻性、雙盲、多中心、多劑量研究中,研究者將236例Ⅱa/b型高膽固醇血癥患者隨機分為兩組,分別于早晨或晚間接受80 mg氟伐他汀XL治療,持續(xù)8周。在第8周時觀察到的LDL-C和甘油三酯水平分別減少了35%和24%(對于早晨服用的非劣效性,P=0.011 8)。該結(jié)果與Ballantyne等[10]的合并分析結(jié)果非常相似。在本研究中,HDL-C、甘油三酯、載脂蛋白AI和載脂蛋白B等指標的變化也與Ballantyne等的分析結(jié)果一致。

    1.2 氟伐他汀緩釋片對超敏C反應(yīng)蛋白的影響他汀類藥物能在更大程度上減少心血管事件,而不是全部通過它們對血脂的影響來解釋。一些研究試圖闡明他汀類藥物降低心血管風險的機制。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein,CRP)是一種系統(tǒng)發(fā)育高度保守的血漿蛋白,參與全身炎癥反應(yīng)[12-15]。Balk等[16]總結(jié)了他汀類藥物對非脂質(zhì)性血清標志物的影響,并將他汀類藥物對血清標志物的影響與血脂水平和心血管臨床結(jié)局聯(lián)系起來。研究發(fā)現(xiàn),所有他汀類藥物都能有效地降低CRP水平,而且其作用并不是劑量依賴性的。研究沒有顯示他汀類藥物對CRP水平的影響與血脂或心血管結(jié)果之間的相關(guān)性。盡管Balk等的報告顯示超敏C-反應(yīng)蛋白(High Sensitivity C-reactive Protein,hs-CRP)水平降低,但Scharnagl等[11]的研究未觀察到顯著降低hs-CRP水平的結(jié)果,這可能是由于該研究中參與者hs-CRP基線水平相對較低,所以缺乏進一步降低hs-CRP水平的潛力,但可能存在對hs-CRP水平產(chǎn)生微小變化的影響。實際上,在對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的分析中,早晨治療組的hs-CRP水平的確有所降低,然而,這種作用很小。而對于晚間治療組,對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的分析顯示,hs-CRP水平甚至略有增加。除了相對較低的基線水平外,較小的樣本量以及可能影響hs-CRP水平的其他因素(例如體重變化和感染)也是造成目前結(jié)果的可能因素。在Isaacsohn等[17]的一項前瞻性、多中心、雙盲、隨機、平行分組、主動對照研究中,根據(jù)美國國家膽固醇教育計劃(National Cholesterol Education Program,NCEP)成人治療小組(Adult Treatment Panel,ATP)Ⅲ指南,研究者把符合降脂藥物治療資格的總共173例原發(fā)性高膽固醇血癥患者,隨機分配至氟伐他汀XL 80 mg 1次/d組或氟伐他汀IR 40 mg,1次/d組,進行為期12周的治療,hs-CRP水平總體降低了29%。

    Ichihara等[18]研究了氟伐他汀對動脈脈搏波速度(Pulse Wave Velocity,PWV)值的作用,后者是估測糖尿病終末期腎病患者的動脈僵硬度的主要指標,可預(yù)測糖尿病患者的全因死亡率和心血管疾病死亡率。該研究中,22例血脂正常的患者口服氟伐他?。?0 mg/d)或者服用安慰劑,治療期為6個月。分別于服藥前、服藥后3、6個月測定C反應(yīng)蛋白等指標。隨訪開始時,安慰劑組(n=10)與氟伐他汀組(n=12)在年齡、血壓、體質(zhì)指數(shù)、血清CRP等指標上無顯著性差異。6個月后,與安慰劑組比較,氟伐他汀組PWV[(1 991 ± 162)~(1 709 ± 134)cm/s]、氧化LDL-C[(89.0 ± 9.6)~(73.0 ± 5.8)U/L]和CRP[(0.97 ± 0.32)~(0.26 ± 0.16)mg/dL]明顯降低。可見長期使用氟伐他汀可防止血液透析合并2型糖尿病患者的動脈生物力學指標進一步惡化。

    Haelst等[19]通過測定血漿可溶性細胞黏附分子、新蝶呤和C-反應(yīng)蛋白水平,以探討他汀類藥物是否通過抑制內(nèi)皮細胞活化、炎癥和/或單核/巨噬細胞/巨噬細胞活化而發(fā)揮作用。在基線時開始使用氟伐他汀80 mg后的3個月和12個月采血,結(jié)果發(fā)現(xiàn),隨訪期間CRP水平顯著下降[(5.21 ± 2.0)vs(3.18 ± 0.7)vs(1.95 ± 0.3)mg/L,P<0.05],同時,對他汀類藥物對單核/巨噬細胞活性和內(nèi)皮功能也存在有益的作用。

