彌漫性軸索損傷的診治進展

(皖南醫(yī)學院第一附屬弋磯山醫(yī)院神經外科，安徽 蕪湖 241000)

彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury，DAI)是1982年由Adams JH等[1]正式命名，劃定為閉合性顱腦外傷(traumatic brain injury，TBI)中一種常見的臨床病理類型，約占三分之一[2]，可引起腦功能的嚴重損害，甚至導致死亡。DAI多見于交通事故、高處墜落傷，受傷后常立即出現意識障礙或長期出現意識障礙，而常規(guī)CT等檢查結果與患者癥狀不符。DAI三聯征主要包括大腦半球灰白質交界區(qū)神經軸索的損傷、胼胝體及腦干上端背外側損傷。根據損傷的部位將DAI分為三級：Ⅰ級：損傷部位僅位于灰白質交界區(qū)；Ⅱ級：除Ⅰ級外還包括胼胝體受損；Ⅲ級：在Ⅱ級的基礎上腦干出現損傷[3]。本文對DAI的診治進展綜述如下。

1 DAI的發(fā)病機制

DAI的發(fā)病機制主要分為兩個階段：原發(fā)性軸索損傷和繼發(fā)性級聯反應。

1.1 原發(fā)性軸索損傷 突發(fā)的加速、減速或旋轉外力作用于顱腦，產生瞬間剪切力，使腦內不同密度的組織發(fā)生相對移位，從而導致神經軸索牽拉、扭曲而斷裂和小血管破裂。其中，腦白質及灰質交界區(qū)、胼胝體及腦干上端背外側是承受剪切力較大的區(qū)域。腦外傷后軸索腫脹導致遠端軸突與胞體運輸中斷，發(fā)生“沃勒變形”，軸突運輸的物質堆積，導致軸索局部進一步腫脹，形成軸索回縮球[4]。

1.2 繼發(fā)性級聯反應 TBI導致軸索膜通透性增加，Ca2+大量內流，激活Ca2+依賴的酶促反應，引起軸索繼發(fā)性級聯損傷。Huang TQ等[5]研究發(fā)現FK506(他克莫司)通過抑制外傷后鈣調磷酸酶減輕繼發(fā)性級聯損傷，從而保護軸索，促進腦外傷后神經功能的恢復。

2 DAI的診斷

既往DAI診斷依賴于患者死后行病理檢查，目前主要通過患者的受傷經過、臨床表現、影像學結果及生物標記物綜合診斷，其中，患者的受傷經過對診斷DAI有著重要作用，DAI患者多有明確的加速旋轉暴力作用于顱腦，傷后多立即出現昏迷。近年來影像學、生物學技術快速發(fā)展，在DAI的診斷及病情評估方面發(fā)揮了重要作用。

2.1 影像學診斷

2.1.1 CT CT是TBI患者首選的檢查方式，但對于DAI患者，CT僅能反映出腦灰白質交界區(qū)、胼胝體、腦干少量散在點狀出血灶，CT可通過顯示出血灶數量間接反映DAI的嚴重程度[6]。但由于大多病灶檢出結果為陰性，反映的結果常常和患者的臨床癥狀不符，導致患者的漏診、誤診，耽誤患者的治療，影響患者預后。

2.1.2 MRI 鑒于CT檢查的局限性，近年來，MRI技術作為一種輔助成像技術，在DAI患者中得到了廣泛的應用，各種MRI序列在診斷和評估患者預后方面具有重要作用。需要指出的是，由于MRI檢查相對費時，必須在患者病情穩(wěn)定，確?；颊甙踩幕A上進行，因此限制了危重癥患者的早期應用。

