齊拉西酮聯(lián)合低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)老年重癥精神分裂癥病人BNDF、IL-6、Hcy水平與認(rèn)知功能障礙的影響

崔航濤，周志強(qiáng)，樊 華，徐 瑞

精神分裂癥是一類嚴(yán)重的精神系統(tǒng)疾病，在我國(guó)發(fā)病率和致殘率均高[1]，尤其是老年重癥病人，社會(huì)功能和認(rèn)知功能損害嚴(yán)重，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，需要引起重視。目前臨床治療方式較多，以抗精神病藥物治療為主，經(jīng)過(guò)有效治療，75%首次發(fā)作病人可達(dá)到臨床治愈[2]。但由于精神分裂癥的病因不明，目前藥物治療僅能對(duì)癥治療，急性期癥狀仍需要聯(lián)合其他治療方式，預(yù)防癥狀反復(fù)。隨著藥物研究的不斷深入，傳統(tǒng)的典型抗精神病藥物因療效局限和不良反應(yīng)多見(jiàn)，使用上受到限制。與傳統(tǒng)藥物作用機(jī)制不同，以齊拉西酮為代表的二環(huán)類抗精神病藥物[3]，可對(duì)D2受體和5-羥色胺、谷氨酸能系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，不僅對(duì)精神分裂癥病人陽(yáng)性和陰性癥狀均有改善作用，還在一定程度上改善認(rèn)知功能。由于精神分裂癥的治療是一個(gè)長(zhǎng)期慢性過(guò)程，需要配合多種綜合治療方案，臨床實(shí)踐證實(shí)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激已成為精神分裂癥病人治療的重要手段[4]，不僅改善病人的精神異常行為，也在提高認(rèn)知功能上有巨大優(yōu)勢(shì)。為進(jìn)一步豐富臨床治療方案，本研究選用我院老年重癥精神分裂癥病人作為研究對(duì)象，探討齊拉西酮聯(lián)合低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的治療作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年3月至2018年12月我院收治的老年重癥精神分裂癥病人100例作為研究對(duì)象，均符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)CCMD-3》中的標(biāo)準(zhǔn)；病人監(jiān)護(hù)人均簽署用藥同意書(shū)；本研究已通過(guò)倫理委員會(huì)的審核。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心腦血管疾病，精神系統(tǒng)疾病或肝、腎、肺功能不全者；嗜煙嗜酒史，藥物成癮史；過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)齊拉西酮禁忌者，或難以耐受經(jīng)顱磁刺激治療者；妊娠或哺乳期女性；入組2個(gè)月前，曾服用抗精神病藥治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對(duì)照組和觀察組，各50例。對(duì)照組男31例，女19例；年齡65～79歲；病程1～5年。觀察組男29例，女21例；年齡67～81歲;病程1～7年。2組病人基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)，具有可比性。

表1 2組病人基本資料比較

1.2 治療方法 2組病人采用相同的治療原則：生活規(guī)律，飲食調(diào)理，忌煙酒、辛辣及刺激性食物。對(duì)照組采用齊拉西酮治療，口服鹽酸齊拉西酮膠囊(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061142)每次20 mg，每天2次，根據(jù)病人耐受程度，逐漸加至每次80 mg，每天2次。觀察組采用齊拉西酮聯(lián)合低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，齊拉西酮用量及用法同對(duì)照組，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療采用SD-810型經(jīng)顱磁刺激儀，選擇雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)處，設(shè)定治療頻率為1 Hz，運(yùn)動(dòng)閾值80%，根據(jù)儀器操作放置線圈，共治療20次，每次20 min。2組病人持續(xù)治療2個(gè)月，治療中均未采用其他抗精神類藥物，密切觀察病情變化，注意不良反應(yīng)狀況并及時(shí)進(jìn)行處理。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床評(píng)價(jià)量表評(píng)分 治療前和治療2個(gè)月后分別評(píng)價(jià)病人的各項(xiàng)臨床評(píng)價(jià)量表評(píng)分。(1)陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分：由陽(yáng)性量表分、陰性量表分和一般精神病理量表分3部分組成，采用1～7分7級(jí)評(píng)定法，評(píng)分越高表明病人癥狀越嚴(yán)重。(2)重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(RBANS)評(píng)分：由即刻記憶、視覺(jué)空間結(jié)構(gòu)、語(yǔ)言、注意、延遲記憶等5部分組成，計(jì)算每個(gè)部分的評(píng)分，合為總分，評(píng)分越高表明病人認(rèn)知社會(huì)功能越好。在安靜的環(huán)境中，上述操作由同一經(jīng)培訓(xùn)的臨床醫(yī)師執(zhí)行。

