氟伐他汀等他汀類藥物通過降低低密度脂蛋白水平減少心血管疾病風險的研究進展

李琳

中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學中心內(nèi)分泌科，北京 100088

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMGCoA）還原酶抑制劑，因其能顯著地降低血液低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）水平和良好的安全性，被廣泛用于高膽固醇血癥（Hypercholesterolemia）的治療。

1 LDL-C 與動脈粥樣硬化性心血管疾病的關聯(lián)性研究

在Mortensen 等［1］的研究中，研究者納入了哥本哈根總?cè)丝谘芯浚–openhagen General Population Study,CGPS）的患者樣本，年齡范圍為20～100 歲。參與者在基線時沒有出現(xiàn)動脈粥樣硬化性心血管疾病或糖尿病，也沒有服用他汀類藥物。研究者計算了心肌梗死和動脈粥樣硬化性心血管疾病的危險比（Hazard Ratios,HR）和絕對事件發(fā)生率。

在平均隨訪7.7（SD=3.2）年中，有1 515 例參與者患上首次心肌梗死，3 389 例參與者患上動脈粥樣硬化性心血管疾病。LDL-C 水平每升高1.0 mmol/L，發(fā)生心肌梗死的風險在所有年齡段（尤其是70～100 歲的人群）中都會有所增加（HR1.34，95%CI1.27～1.41）。與LDL-C 水平低于3.0 mmol/L（HR2.99，95%CI1.71～5.23）相比，LDL-C 水平為5.0 mmol/L 或更高時（即可能診斷為家族性高膽固醇血癥時），80～100 歲（HR2.99,95%CI1.71～5.23）和70～79 歲（HR1.82,95%CI1.20～2.77）年齡段的參與者，其心肌梗塞的風險也有所增加。LDL-C 水平每升高1.0 mmol/L，每1 000 人/年發(fā)生的心肌梗死和動脈粥樣硬化性心血管疾病事件在70～100 歲的參與者中最高，而隨著年齡的增長，心血管事件的發(fā)生率有所降低。

2 他汀類藥物可降低LDL-C 并抑制冠心病

早在1994 年，有研究者［2］就已報道他汀類藥物可通過降低血液膽固醇水平來抑制冠心?。–oronary Heart Disease,CHD）的發(fā)病和復發(fā)。該研究將4 444 名患有心絞痛或先前有心肌梗死病史且血清膽固醇在5.5～8.0 mmol/L 的患者隨機分配至他汀組或安慰劑組進行雙盲治療，所有患者均接受降脂膳食干預。

在5.4 年的中位隨訪期內(nèi)，他汀類藥物的LDL-C 水平平均降低了35%，且?guī)缀鯖]有不利影響。安慰劑組有189 例冠心病死亡病例，他汀組有111 例冠心病死亡病例（相對危險度0.58，95%CI0.46～0.73）。安慰劑組有622 名患者（28%）、他汀組有431 名患者（19%）出現(xiàn)一個或多個主要冠狀動脈事件，相對風險為0.66（95%CI0.59～0.75，P＜0.001），避免發(fā)生此類心血管事件的概率分別為70.5%和79.6%。在女性組和60歲以上的男女患者組成的亞組中，主要冠狀動脈事件的風險也顯著降低。他汀類藥物治療的其他好處還包括接受心肌血運重建手術(shù)的概率降低了37%（P＜0.001）。

3 他汀類藥物在75 歲以上老年患者中的相關研究

在Gencer 等［3］的一項系統(tǒng)性回顧和薈萃分析研究中，研究者搜索了MEDLINE 和Embase 在2015 年3 月1 日至2020 年8 月14 日期間發(fā)表的文獻。研究者納入了相關降低LDL-C 水平藥物治療后心血管臨床結(jié)局的隨機對照試驗，納入研究的藥物來自于2018 年美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會指南的推薦藥物。平均隨訪時間至少為2 年，并收集了老年患者（年齡≥75 歲）的數(shù)據(jù)。研究者排除了那些專門招募心力衰竭或透析患者的試驗，因為指南不建議對沒有其他適應癥的患者進行降脂治療。研究者薈萃分析了LDL-C 水平每降低1 mmol/L 的主要血管事件（心血管死亡、心肌梗死或其他急性冠脈綜合征、中風或冠狀動脈血運重建）的風險比。研究者還使用標準化的數(shù)據(jù)表格專門提取老年患者的數(shù)據(jù)。