    1.3 氟伐他汀緩釋片對同型半胱氨酸的影響高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病的獨立危險因素[20,23]。降脂劑,如纖維蛋白,可以改變同型半胱氨酸水平。然而,關(guān)于他汀類藥物對同型半胱氨酸的作用,目前有少量初步研究。在Scharnagl等[11]研究發(fā)現(xiàn),氟伐他汀XL在早晨與晚間給藥都沒有對心血管疾病的獨立預(yù)測因子同型半胱氨酸(Homocysteine)水平產(chǎn)生顯著的影響。

    與氟伐他汀類似,其他他汀類藥物也沒有對同型半胱氨酸水平產(chǎn)生顯著的影響,但部分藥物存在中性作用。Milionis等[24]比較了阿托伐他?。?0 mg/d)、辛伐他汀(40 mg/d)和微量非諾貝特(200 mg/d)對原發(fā)性高脂血癥患者血清總同型半胱氨酸、維生素B12和葉酸的影響。128例原發(fā)性高脂血癥患者(總膽固醇>240 mg/dL,甘油三酯<350 mg/dL)分別給予阿托伐他汀、辛伐他汀或非諾貝特治療。治療后6周和12周測定血脂和代謝參數(shù)。同型半胱氨酸與血清肌酐、尿酸水平呈正相關(guān),與血清葉酸水平呈負相關(guān)。單用非諾貝特治療對同型半胱氨酸水平無明顯變化。他汀類和非諾貝特對血清維生素B12和葉酸水平均無影響。與非諾貝特相比,阿托伐他汀和辛伐他汀的治療劑量對血清同型半胱氨酸水平有中性作用,有利于它們的“心臟保護”特性。

    2 氟伐他汀緩釋片的安全性

    在大劑量時,氟伐他汀IR的藥代動力學是非線性的,可能是由于肝臟攝取飽和所致。以一種緩慢但持續(xù)的方式將氟伐他汀輸送到肝臟,將避免肝臟攝取飽和,而不會提高全身藥物水平。在Barilla等[25]的一項開放標簽、隨機、三階段、三次治療、多劑量、交叉的研究中,研究者對氟伐他汀單次和多次給藥后的單劑量和穩(wěn)態(tài)藥動學進行了評價。其中,試驗藥物氟伐他汀8 h骨架片為來適可(氟伐他汀鈉商品名)XL 80 mg和160 mg/d,1次/d。研究對象包括12名健康男性和女性。這項研究還使用2次/d氟伐他汀IR膠囊作為比較制劑。所有劑量組均給藥7 d,并對其安全性和耐受性進行了評價。研究者分別于給藥后第1 d和第7 d測定氟伐他汀的藥代動力學特征。氟伐他汀系統(tǒng)性暴露劑量方面,來適可XL 80 mg,1次/d比來適可IR 40 mg,2次/d低50%。相反,來適可XL 160 mg,1次/d比來適可IR 40 mg,2次/d高22%。血清氟伐他汀的最大濃度和暴露量均為中度水平(20%~40%)。與氟伐他汀IR相比,來適可XL 80 mg和160 mg均表現(xiàn)出延遲吸收和較長排除半衰期的特征。在健康志愿者群體中,單次和多次劑量的氟伐他汀通常是耐受性良好的。不良事件方面與已公布的上市制劑安全性簡介一致。除了一位肌酸磷酸激酶(Creatine Phosphokinase,CPK)升高的病例(在來適可XL 160 mg,1次/d)外,任何一種治療都沒有出現(xiàn)其他安全性問題。

    3 晚間和早晨給藥對有效性和安全性的影響

    Scharnagl等[11]研究表明,氟伐他汀緩釋片可顯著降低LDL-C水平,且無論在早晨給藥還是晚上給藥后,降脂效果無顯著差異。兩種治療方案的甘油三酯、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C)、Apo-AI和Apo-B水平的變化并無統(tǒng)計學意義上的差異。給藥時間對安全性也無明顯影響。醫(yī)生建議在晚間服用他汀類藥物,這至少部分是因為大多數(shù)臨床試驗使用的是晚間給藥方案。然而,該研究清楚地表明,早晨和晚間服用氟伐他汀緩釋片同樣有效且耐受性良好,可根據(jù)個人情況選擇氟伐他汀緩釋片的給藥時間,以優(yōu)化患者的依從性。

    4 總結(jié)與展望

    上述研究表明氟伐他汀XL可顯著改善了血脂水平,同時,具有出色的安全性和耐受性。且不受時間限制,早晚服用的有效性和安全性相當,氟伐他汀XL提供了更靈活給藥方案。因此,氟伐他汀XL具有潛在地改善患者依從性的功效。同時,氟伐他汀XL對單核/巨噬細胞活性、內(nèi)皮功能和炎癥反應(yīng)也存在潛在的有益作用,但尚需更多臨床試驗予以佐證。

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