1.3.2 生化指標(biāo) 治療前和治療2個(gè)月后分別采集病人晨起時(shí)空腹肘靜脈血4～8 mL，室溫下常規(guī)靜置，經(jīng)離心及分離、分裝后，將上層血清置于干燥試劑盒中，及時(shí)送檢，避免反復(fù)融凍。應(yīng)用酶循環(huán)法測(cè)定血液中同型半胱氨酸(Hcy)水平，試劑盒由北京利德曼生化股份有限公司生產(chǎn)；應(yīng)用酶聯(lián)免疫檢測(cè)方法和貝克爾曼全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血液中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，ELISA試劑盒由南京建成生物科技研究所提供，操作步驟及結(jié)果判讀嚴(yán)格參照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.3 臨床療效 記錄病人各項(xiàng)精神活動(dòng)的改善狀況，參照PANSS評(píng)分的降低程度，分為4個(gè)等級(jí)。基本治愈：病人各項(xiàng)精神活動(dòng)障礙基本恢復(fù)正常，PANSS評(píng)分下降≥75%；顯效：病人各項(xiàng)精神活動(dòng)障礙較之前顯著改善，PANSS評(píng)分下降50%～<75%；有效：病人各項(xiàng)精神活動(dòng)障礙較之前好轉(zhuǎn)，PANSS評(píng)分下降25%～<50%；無(wú)效：病人各項(xiàng)精神活動(dòng)障礙較之前無(wú)太大變化，PANSS評(píng)分下降<25%。有效率=[基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)]/總例數(shù)×100%。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間密切觀察病情并進(jìn)行隨訪，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組病人臨床評(píng)價(jià)量表評(píng)分比較 2組病人治療前PANSS評(píng)分、RBANS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組病人治療后PANSS評(píng)分均較治療前明顯降低，RBANS評(píng)分均較治療前明顯升高(P<0.01)，且觀察組病人治療后PANSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，RBANS評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表2)。

表2 2組病人治療前后臨床評(píng)價(jià)量表評(píng)分比較分)

2.2 2組病人生化指標(biāo)比較 2組病人治療前血清BDNF、IL-6、Hcy水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組病人治療后血清BDNF水平均較治療前明顯升高，IL-6、Hcy水平均較治療前明顯降低(P<0.01)；且觀察組病人治療后血清BDNF水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，IL-6、Hcy水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表3)。

表3 2組病人治療前后生化指標(biāo)比較

2.3 2組病人臨床療效比較 對(duì)照組基本治愈20例，顯效13例，有效9例，無(wú)效8例，有效率為84.00%；觀察組基本治愈23例，顯效16例，有效9例，無(wú)效2例，有效率為96.00%。對(duì)照組有效率低于觀察組(χ2=4.00，P<0.05)。

2.4 2組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組病人均獲得隨訪，無(wú)病例脫落現(xiàn)象，對(duì)照組2例嗜睡，1例惡心；觀察組1例嗜睡，2例惡心，1例便秘。2組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.15，P>0.05)。

