胍丁胺抗抑郁作用的研究進(jìn)展

韓 煒，魏延虎，陳雅慧*

(1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000)

隨著生活節(jié)奏的加快，人們的工作壓力逐漸增高，據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，人類的精神疾病發(fā)病率越來越高，如何防治各種類型的神經(jīng)精神類疾病，成為當(dāng)前急需解決的重要問題[1]。在眾多精神疾病中，抑郁焦慮癥無論是在患病率、致殘率方面，還是復(fù)發(fā)率、自殺率方面都居于榜首，不僅是公共衛(wèi)生問題，也是社會(huì)問題，值得大力關(guān)注。目前該疾病發(fā)病機(jī)制尚不明確，但仍存在一些有效治療方式，包括第一代三環(huán)類和單胺類氧化酶抑制劑、第二代氟西汀[2]。另一方面，胺碘酮具有一定抗抑郁效果。其他如電休克療法、心理療法在抗抑郁方面也有一定療效。胍丁胺具有抗抑郁作用，近年來成為研究的熱潮，本文主要針對胍丁胺抗抑郁作用做簡要梳理。

1 胍丁胺的神經(jīng)遞質(zhì)特點(diǎn)及生物學(xué)效應(yīng)

胍丁胺是一種咪唑啉受體的內(nèi)源性配體，首次發(fā)現(xiàn)是在1994年，由Li，等[3]從牛的大腦中發(fā)現(xiàn)了胍丁胺，并了解到胍丁胺具有可樂定替代物質(zhì)特性，從此展開了胍丁胺研究熱潮[4]。在1996年，胍丁胺酶被科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，它屬于一種精氨酸酶，是一類Mn2+依賴的脲水解酶，首次發(fā)現(xiàn)于鼠類的大腦中[5]。隨后，人類胍丁胺酶的編碼基因AGMAT(agmatinase)于2002年被成功的分離并克隆[6],該基因存在于染色體1p36.21，可以編碼為胍丁胺酶mRNA，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，該酶廣泛存在于人體各組織中，能發(fā)揮各種重要生理作用[6]。

胍丁胺具有以下幾個(gè)特點(diǎn)[7]：①大腦中的胍丁胺濃度與去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)相類似，同時(shí)胍丁胺合成與降解酶在大腦中均有分布，該特點(diǎn)提示胍丁胺有神經(jīng)遞質(zhì)的作用；②在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中可以檢測到胍丁胺，其主要集中在神經(jīng)囊泡中，能在刺激下釋放；③胍丁胺與咪唑啉受體的親和力與其他遞質(zhì)相類似；④胍丁胺生物學(xué)作用廣泛，能被重吸收或被胍丁胺酶分解失活；⑤胍丁胺通過阻斷NMDA通道抑制NOS活性。以上特點(diǎn)說明，胍丁胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，而且胍丁胺在人體中樞系統(tǒng)分布廣泛，用免疫組化對大鼠腦內(nèi)胍丁胺的特異性抗體進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，大腦皮質(zhì)、中腦、前腦、丘腦、下丘腦以及腦干部位的胍丁胺含量較高[8]，且能與咪唑啉受體和α2-腎上腺素受體結(jié)合。

2 咪唑琳受體與抑郁癥

在人體中樞系統(tǒng)中存在咪唑啉受體(imidazoline receptors，IR)，其I1R和I2R兩個(gè)亞型與抑郁癥相關(guān)。I1R在大腦和腦干中廣泛分布，也存在于人血小板、腎臟以及前列腺中。研究者最近在人海馬區(qū)cDNA表達(dá)庫中成功克隆出一種I1R蛋白，名為IRAS(imidazoline receptor-antisera-selected)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，I1R可以參與降低血壓，調(diào)節(jié)排鈉利尿和黃體生成素的釋放、降低眼壓并抑制交感神經(jīng)興奮，調(diào)節(jié)嗎啡依賴[9]。I2R存在于中樞神經(jīng)、血小板、肝、腎和脂肪組織中，目前研究發(fā)現(xiàn)其生理功能與痛覺調(diào)控、抗驚厥、抗抑郁、神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)[10]。