2.1.2.1 磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging，SWI) SWI是一種利用不同組織之間磁敏感的差異性而形成的高分辨三維梯度回波成像。TBI出血后的血紅蛋白代謝產物如脫氧血紅蛋白、正鐵血紅蛋白及含鐵血黃素均為順磁性物質，而含氧血紅蛋白為逆磁性物質，致局部磁場分布不均，因SWI具有極高的磁敏感性，故SWI對微出血十分敏感，從而大大提高DAI微小病灶的檢出率，新型的成像序列SWI比常規(guī)序列更易檢測出微小病灶[7]。SWI可以清楚的顯示腦內散在、大小不等的點狀、斑片狀低信號灶，主要位于灰白質交界區(qū)、白質、基底節(jié)、胼胝體、腦干等區(qū)域[8]。

2.1.2.2 彌散張量成像技術(diffusion tensor imaging，DTI)和彌散纖維示蹤技術(diffusion tensor tractograph，DTT) 由于DAI病理改變主要位于神經軸索等微小結構，常規(guī)CT及MRI檢查技術對其微小病灶檢出率低，且常不能與患者的臨床癥狀相佐證，因此，對DAI的診斷及預后評估存在局限性[9]。DTI和DTT技術可以直觀、非侵襲性反映相應部位的神經纖維束形態(tài)，及時發(fā)現患者纖維束損傷的程度和范圍[10-11]。Haber M等[12]將DTI檢查結果和組織病理學結果進行綜合分析發(fā)現DTI能夠檢出受損病灶，其準確性幾乎與組織病理學結果相同，但由于樣本量較少，還有待進一步驗證。DTT是DTI信息的三維可視化技術，能無創(chuàng)、準確、直觀反映相應部位的神經纖維束分布及走行[13]。

2.2 神經電生理學檢查 DAI患者常伴有傷后即刻昏迷，甚至長期昏迷，給家庭帶來巨大的心理及經濟負擔，持續(xù)昏迷消耗大量的社會醫(yī)療資源，因此，及早地判斷患者病情的嚴重程度對DAI患者來說至關重要。神經電生理學檢查能夠快速反映腦功能方面的改變，而影像學檢查僅能反映DAI腦形態(tài)學方面的改變。神經電生理學檢查中以腦干聽覺誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位最為常用，該檢查能客觀反映出腦干及皮質傳入通路的功能狀況，病情較輕時表現為潛伏期及峰間期延長，病情較重時可出現主波分化不良或者消失。具有快速、價廉、安全、穩(wěn)定、能實時動態(tài)監(jiān)測，并且不受意識的控制和藥物、麻醉的影響等優(yōu)點[14]。

2.3 生物學標志物 近年來，研究相繼發(fā)現了一些與DAI發(fā)生、發(fā)展關系密切的生物學標志物，能為DAI早期病情評估及治療指導、預后評價提供相應的參考依據。

2.3.1 β淀粉樣前體蛋白質(β-amyloid precursor protein，β-APP) β-APP曾被認為是早期診斷DAI敏感標志物。但隨著研究的深入，學者發(fā)現只要疾病存在軸索損傷，如：缺氧性腦損傷、阿爾茲海默等，β-APP就會聚集，因此，將其作為DAI生物學標志物缺乏專一性[15]。

2.3.2 Tau蛋白 Tau蛋白是微管中含量最高的蛋白質，研究表明Tau蛋白是早期診斷DAI的一種有用的生物學標志物，是維持軸突細胞骨架的重要結構[16]。過度磷酸化的Tau蛋白失去了正常轉運功能，促進微管的解體，最終引起軸突破損，但Tau蛋白與β-APP一樣，都存在類似缺乏專一性的情況。

2.3.3 甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)和血凝素(Hpx) DAI患者軸突損傷的發(fā)病機制涉及生物學過程的多個階段，Zhang P等[17]通過建立DAI大鼠模型，采用相對和絕對定量同位素標志法(ITRAQ)聯合納米-液相色譜-串聯質譜技術(nano-LC-MS/MS)分析和鑒定差異表達蛋白的生物信息學，采用生物信息學對差異蛋白進行分析，發(fā)現其中有兩種明顯改變的蛋白質：GAPDH和Hpx，被鑒定為潛在的具有診斷價值的生物標志物，并進一步通過Western Blot分析，成功證實了其在蛋白組中差異性表達。目前，尚未發(fā)現能確診DAI的特異性生物學標記物，大多數觀點認為單一的生物學標記物對DAI診斷的準確率較低，多種生物學標記物聯合檢測有助于提高DAI診斷的準確率。