來自6 篇文獻的數(shù)據(jù)被納入系統(tǒng)回顧和薈萃分析，其中包括膽固醇治療試驗者合作的24 個試驗和5 個單獨試驗。在29 個臨床試驗的244 090 例患者中，年齡在75 歲以上的患者21 492 例（8.8%），其中11 750 例（54.7%）來自他汀類藥物試驗。中位隨訪時間為2.2～6.0 年。分析結(jié)果顯示，降低LDL-C 水平可顯著降低75 歲以上老年患者發(fā)生主要血管事件的風險（n=3 519），LDL-C 水平每降低1 mmol/L 其主要血管事件風險可降低26%（RR0.74，95%CI0.61～0.89；P=0.001 9），這一結(jié)果與75 歲以下患者的風險降低率無統(tǒng)計學意義上的差異［0.85（0.78～0.92）；交互作用P值=0.37］。在75 歲以上老年患者中，他汀類藥物［0.82（0.73～0.91）］和非他汀類藥物［0.67（0.47～0.95）］；交互作用的風險比無統(tǒng)計學差異（P=0.64）。75 歲以上老年患者降低LDL-C 水平的臨床受益包括降低如下疾病的風險：心血管死亡［0.85（0.74～0.98）］、心肌梗死［0.80 （0.71～0.90）］、中風［0.73（0.61～0.87）］，冠狀動脈血運重建［0.80（0.66～0.96）］。

4 氟伐他汀降低LDL-C 水平的相關研究

Lin 等［4］的研究報道，經(jīng)過低脂、低膽固醇飲食干預6 周后，研究者對23 名已知患有原發(fā)性高膽固醇血癥且LDL-C ≥130 mg/dL，且具有至少2個危險因素（或空腹LDL-C ≥160 mg/dL）的患者進行研究。研究結(jié)果表明，治療8 周后，氟伐他汀將患者血清膽固醇水平降低了11%（261.9 mg/dLvs233.2 mg/dL，P＜0.01），并將LDL-C 水平降低了22%（191.9 mg/dLvs149.3 mg/dL，P＜0.01）。

在中國高?；颊叻ニ谜n題組的一項多中心、前瞻性、觀察性上市后臨床監(jiān)測研究［5］中，研究者觀察了對于氟伐他汀40 mg 每日一次使用不能達標的穩(wěn)定型心絞痛或2 型糖尿病患者，劑量增加為40 mg 每日兩次的有效性和安全性。該研究主要療效指標為治療8 周時LDL－C 水平與患者入組時（即基線時藥物劑量增加前）相比的變化。研究結(jié)果表明，氟伐他汀40 mg 每日兩次治療至第8周終點時，意向治療人群的LDL-C 水平較基線顯著降低，總意向治療人群、穩(wěn)定型心絞痛患者和2 型糖尿病患者的LDL-C 水平較基線的降幅分別為27.3%、25.3% 和28.9%（P均＜0.001）。至研究結(jié)束時，59.4% 的患者LDL-C 水平達標（＜100 mg/dL），穩(wěn)定型心絞痛和2 型糖尿病患者的LDL-C 水平達標率分別為52.9%和67.2%。

Weng 等［6］的薈萃分析采用了系統(tǒng)回顧的方法，比較不同劑量他汀類藥物的療效和安全性，確定他汀類藥物的等效治療劑量，以達到特定水平的LDL-C 降低效果。結(jié)果表明，日劑量氟伐他汀80 mg、阿托伐他汀10 mg、洛伐他汀40～80 mg 和辛伐他汀20 mg 可使LDL-C 水平降低30%～40%，而氟伐他汀40 mg、洛伐他汀10～20 mg、普伐他汀20～40 mg、辛伐他汀10 mg 可使LDL-C 水平降低20%～30%。

