初診多發(fā)性骨髓瘤患者血鈣的臨床分析*

吉 莉,郭 炫

1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西西安 710061；2.寶雞市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西寶雞 721008

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種起源于前B細(xì)胞的骨髓克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性腫瘤。近年來，MM的發(fā)病率在我國(guó)和許多其他國(guó)家均呈上升趨勢(shì)，約占全部惡性腫瘤的1%，占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的10%～15%，僅次于惡性淋巴瘤[1]。MM起病緩慢，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常見的癥狀有骨痛、貧血、出血、反復(fù)感染、腎功能損害、高黏滯血癥及相關(guān)免疫功能障礙等[2]。其中，腎功能受損和骨質(zhì)破壞是MM最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，能否及時(shí)發(fā)現(xiàn)這些潛在的并發(fā)癥，對(duì)患者的生存質(zhì)量和預(yù)后均有深遠(yuǎn)影響[3]。血鈣水平不僅是MM分期系統(tǒng)(Durie-Salmon分期)的標(biāo)準(zhǔn)之一，也是患者生存質(zhì)量的獨(dú)立影響因素[4]。因此，有必要對(duì)血鈣紊亂與MM的關(guān)系進(jìn)行深入研究。本研究回顧性分析了205例初診MM患者的血鈣水平、臨床資料、影像學(xué)數(shù)據(jù)和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以期為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年7月至2017年6月收治的205例初診MM患者作為研究對(duì)象。所有患者的診斷均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，確診前均未接受過化療和其他影響本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的特殊治療。其中男性135例、女性70例，男女比例1.9∶1.0；年齡36～84歲，中位年齡62歲。依據(jù)Durie-Salmon分期法將MM患者分為Ⅰ期29例、Ⅱ期70例、Ⅲ期106例。血清免疫固定電泳結(jié)果顯示，IgG型99例、IgA型48例、IgM型3例、IgD型1例、輕鏈型49例、未分泌型5例。

1.2方法 收集MM患者治療前血常規(guī)檢查、血清生化檢查、骨髓形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)，以及X線、CT、MRI聯(lián)合的影像學(xué)檢查等數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析研究。

2 結(jié) 果

2.1血鈣校正后各組患者比例比較 以40 g/L作為血清清蛋白的標(biāo)準(zhǔn)值，當(dāng)患者的清蛋白低于此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)該患者的血鈣水平進(jìn)行校正，校正公式：校正血鈣(mmol/L)=血清總鈣(mmol/L)-0.025×血清清蛋白(g/L)+1.0(mmol/L)；當(dāng)患者的清蛋白高于此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，則不需校正。將所有患者校正前后的血鈣水平分為3組。低水平鈣組：血鈣水平<2.20 mmol/L;正常鈣組：血鈣水平為2.20～2.60 mmol/L；高水平鈣組：血鈣水平>2.60 mmol/L。校正前低水平鈣組、正常鈣組、高水平鈣組分別為84例(41.0%)、81例(39.5%)、40例(19.5%)患者，校正后分別為26例(12.7%)、118例(57.6%)、61例(27.8%)患者，校正后低水平鈣組患者比例明顯減少，正常鈣組和高水平鈣組患者比例均增加。

2.2校正血鈣與疾病的關(guān)系

2.2.1校正血鈣與性別的關(guān)系 不同性別的MM患者血鈣校正后，男性患者血鈣為(2.50±0.40)mmol/L，女性患者血鈣為(2.60±0.50)mmol/L，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.2校正血鈣與Durie-Salmon分期的關(guān)系 Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期MM患者血鈣校正后，其血鈣分別為(2.28±0.11)mmol/L、(2.46±0.39)mmol/L、(2.67±0.48)mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著分期的增高，血鈣水平呈上升趨勢(shì)。

2.2.3校正血鈣與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析 將校正血鈣分別與患者的年齡、血常規(guī)、血清生化檢查和骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查的有關(guān)指標(biāo)進(jìn)行單因素的相關(guān)分析，結(jié)果顯示，校正血鈣與血清清蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、β2微球蛋白、胱抑素C和骨髓瘤細(xì)胞百分比相關(guān)性顯著，相關(guān)系數(shù)(r)分別為-0.272、0.234、0.295、0.398、0.384、0.325及0.287，P值分別為<0.001、0.001、<0.001、<0.001、<0.001、<0.001及<0.001；與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值及球蛋白相關(guān)性較弱，與患者年齡、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、紅細(xì)胞比容、血小板計(jì)數(shù)、血磷、乳酸脫氫酶及堿性磷酸酶水平無關(guān)。

2.3各組腎功能正常、受損例數(shù)比較 以血清肌酐176.8 μmol/L為界限值將MM患者分為腎功能正?；颊?血清肌酐<176.8 μmol/L)145例和腎功能受損患者(血清肌酐≥176.8 μmol/L)60例。低水平鈣組、正常鈣組腎功能受損例數(shù)與高水平鈣組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而低水平鈣組腎功能受損例數(shù)與正常鈣組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組腎功能正常、受損例數(shù)比較(n)