2.4 神經心理康復評估 神經心理評估雖然無法直接證實DAI的存在，但是它提供了一個間接反映DAI存在及嚴重度的方法。DAI患者傷后常伴有認知障礙，關于傷后認知功能恢復軌跡的研究也越來越被重視。有學者[18]對DAI患者傷后3個月、6個月、12個月行神經心理學評估和DTI檢查，分析外傷后關于處事速度、執(zhí)行功能以及語言學習能力三個認知領域的恢復軌跡，發(fā)現這三個認知領域隨著時間的推移顯示出明顯的變化，DAI的嚴重程度對早期處事速度有較強的影響，特定認知障礙在一定程度上與損傷部位具有相關性。

3 DAI的治療

目前在臨床上尚無特效治療DAI的方法，聯合使用多種治療措施以保障患者安全度過急性期，病情穩(wěn)定后行康復治療，提高患者預后。

3.1 一般治療 入院后積極完善相關檢查，保持呼吸道通暢，予以吸氧、降顱壓、糾正水電解質平衡，維持生命體征平穩(wěn)、預防應激性潰瘍、營養(yǎng)神經等對癥支持治療。

3.2 藥物治療

3.2.1 鈣調磷酸酶抑制劑 鈣調磷酸酶抑制劑(如：環(huán)孢素A、他克莫司)能阻止Ca2+進入到線粒體從而維持線粒體正常的通透性，減少Ca2+依賴的酶促反應，減輕鈣超載引起的軸索腫脹，防止軸索繼發(fā)性級聯損傷，減少細胞凋亡或神經元壞死，保護腦功能，改善預后[19]。

3.2.2 鎂制劑 Mg2+已經在許多腦損傷模型中被證實具有神經保護作用。Mg2+神經保護機制：作為非特異性電壓敏感鈣通道拮抗劑，可阻斷谷氨酸受體，同時Mg2+刺激內皮細胞合成前列環(huán)素，作用于血管上皮擴張血管，對腦部血流量發(fā)揮調節(jié)作用，促進缺血后細胞能量代謝的恢復，有助于改善認知，減少腦繼發(fā)性損傷。鎂制劑應采取個體化的治療，在服藥期間應監(jiān)測血清Mg2+濃度避免抑制神經肌肉電活動，當鎂離子濃度不足時，應通過補充鎂離子維持正常生理需要量，Zhao L等[20]研究發(fā)現DAI患者入院早期予以硫酸鎂治療，雖不能改善患者出院時GCS評分，但能改善患者3個月后GCS評分，改善患者遠期預后。早期行腰大池持續(xù)引流聯合硫酸鎂對于治療DAI有重要作用，早期行腰大池持續(xù)能夠降低顱內壓，同時釋放有害物質，加速腦脊液循環(huán)，降低蛛網膜下腔的粘連，一定程度上延緩病情發(fā)展，早期行腰大池持續(xù)引流聯合硫酸鎂治療DAI，更有利于改善患者預后，提高患者生活質量和精神狀態(tài)[21]。

3.2.3 孕激素(孕酮) 孕激素(孕酮)是一種由外周組織和中樞神經系統合成的神經類固醇，其受體遍布整個中樞神經系統，在腦損傷模型中被證明具有廣泛的神經保護作用。孕激素能通過降低脂質過氧化反應來維持血腦屏障的完整性和穩(wěn)定性，通過抑制細胞因子的釋放和免疫細胞的活化和遷移來調節(jié)繼發(fā)性炎癥反應，有研究表明孕激素通過抗炎、抗氧化過程減少腦水腫和神經元損傷，改善患者預后[22]。中、重度DAI患者入院后早期予以孕酮，損傷后6個月擴展格拉斯哥預后評分(extended-Glasgow Outcome Scale，GOS-E)、功能獨立量表(functional independence measure，FIM)評分高于未服用孕酮的患者[23]。

