乙酰半胱氨酸輔助治療對(duì)老年COPD穩(wěn)定期病人肺動(dòng)脈壓力、右心室射血分?jǐn)?shù)和血清CRP、SOD水平的影響

楊 靜，黃玲媚，董 莉，肖青葉，朱 慧，李國(guó)春

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，是目前全球第四大死亡原因[1]。COPD呈進(jìn)行性發(fā)展趨勢(shì)，慢性缺氧逐漸促使肺動(dòng)脈壓力升高[2]，直至并發(fā)肺源性心臟病，導(dǎo)致心力衰竭，致殘率及病死率極高，預(yù)后極差[3]。COPD引起肺心病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)是肺動(dòng)脈高壓的形成，抑制肺動(dòng)脈高壓是防治COPD向肺心病發(fā)展的關(guān)鍵。目前COPD合并肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，涉及慢性炎癥、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、原位血栓形成等一系列機(jī)制，其中氧化應(yīng)激在其病理生理過程中的重要作用越來越得到關(guān)注[4-6]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種巰基化合物，其巰基具有還原性及抗氧化性，是同時(shí)具有祛痰和抗氧化雙重作用的藥物[7]，在臨床已使用多年。本研究通過口服乙酰半胱氨酸輔助治療老年COPD穩(wěn)定期病人，觀察其對(duì)肺動(dòng)脈壓力(PASP)、右心室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)和血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、過氧化物歧化酶(SOD)水平的影響,探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院老年科2017年9月至2018年12月就診的COPD穩(wěn)定期病人為研究對(duì)象，均符合《慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(2017版)》[8]，在納入研究前3個(gè)月未使用過維生素C、維生素E、還原性谷胱甘肽等影響氧化應(yīng)激水平的藥物，并排除合并其他如支氣管擴(kuò)張癥、肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、全身免疫系統(tǒng)疾病或感染、嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病或嚴(yán)重肝腎功能障礙病人，研究過程中，出現(xiàn)COPD急性加重或合并感染，予以出組。本組共66例病人，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各33例。其中對(duì)照組男16例，女17例，年齡(84.73±7.03)歲；觀察組男17例，女16例，年齡(87.06±4.18)歲。2組病人一般資料具有可比性。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有病人均參照《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2016版)》的常規(guī)治療進(jìn)行基礎(chǔ)治療。觀察組病人在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，予以口服NAC，每次600 mg，每天2次，總療程2個(gè)月[9]。

1.3 參數(shù)測(cè)定 運(yùn)用飛利浦心悅IE33心臟彩超，由工作十年以上高年資超聲科醫(yī)生根據(jù)三尖瓣返流壓差(PASP)估算肺動(dòng)脈壓力，運(yùn)用Simpson雙平面法測(cè)量并計(jì)算RVEF評(píng)價(jià)右心室收縮功能[10]。采集病人清晨空腹靜脈血5 mL，標(biāo)本離心后取上清液，根據(jù)試劑盒說明，運(yùn)用RocheCobas8000型全自動(dòng)生化分析儀，采用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測(cè)血標(biāo)本中CRP含量，采用比色法測(cè)定血標(biāo)本中SOD的水平。CRP試劑盒由德國(guó)DiaSys公司提供，SOD試劑盒由福建福緣生物科技有限公司提供。2組病人均分別于治療前及治療后1個(gè)月、2個(gè)月接受心臟彩超及血液相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，并記錄數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、方差分析和q檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組病人治療前后CRP、SOD的變化 結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2組病人CRP均有下降趨勢(shì)，觀察組病人治療后1個(gè)月和2個(gè)月CRP水平均顯著低于治療前水平(P<0.01)，而對(duì)照組不同時(shí)間CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組間比較，僅在治療2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)CRP的下降2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2組病人SOD水平均有上升趨勢(shì)，觀察組病人治療2個(gè)月后SOD水平顯著高于治療前及治療1個(gè)月后水平(P<0.01)，而對(duì)照組不同時(shí)間SOD水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組之間比較，治療1個(gè)月、2個(gè)月后SOD的上升2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05和P<0.01)(見表1)。

表1 2組病人治療前后CRP與SOD的變化(ni=33)

2.2 2組病人治療前后PASP、RVEF的變化 隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2組病人PASP均有下降趨勢(shì)，觀察組病人治療1個(gè)月和2個(gè)月后PASP水平顯著低于治療前水平(P<0.05和P<0.01)，而對(duì)照組不同時(shí)間PASP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組之間比較，僅在治療2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)PASP的下降2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2組病人RVEF均有上升趨勢(shì)，但治療后RVEF的上升在組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人治療前后PASP與RVEF的變化(ni=33)

3 討論

COPD是一類以不完全可逆的氣流受限為主要特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，COPD病人病情的進(jìn)展和長(zhǎng)期慢性氣道炎癥密切相關(guān)[11]，氣道炎癥產(chǎn)生的黏液直接影響了肺泡氣體交換，逐漸形成慢性缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致肺血管收縮、肺循環(huán)壓力增高，同時(shí)COPD合并肺動(dòng)脈高壓的病人體內(nèi)氧化/抗氧化系統(tǒng)嚴(yán)重失衡[6,12]，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞呼吸系統(tǒng)的防御屏障，而肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是引起肺動(dòng)脈高壓、肺心病等一系列病理變化的始動(dòng)因素，直接促進(jìn)病情的進(jìn)展[13-14]。