5 他汀類藥物聯(lián)合用藥降低LDL-C 的相關研究

Cannon 等［7］報道的IMPROVE-IT 研究中，研究者進行了一項雙盲隨機試驗，涉及18 144 名在前10 d 內(nèi)住院治療的急性冠狀動脈綜合征患者，如果他們的LDL-C 水平為每分升50 至100 mg（1.3～2.6 mmol/L），則接受降脂治療；或者，如果未接受降脂治療，則LDL-C 水平為每分升50 至125 mg（1.3～3.2 mmol/L）。研究者比較了他汀類藥物（40 mg）和伊折麥布（10 mg）（他汀-伊折麥布組）的組合與他汀類藥物（40 mg）和安慰劑（他汀單藥組）的組合。該研究的主要終點是心血管死亡、非致命性心肌梗死、需要再次住院的不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈血運重建（隨機分配≥30 d）或非致命性中風的綜合終點。該研究中位隨訪時間為6 年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀-伊折麥布組LDL-C 平均水平為53.7 mg/dL（1.4 mmol/L），而他汀單藥組為69.5 mg/dL（1.8 mmol/L）組（P＜0.001）。他汀-伊折麥布組在第7 年時心血管事件的發(fā)生率為32.7%，而他汀單藥組為34.7%（絕對風險差異為2.0%；危險比為0.936；95%CI0.89～0.99；P=0.016）。兩組的肌肉、膽囊和肝臟的不良反應和癌癥發(fā)生率相似。研究者建議將高強度他汀類藥物治療的“概念”更改為高強度降膽固醇治療，這可能更好地管理高?；颊叩母吣懝檀佳Y。

在Stein 等［8］的一項雙盲、雙模擬試驗中，共有199 名中、高危血脂異常患者，被隨機分為氟伐他汀XL 80 mg/d（n=69）、伊折麥布10 mg/d（n=66）或氟伐他汀XL 80 mg/d 加伊折麥布10 mg/d（n=64），研究周期為12 周。氟伐他汀XL 降低患者LDL-C 水平達32.8%，而伊折麥布組僅為15.6%（組間差異-17.1%，95%CI-23.6～-10.7，P＜0.001）；氟伐他汀XL/伊折麥布聯(lián)合用藥可降低患者LDL-C 水平達46.1%（組間差異vs伊折麥布-30.4%，95%CI-37.0～-23.8，P＜0.001）。治療后LDL-C 水平達到美國國家膽固醇教育計劃成人治療小組Ⅲ目標的患者比例，氟伐他汀XL/伊折麥布組LDL-C 達標率高達84%，氟伐他汀XL為59%，伊折麥布組為29%（氟伐他汀XL 單藥或聯(lián)合療法與伊折麥布單藥治療相比P＜0.001）。

6 總結(jié)與展望

上述研究結(jié)果表明，他汀類藥物具有療效顯著地降低LDL-C 水平的作用，且LDL-C 水平的降低隨著他汀類藥物劑量的增加而增加，具體到氟伐他汀而言，日劑量氟伐他汀80 mg 可使LDL-C水平降低30%～40%，而氟伐他汀40 mg 可使LDL-C 水平降低20%～30%。一項基于隨機安慰劑對照試驗的薈萃分析［9］曾比較了阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀的相對療效，發(fā)現(xiàn)三種他汀類藥物在標準劑量下預防冠心病方面沒有顯著的差異。但由于資料的不足，尚無法加入氟伐他汀等其他他汀類藥物，全面評估其在預防冠心病及其他心血管事件方面的有效性和安全性。未來更全面的他汀類藥物的大樣本對照分析將幫助臨床醫(yī)生改善高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性心血管疾病的診療現(xiàn)狀。