3.2.4 其他藥物治療 納洛酮、神經節(jié)苷脂、依達拉奉等神經營養(yǎng)類藥物通過維持細胞膜的完整性，清除自由基，保護神經，降低腦水腫等機制改善腦功能。

3.3 促進功能康復的輔助治療

3.3.1 高壓氧 高壓氧可以通過提高腦組織及腦脊液氧分壓改善腦缺血狀態(tài)，減少外傷后炎癥反應，降低自由基，維持細胞穩(wěn)定性，促進神經再生，有利于休眠細胞復活，恢復神經功能。早期高壓氧治療能促進可逆性細胞恢復，晚期促進毛細血管形成和側支循環(huán)建立，增加腦干-網狀激活系統供血和建立新的軸突聯系。高壓氧能夠縮短患者昏迷時間及改善患者預后[24]。患者病情穩(wěn)定后可盡早行高壓氧治療促進功能恢復。

3.3.2 亞低溫 亞低溫治療通過調節(jié)多種機制保護腦組織，如：減少細胞代謝，提高腦細胞對缺氧的耐受性和防止繼發(fā)性腦損傷，降低自由基的產生維持血腦屏障的正常通透性從而減少腦水腫。Jing G等[25]將DAI患者隨機分為常溫治療組和亞低溫Mild hypothermia (32℃～35℃)治療組，采用DTI技術和改良Rankin量表(主要用于評估患者功能恢復)評估發(fā)現亞低溫治療能改善DAI患者預后。神經功能的預后受原發(fā)性和繼發(fā)性腦損傷的影響，早期行亞低溫治療能夠明顯減少繼發(fā)性腦損害，傷后72 h內及時行亞低溫治療效果更佳。

3.3.3 光生物調節(jié)(photobimodulation，PBM) 使用紅外光或近紅外光刺激組織再生被稱為光生物調節(jié)。研究發(fā)現紅外光(波長600納米)和近紅外光(波長800～900納米)發(fā)光二極管能夠穿透頭皮和顱骨，具有改善受損腦組織細胞活動的潛力，DAI患者常伴有認知障礙和神經心理障礙，如：記憶力減退、思維集中困難、注意力持續(xù)時間短，智力下降、失眠、易怒等，臨床研究發(fā)現PBM能改善患者記憶、減少抑郁、頭痛、焦慮和失眠等癥狀，提高患者的認知和生活質量[26-27]。還有研究表明光生物調節(jié)能增強注意力和短期記憶[28]。這一新進技術雖很具前途，但需進一步研究及改善以獲得更適合于患者的治療規(guī)范。

3.3.4 反復經顱電刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS) DAI患者常伴有高級功能障礙，rTMS是一種通過提高大腦皮質興奮性，加快腦內代謝，促進腦網絡重塑，從而改善腦功能的非侵襲性治療方法。不同的刺激頻率對大腦皮質活動有不同的效果：高頻(>5 Hz)刺激(HF-rTMS)能促進局部神經元生長，而低頻(<1 Hz)刺激(HF-rTMS)具有抑制神經元生長的作用。有研究發(fā)現對DAI患者進行HF-rTMS和強化康復治療，患者心理狀態(tài)能得到改善[29]。Hara T等[30]臨床研究評估和確定了對額葉皮層行HF-rTMS治療能有效改善DAI患者認知。

4 小結

綜上所述，盡管近年來對DAI發(fā)病機制及早期診斷方面的研究取得了明顯進展，但目前臨床上仍無診治DAI的特異性方法，患者預后欠理想。隨著人們對生活質量的高度期望，功能康復越來越被重視，今后我們要以改善患者預后，提高患者生活質量為目標，進一步探索有效的特異性診斷和治療方法。