胍丁胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，而且是咪唑啉受體的內(nèi)源性配體，越來越多的研究工作表明胍丁胺可能是一種新的神經(jīng)遞質(zhì)和(或)神經(jīng)調(diào)質(zhì),通過作用于IR和(或)其他靶分子引起一系列生物學(xué)效應(yīng)[11]。我們在大鼠強(qiáng)迫游泳、小鼠強(qiáng)迫游泳、小鼠懸尾、大鼠嗅球切除等多種抑郁模型中發(fā)現(xiàn)胍丁胺有明確的抗抑郁活性[12]，李亮，等[13]在研究依法克生及咪唑克生對胍丁胺抗抑郁活性的阻斷作用中發(fā)現(xiàn)I1R參與了胍丁胺的抗抑郁作用。

2.1 抑郁癥患者腦內(nèi)IR蛋白變化

對自殺死亡的抑郁癥患者前額葉行免疫印跡檢測發(fā)現(xiàn)，45000蛋白含量較正常機(jī)體高51%，29000/30000蛋白較正常機(jī)體低19%[14]；應(yīng)用放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)觀察，抑郁自殺患者額葉的[3H]-咪唑克生結(jié)合位點(diǎn)較正常機(jī)體低40%。另有研究結(jié)果與此結(jié)果類似，故研究者推測，45000蛋白為I1R，29000/30000蛋白為I2R，額葉內(nèi)I1R上調(diào)、I2R下調(diào)與抑郁癥相關(guān)[15]。但另外有對單相重型抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，在患者海馬區(qū)可以識別與正常機(jī)體相比出現(xiàn)明顯下調(diào)的40000～50000蛋白，并未檢測出29000/30000蛋白。該研究結(jié)果與上一例結(jié)果相反，研究者認(rèn)為，分子質(zhì)量為40000～50000的蛋白與29000/30000蛋白均為IRAS降解產(chǎn)物，即認(rèn)為I1R表達(dá)下調(diào)，也就是說分子質(zhì)量為40000～50000的蛋白與29000/30000蛋白之間的差別可能與不同部位的降解方式和速率差別有關(guān)[16]。

2.2 抑郁癥患者血小板IR蛋白的改變

研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定神經(jīng)元的某些受體與人體外周血小板存在一致性，在血小板上可見33000和45000條帶，表達(dá)I1R與I2R。在放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，與正常組比較，抑郁癥患者的血小板I1R結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合量更高[17]。研究者應(yīng)用蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者較正常機(jī)體組存在更高的血小板I1R表達(dá)，經(jīng)抗抑郁治療后可恢復(fù)正常水平。隨后，研究者們陸續(xù)證實(shí)血小板I1R結(jié)合位點(diǎn)的表達(dá)量與抑郁狀態(tài)相關(guān)，可以作為衡量抑郁狀態(tài)及抗抑郁藥物反應(yīng)性的重要標(biāo)志物[18]。

經(jīng)蛋白免疫印跡等方法證明，抑郁癥患者較正常機(jī)體組存在更高的血小板I1R表達(dá)，經(jīng)抗抑郁治療后可恢復(fù)正常水平。隨后，研究者們陸續(xù)證實(shí)血小板I1R結(jié)合位點(diǎn)的表達(dá)量與抑郁狀態(tài)相關(guān)；可以作為衡量抑郁狀態(tài)及抗抑郁藥物反應(yīng)性的重要標(biāo)志物[18]。還有研究表明，大鼠大腦中可以通過單胺氧化酶抑制劑抗抑郁藥Phenelzine和clogyline使I2受體密度下降。此些結(jié)論說明了咪唑啉I2受體與抑郁癥發(fā)生相關(guān)。I2受體有可能是單胺氧化酶(Monoamine Oxidase,MAO)上某個(gè)變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn),通過此位點(diǎn)I2受體可抑制MAO的活性，使大鼠海馬胞外5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平提高，并提高大鼠紋狀體和多巴胺的水平及海馬和下丘腦旁室核去甲腎上腺素、大鼠腦皮層的水平，這些改變都可能是I2受體有抗抑郁作用機(jī)制的表現(xiàn)[19-20]。諸多研究證明，胍丁胺及咪唑林受體與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)性。