3 討論

現(xiàn)階段精神類疾病的危害性不容忽視，其發(fā)病率高，每年因精神異常癥狀來(lái)就診的病人數(shù)量增多，在遺傳因素、環(huán)境因素、社會(huì)壓力和諸多情志壓力影響下，罹患精神分裂癥病人逐漸增加[5]。據(jù)報(bào)道[6]全球發(fā)病率達(dá)3.8%～8.4%，危害較為危重，成為一類重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。尤其是老年重癥病人，其本身腦代謝能力降低，神經(jīng)細(xì)胞凋亡，極易出現(xiàn)一系列精神異常行為，伴有認(rèn)知功能逐漸減退，大部分病人生活難以自理，成為致殘的重要原因之一[7]。臨床上需要早期接受正規(guī)治療，病人恢復(fù)狀況較好，治療目標(biāo)為控制精神異常行為，降低復(fù)發(fā)率，改善病人預(yù)后。隨著綜合治療方案的不斷發(fā)展，抗精神病藥物的實(shí)際應(yīng)用十分廣泛[8]，包括典型和非典型抗精神病藥物，與典型藥物比，非典型抗精神病藥物有著適應(yīng)證廣、療效明確和安全性高的特點(diǎn)，起效相對(duì)較快，相關(guān)指南中已推薦第2代抗精神病藥物為精神分裂癥的一線選擇[9]。除了抗精神病藥物外，為了更好地控制病情，起到更優(yōu)治療效果，臨床上往往聯(lián)合其他治療方式，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是改善病人病情的一種治療手段[10]，二者聯(lián)用有明顯的治療效果。

在多種精神異常行為中，認(rèn)知功能下降是精神分裂癥病人的核心癥狀之一[11]，在其長(zhǎng)期慢性過(guò)程中存在進(jìn)行性加重的風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)知功能低下對(duì)病人的日常生活影響巨大，病人社會(huì)功能退縮，往往難以融入正常生活，在老年病人中認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)更為明顯，因此，改善精神分裂癥病人的認(rèn)知功能十分關(guān)鍵[12]。臨床上2代抗精神疾病藥物對(duì)病人精神狀態(tài)和認(rèn)知功能的改善效果較為顯著。有研究[13]發(fā)現(xiàn)前額葉與病人注意力、執(zhí)行功能和記憶功能呈相關(guān)性。從藥理作用上來(lái)說(shuō)，齊拉西酮具有選擇性，可以促進(jìn)前額葉區(qū)多巴胺的釋放，對(duì)病人的認(rèn)知功能起到改善作用[14]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)磁刺激對(duì)認(rèn)知障礙亦有提高效果，并開(kāi)始將重復(fù)經(jīng)顱磁刺激應(yīng)用到精神科疾病的治療中，取得了較好的效果。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可作用于功能相關(guān)的遠(yuǎn)隔皮質(zhì)功能，實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重建，從而明顯改善認(rèn)知功能[16]。臨床報(bào)道[17]低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以改善精神分裂癥病人的執(zhí)行、記憶和言語(yǔ)功能，病人接受度高和耐受性好。

近年來(lái)有學(xué)者[18]對(duì)精神分裂癥的病變機(jī)制進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥病人病變中，存在著多種神經(jīng)損傷和炎癥因子指標(biāo)的變化，從而導(dǎo)致一系列生理反應(yīng)。BDNF由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成并釋放，能夠修復(fù)并營(yíng)養(yǎng)受損的神經(jīng)元，改善應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)學(xué)習(xí)及記憶能力有一定的調(diào)節(jié)作用。另外在精神分裂癥病人中炎癥損傷是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，其中IL-6是一類重要的促炎癥因子，可以加重神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥損傷，并影響病人的認(rèn)知功能。血清Hcy對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞有一定的影響，在精神分裂癥認(rèn)知功能障礙中，血清Hcy水平高表達(dá)，與病人的學(xué)習(xí)、記憶功能成正比[19]。故本研究選擇PANSS評(píng)分、RBANS評(píng)分及BNDF、IL-6、Hcy水平作為觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)2組病人治療后PANSS評(píng)分降低，RBANS評(píng)分升高，血清BDNF水平升高，血清IL-6、Hcy水平降低，說(shuō)明病人認(rèn)知功能和精神異常得到改善。且觀察組病人上述指標(biāo)的改善更明顯，其有效率96.00%高于對(duì)照組的84.00%，證實(shí)齊拉西酮聯(lián)合低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療老年重癥精神分裂癥的療效確切。