肝素結(jié)合蛋白水平對膿毒癥病人預(yù)后的影響

王小玲，伍德生，郭 晉，陸國玉，張曉華，吳曉飛

膿毒癥是由于機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的威脅生命的器官功能障礙[1],是全世界導(dǎo)致死亡和嚴(yán)重疾病的主要原因之一，死亡率高達(dá)20%～30%,近年來其發(fā)病率有升高趨勢[2]。膿毒癥病情進(jìn)展迅速，如果能準(zhǔn)確判斷其預(yù)后，對病人的治療方案盡早進(jìn)行調(diào)整，將會對降低死亡率起重要作用。通常通過檢測病人血液中的降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)等炎癥指標(biāo)，以及對臨床情況的分析來對膿毒癥病人的預(yù)后進(jìn)行評估，有時仍不能準(zhǔn)確判斷病情的變化，在確定死亡率時仍然有很大的差異。因此，需要綜合其他指標(biāo)來判斷膿毒癥預(yù)后。肝素結(jié)合蛋白(HBP)是一種由中性粒細(xì)胞釋放的顆粒蛋白，它通過影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，以及激活炎癥介質(zhì)，進(jìn)而參與由感染引起的炎癥反應(yīng)，HBP在膿毒癥的病情發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[3]。有研究[4]表明，膿毒癥病人血液中的HBP表達(dá)水平升高，能夠更早期地診斷膿毒癥，且能夠一定程度地反映膿毒癥嚴(yán)重程度。由此可以推測，HBP對膿毒癥的預(yù)后判斷可能有著重要的意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年10月至2020年1月在我院急診內(nèi)科監(jiān)護(hù)病房治療的108例膿毒癥病人，按照其預(yù)后分為存活組和死亡組。存活組81例，男48例，女33例；年齡23～96歲；肺部感染50例，血行感染11例，泌尿系感染13例，腹部感染5例，皮膚軟組織感染2例。死亡組27例，男13例，女14例；年齡23～91歲；肺部感染19例，血行感染3例，泌尿系感染3例，腹部感染2例。2組性別、年齡具有可比性。根據(jù)2016年國際膿毒癥診療標(biāo)準(zhǔn)[5]，即存在感染表現(xiàn)以及序貫性器官功能衰竭評分(SOFA評分)≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤病例,嚴(yán)重免疫系統(tǒng)損害病例，妊娠哺乳期病例，以及不能配合治療的病例。本研究經(jīng)我院倫理委員會同意實(shí)施。

1.2 檢測指標(biāo) 采集新入院膿毒癥病人的血標(biāo)本，分別進(jìn)行HBP和PCT的檢測，采用ELISA法測定HBP濃度，采用化學(xué)發(fā)光法測定PCT濃度。測定其他一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)并記錄膿毒癥病人生命體征的變化。對所有膿毒癥病人分別進(jìn)行急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評分和SOFA評分，APACHEⅡ評分取24 h內(nèi)的最大值，SOFA評分取48 h內(nèi)的最大值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)分析和logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 2組病人HBP和PCT濃度及APACHEⅡ和SOFA評分比較 膿毒癥死亡組病人HBP和PCT濃度及APACHEⅡ和SOFA評分均明顯高于存活組(P<0.01)(見表1)。

表1 2組病人HBP和PCT濃度及APACHEⅡ和SOFA評分比較

2.2 不同APACHEⅡ和SOFA 評分膿毒癥病人HBP水平比較 APHCHEⅡ評分≥15分的膿毒癥病人HBP水平(85.99±51.45)μg/L明顯高于APHCHEⅡ評分<15分者(47.90±13.12)μg/L(t=6.13,P<0.01)，SOFA評分≥5分的HBP水平(88.66±53.01)μg/L明顯高于SOFA評分<5分者(51.12±15.71)μg/L(t=5.64,P<0.01)。

2.3 膿毒癥病人HBP和PCT濃度及APACHEⅡ和SOFA評分的相關(guān)性分析 膿毒癥病人HBP濃度和PCT評分濃度及APACHEⅡ評分均與SOFA評分呈明顯正相關(guān)關(guān)系(r=0.793、0.735、0.708，P<0.01)。

2.4 膿毒癥病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 以膿毒癥病人的HBP、PCT、APHCHEⅡ評分和SOFA 評分為自變量，是否死亡為因變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示，HBP、PCT是膿毒癥病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表2)。