CRP是炎癥和感染等癥狀的一個(gè)臨床標(biāo)志物，在COPD穩(wěn)定期體內(nèi)也存在一種原因尚未完全明確的低水平的炎癥性反應(yīng)，稱之為系統(tǒng)性炎癥，這種系統(tǒng)性炎癥可以被以CRP為代表的炎癥標(biāo)志物在體循環(huán)中明確地反映出來，作為COPD早期炎癥指標(biāo)[15-16]。還有學(xué)者[17]發(fā)現(xiàn)在COPD所致的肺動(dòng)脈高壓病人中，肺動(dòng)脈壓壓力和CRP有較強(qiáng)的相關(guān)性，CRP可作為肺動(dòng)脈高壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

近十年來，多項(xiàng)重要的RCT研究提高了人們對(duì)COPD祛痰/抗氧化治療的認(rèn)識(shí)，拓展了COPD治療的新思路。NAC是經(jīng)典的化痰藥物之一，近年來研究和實(shí)踐發(fā)現(xiàn)NAC不僅可以增強(qiáng)呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的反射、促進(jìn)氣道廢物的加速排出，發(fā)揮化痰祛痰的作用，還可以通過阻斷核因子NF-κB、抑制腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-8等炎癥因子，增加抗氧化物谷胱甘肽濃度，達(dá)到抗炎、抗氧化損傷的作用[18]。在COPD穩(wěn)定期病人中使用NAC已寫入2015年祛痰/抗氧化藥治療COPD中國(guó)專家共識(shí)[19]。

本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，加用NAC組和常規(guī)治療組，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病人的CRP逐漸下降，SOD逐漸上升，加用NAC組病人的CRP水平的下降在治療2個(gè)月后較常規(guī)治療組有顯著性差異，而加用NAC組病人的SOD水平的上升在治療1個(gè)月、2個(gè)月均較常規(guī)治療組有顯著性差異。推測(cè)在COPD穩(wěn)定期病人中，使用NAC對(duì)于過氧化損傷的糾正能更早的體現(xiàn)出來，使病人獲益，利于炎癥的控制。

COPD呈進(jìn)行性發(fā)展趨勢(shì)，慢性缺氧逐漸促使肺動(dòng)脈壓力升高，直至并發(fā)肺源性心臟病，導(dǎo)致心力衰竭。肺動(dòng)脈高壓的形成是COPD進(jìn)展為肺源性心臟病的重要環(huán)節(jié)。既往有學(xué)者[20]在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)NAC對(duì)由野百合堿誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓有一定的緩解作用。本研究也觀察到，加用NAC組和常規(guī)治療組，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，PASP呈下降趨勢(shì)，但只有在聯(lián)合治療2個(gè)月后觀察組PASP的下降較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與CRP的下降在聯(lián)合治療2個(gè)月后有顯著性差異同步，提示COPD穩(wěn)定期的病人能從堅(jiān)持常規(guī)治療中獲益，同時(shí)體內(nèi)氧化系統(tǒng)過度活躍狀態(tài)的糾正是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，服用抗氧化藥物、通過抗氧化途徑使得肺動(dòng)脈壓力有所改善需要長(zhǎng)時(shí)間服藥，同時(shí)加用NAC組肺動(dòng)脈壓力的下降，可能通過NAC抑制炎癥反應(yīng)、改善抗氧化能力而實(shí)現(xiàn)。

肺源性心臟病以右心損害為主，隨著右心室后負(fù)荷增加、右心室肥大、逐漸演變?yōu)橛倚乃ソ?、直至全心衰竭。既往有研究觀察到，在多種可能引起心功能衰竭的疾病中，RVEF高低與其預(yù)后密切相關(guān)。有證據(jù)表明，對(duì)于中度心力衰竭病人，RVEF是影響其生存率和心血管事件發(fā)生率的獨(dú)立因素，RVEF越高，病人心血管事件的病死率越低，在紐約心功能(NYHA)分級(jí)Ⅱ級(jí)病人中尤其明顯；而在NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)的慢性心力衰竭病人中，情況也相當(dāng)類似[21-22]。因此本研究還觀察了2組病人治療前后RVEF的變化，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2組病人的RVEF均較治療前有一定程度的上升，但這種變化無論在組內(nèi)還是組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因，一方面，納入研究的病人均處于COPD穩(wěn)定期；另一方面，僅在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加用NAC治療2個(gè)月，對(duì)于右心室收縮功能的改善，作用有限，這也提示，延緩COPD進(jìn)展為心力衰竭的重要方法是盡可能維持藥物治療、保持病情的穩(wěn)定，避免急性加重、并發(fā)感染的發(fā)生。

總之，老年COPD穩(wěn)定期病人聯(lián)合使用NAC一段時(shí)間后，炎癥指標(biāo)顯著下降、抗氧化能力明顯改善，有利于肺動(dòng)脈壓力的控制，從而維持COPD病人病情的穩(wěn)定，對(duì)于此類病人具有臨床應(yīng)用價(jià)值，為延緩COPD的進(jìn)展提供了治療新思路，且在研究過程中，病人未出現(xiàn)服藥相關(guān)的不良反應(yīng)，用藥安全，依從性好，可以臨床推廣。