3 胍丁胺抗抑郁機(jī)制的研究進(jìn)展

目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，存在多個(gè)生物學(xué)假說，包括單胺能神經(jīng)遞質(zhì)假說、下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA軸)功能異常假說及神經(jīng)營養(yǎng)因子假說等[21-22]。臨床常用的抗抑郁劑都存在臨床效應(yīng)滯后的現(xiàn)象，即使可以不同程度緩解抑郁癥的情況。重度抑郁癥病人雙側(cè)海馬較正常人相比明顯縮小,抑郁持續(xù)時(shí)間與縮小程度呈正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元損傷因繼發(fā)性谷氨酸堆積產(chǎn)生了放大和協(xié)同作用。新世紀(jì)的新型抗抑郁劑發(fā)明的基本方略是“腦區(qū)特異性NMDA受體功能下調(diào)”，這也是對NMDA受體在藥物作用過程中，其處于重要地位的客觀而科學(xué)的評價(jià)[23]。它將抗抑郁劑作用的多種通路總結(jié)、整合到NMDA受體這一交叉點(diǎn)上,是探索新型非生物胺型抗抑郁劑的基本框架。

胍丁胺具有抗抑郁作用，但其抗抑郁原理尚不明確。在胍丁胺抗抑郁的基礎(chǔ)上，同時(shí)應(yīng)用5-HT1A/1B受體阻斷劑、α2腎上腺素受體拮抗劑、β受體阻斷劑、5-HT3受體拮抗劑，測定大鼠前額皮層突觸膜蛋白AC活性發(fā)現(xiàn)，5-HT1A/1B和α2受體組有顯著抗抑郁效果，受體阻斷劑、5-HT3受體拮抗劑組對抗抑郁活性無顯著影響，說明調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-HT1A/1B和α2等受體功能,并激活前額皮層AC可能是胍丁胺抗抑郁活性的重要機(jī)制之一[24]。這個(gè)說明了單胺能神經(jīng)遞質(zhì)假說的可能性和可行性。

陳紅霞，等[25]從海馬神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞方面研究胍丁胺抗抑郁機(jī)制發(fā)現(xiàn)，胍丁胺能逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的海馬神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，從而發(fā)揮抗抑郁效果。從而證明了神經(jīng)營養(yǎng)因子假說的可能性。對于下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA軸)功能異常假說的詮釋研究。我們發(fā)現(xiàn)胍丁胺對神經(jīng)元再生具有調(diào)節(jié)作用，可以促進(jìn)其增殖及再生。神經(jīng)前體細(xì)胞能夠體外增加，使其穩(wěn)定傳代，胍丁胺和陽性藥丙咪嗪的使用都可以進(jìn)一步促進(jìn)其擴(kuò)增。體現(xiàn)了胍丁胺可以直接作用于神經(jīng)前體細(xì)胞，并促進(jìn)其擴(kuò)增。經(jīng)常使用的抗抑郁劑于較短時(shí)間內(nèi)便可提高腦內(nèi)單胺遞質(zhì)的水平，但必須持續(xù)用藥2～4周，I-R才發(fā)揮其抗抑郁的作用。特定腦區(qū)神經(jīng)元損傷和再生功能障礙因受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)功能失調(diào)所導(dǎo)致，可能是抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，而臨床效應(yīng)滯后的時(shí)間與抗抑郁劑影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并產(chǎn)生相關(guān)效應(yīng)所需要的時(shí)間相符合。

4 總結(jié)與展望

至今為止，全球范圍內(nèi)人們對抑郁癥的認(rèn)識還處于初級階段。抑郁癥具有特殊性和復(fù)雜性，臨床治療抑郁癥一般采用藥物治療、行為活動(dòng)矯正、心理治療等方法，目前對其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識比較匱乏，且治療方式、預(yù)防預(yù)后等，依然是一個(gè)黑箱。主要是因?yàn)闊o法找到合適的動(dòng)物模型，無法復(fù)制人類罪惡感、愧疚感和自殺的想法等?；诖嗽?，抗抑郁藥物的突破，需要更加復(fù)雜深入的研究，從多個(gè)角度和層面來獲取結(jié)果。胍丁胺與抗抑郁癥治療相關(guān)的研究已取得部分成果，但缺乏真正意義上的針對性藥物，仍需要繼續(xù)研究。隨著技術(shù)的進(jìn)步和研究的不斷深入，相信抗抑郁治療能產(chǎn)生新的突破。