表2 膿毒癥病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

膿毒癥是由感染引起的，使機(jī)體發(fā)生一系列生理、病理和生化異常的綜合征，是目前主要的公共衛(wèi)生問題，醫(yī)療花費(fèi)巨大。目前，膿毒癥和膿毒性休克是主要的醫(yī)療健康問題，全世界范圍內(nèi)膿毒癥患病率升高，每年約500萬人死于膿毒癥[2]。與多發(fā)傷、急性心肌梗死和中風(fēng)相似，在疾病發(fā)生后的最初幾個小時內(nèi)及早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行適當(dāng)治療，能夠改善疾病的結(jié)局[5]。目前膿毒癥的一些病理生理機(jī)制尚不明確，其診斷方面沒有金標(biāo)準(zhǔn)存在，主要是通過病人的一系列臨床體征和感染癥狀來判斷[1]。膿毒癥的病情進(jìn)展非常迅速，臨床上需要及早確定其嚴(yán)重程度以及可能的預(yù)后，并及時調(diào)整治療措施。預(yù)測感染病人中哪些會發(fā)展成感染引起的器官功能衰竭充滿著挑戰(zhàn)。一項(xiàng)研究[6]表明，急診科23%有感染癥狀的病人就診時器官功能正常，但是在24 h內(nèi)發(fā)展成膿毒癥，進(jìn)一步提示需要可靠的生物標(biāo)志物進(jìn)行膿毒癥的判斷。因此，研究一些感染相關(guān)指標(biāo)來判斷其與膿毒癥預(yù)后是否有關(guān)，以期發(fā)現(xiàn)更多有價(jià)值的指標(biāo)來協(xié)助膿毒癥的預(yù)后判斷。

HBP是一種組成型表達(dá)的蛋白，儲存在中性粒細(xì)胞的嗜酸性顆粒以及分泌小泡中，當(dāng)有感染發(fā)生時，部分細(xì)菌會侵入到血管內(nèi)，中性粒細(xì)胞由于菌體或者其釋放的毒素刺激而釋放HBP，導(dǎo)致血中HBP含量的升高[3]。HBP具有許多重要的生物學(xué)功能，對血管的作用與器官衰竭的發(fā)生密切相關(guān)，如導(dǎo)致血管通透性增加和滲漏。一些研究[7-9]表明，HBP可以預(yù)測發(fā)熱病人發(fā)展為膿毒癥的情況，還是尿路感染、細(xì)菌性腦膜炎和肺移植感染病人的預(yù)測指標(biāo)。LINDER等[10]研究表明，HBP在檢測嚴(yán)重感染病人的器官功能障礙方面具有良好的預(yù)后特性。

識別感染性疾病的一般生物標(biāo)志物包括白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等，他們在膿毒癥病人中表現(xiàn)出較高的水平，然而，在不同的病人群體中有大量的重疊[11]。感染標(biāo)志物中最常用的PCT在膿毒癥預(yù)后預(yù)測中有著重要的意義[12]，但是其在確定死亡率時仍然有很大的差異，這些差異可能在7.5%～10.0%[13]。SOFA評分主要是用于器官功能衰竭情況的評估，有研究[1]表明，入院時的SOFA評分與預(yù)后的變化無關(guān)，而48 h內(nèi)的SOFA 評分最大值對病死率有較好的預(yù)測作用，SOFA評分越高，往往死亡率越高。作為ICU入住病人的主要評估標(biāo)準(zhǔn)，APACHEⅡ評分能夠評估病情的嚴(yán)重程度，分值越高往往病情越重。

本研究結(jié)果顯示，膿毒癥病人死亡組與存活組相比，HBP和PCT水平明顯升高，APACHEⅡ和SOFA評分也明顯增高。說明HBP和PCT水平及APACHEⅡ和SOFA評分對膿毒癥病人的不良預(yù)后均有著一定的影響，都與膿毒癥的病情嚴(yán)重程度有關(guān)。相關(guān)分析結(jié)果顯示，膿毒癥病人的HBP和PCT水平及APACHEⅡ和SOFA評分均呈正相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步說明HBP與膿毒癥的不良預(yù)后有關(guān)。logistic回歸分析顯示，HBP、PCT水平均是膿毒癥病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TVERRING等[14]研究指出，血漿HBP的升高與ICU膿毒癥病人的急性腎損傷有關(guān)，HBP升高會促進(jìn)膿毒癥急性腎損傷的發(fā)展。近期的一項(xiàng)研究[15]表明，HBP以及乳酸清除率聯(lián)合檢測對膿毒癥的預(yù)后有著重要的預(yù)測價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，不僅HBP對膿毒癥的預(yù)后有預(yù)測價(jià)值，PCT也有重要的意義，二者結(jié)合分析膿毒癥的預(yù)后可能會有更高的準(zhǔn)確性。KAHN等[16]研究表明，在急診科病人中，HBP在判斷大部分膿毒癥病人的預(yù)后方面均具有良好的特性，隨著器官功能障礙的數(shù)目增加,HBP水平亦會升高，提示HBP是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。

綜上所述，HBP是膿毒癥病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對膿毒癥的不良預(yù)后有著重要的評估作用，臨床上可以用于膿毒癥不良預(yù)后的預(yù)測，以盡早合理地調(diào)整治療方案，提高膿毒癥病人的生存率。本研究尚存在一些不足，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究，以提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。