2.4各組骨質(zhì)狀態(tài)的例數(shù)比較 205例初診MM患者中有11例患者未接受骨骼影像學(xué)檢查，其余194例患者根據(jù)骨損傷的程度分為大致正?；颊?骨質(zhì)無明顯變化或存在廣泛骨質(zhì)疏松及一處溶骨性病變)和骨質(zhì)受損患者(存在兩處及以上溶骨性病變或病理性骨折)。正常鈣組骨質(zhì)受損例數(shù)與高水平鈣組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而低水平鈣組骨質(zhì)受損例數(shù)與正常鈣組和高水平鈣組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組骨質(zhì)狀態(tài)的例數(shù)比較(n)

3 討 論

MM患者血鈣水平受多方面因素的共同影響。骨髓瘤細(xì)胞大量破壞骨質(zhì)，使骨鈣釋放入血，繼發(fā)腎功能受損，使調(diào)節(jié)血鈣水平的相關(guān)激素發(fā)生改變。臨床工作中可以發(fā)現(xiàn)MM患者血鈣水平不一，低血鈣、高血鈣和正常血鈣水平同時(shí)存在，并不都是高血鈣。血鈣水平對(duì)MM的診斷、治療和預(yù)后均有一定價(jià)值。血清清蛋白是血鈣的主要轉(zhuǎn)運(yùn)與貯存蛋白，對(duì)血鈣水平的影響較大，故而需要根據(jù)清蛋白水平對(duì)血鈣水平進(jìn)行校正。本研究血鈣經(jīng)校正后，高水平鈣組患者比例為27.8%，與國(guó)外報(bào)道結(jié)果基本一致[5]，且隨著臨床分期的升高，血鈣水平呈上升趨勢(shì)，說明血鈣與MM的進(jìn)展相關(guān)。

腎功能受損是MM最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至可以發(fā)展為慢性腎臟病，是導(dǎo)致MM患者死亡的主要原因。高鈣血癥可通過多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)腎功能的損害[6]。首先，過多的鈣會(huì)沉積在腎小管中，對(duì)腎小管造成不可逆的損害；其次，高鈣誘導(dǎo)腎小管收縮，減少腎小管和腎間質(zhì)的血流量，加速鈣鹽沉積；再次，高鈣還可以導(dǎo)致利尿脫水，加重管型腎病的發(fā)展[7]。本研究結(jié)果證實(shí)，血鈣水平與尿素氮、肌酐、尿酸、β2微球蛋白、胱抑素C水平呈正相關(guān)，低水平鈣組、正常鈣組腎功能受損例數(shù)與高水平鈣組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示血鈣與腎功能受損有關(guān)。目前已有研究表明，高鈣血癥不僅可引發(fā)MM患者腎功能不全，更是其腎功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。而低水平鈣組腎功能受損例數(shù)與正常鈣組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能與低水平鈣組患者例數(shù)過少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

骨髓瘤骨病屬于MM的重要并發(fā)癥，臨床常用X線、CT和MRI等影像學(xué)手段進(jìn)行監(jiān)測(cè)。MM初期，瘤細(xì)胞在骨髓中增殖，直接破壞骨質(zhì)，沉積的鈣質(zhì)釋放入血，引起血鈣升高。然而一些研究發(fā)現(xiàn)，單純依靠瘤細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的直接破壞并不能充分引發(fā)高鈣血癥[9]。骨基質(zhì)細(xì)胞來源的成骨細(xì)胞(OB)與單核巨噬細(xì)胞來源的破骨細(xì)胞(OC)引起的骨代謝異常才是形成高鈣血癥的最主要因素。骨髓瘤細(xì)胞可以自身產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子NF-κB配體的受體激活劑(RANKL)，與RANK結(jié)合后直接刺激OC生成及分化；也可以通過增加OB中RANKL的表達(dá)及減少骨保護(hù)素(OPG)的合成，間接抑制RANKL/RANK的信號(hào)傳導(dǎo)。在各種細(xì)胞因子和信號(hào)通路的聯(lián)合作用下，骨吸收作用增強(qiáng)，骨重建作用減弱，骨平衡被打破，導(dǎo)致骨髓瘤骨病的發(fā)生及形成高鈣血癥[10-11]。本研究結(jié)果顯示，正常鈣組骨質(zhì)受損例數(shù)與高水平鈣組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示高鈣血癥患者可能存在骨質(zhì)受損,這與文獻(xiàn)[12]研究結(jié)果一致。另外，也有研究報(bào)道骨損害的程度越高，越容易出現(xiàn)低鈣血癥[13]，可能與低鈣組患者例數(shù)過少和低鈣的形成機(jī)制較為復(fù)雜有關(guān)。

綜上所述，血鈣水平檢測(cè)可以同時(shí)評(píng)價(jià)骨髓瘤腎病和骨病的嚴(yán)重程度，對(duì)于MM并發(fā)癥的早期診斷、治療和判斷預(yù)后有重要的指導(dǎo)作用。