兩種抗腫瘤新藥聯(lián)合治療的關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常見類型

潘建紅

(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022)

當(dāng)前，抗腫瘤藥物是全球藥物創(chuàng)新研發(fā)的熱點(diǎn)之一。為獲得更好的治療效果，制藥工業(yè)界正在積極地探索不同形式的聯(lián)合用藥方案，特別是隨著免疫治療的興起，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥或與靶向藥物、化療藥物等聯(lián)合逐漸增多。為規(guī)范新藥聯(lián)合開發(fā)路徑，美國(guó)FDA于2013年發(fā)布了《2種或 2種以上新藥聯(lián)合應(yīng)用的共同開發(fā)行業(yè)指南》(CodevelopmentofTwoorMoreNewInvestigationalDrugsforUseinCombination)[1]，考慮到我國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)環(huán)境的特殊性和復(fù)雜性，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)于2020年7月發(fā)布了關(guān)于公開征求《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通知[2]。對(duì)于開展聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)，2個(gè)指導(dǎo)原則均提到析因設(shè)計(jì)的重要性，應(yīng)盡可能地證明聯(lián)合治療中每一種新試驗(yàn)藥物的作用和對(duì)療效的貢獻(xiàn)，后續(xù)聯(lián)合用藥研究的設(shè)計(jì)類型將取決于單藥在聯(lián)合用藥中的貢獻(xiàn)[3]。

抗腫瘤藥物聯(lián)合治療的組合形式多種多樣，常見的有2種新藥的組合、一種新藥與另一種已上市藥物的組合、多種藥物的組合、相同作用機(jī)制藥物的組合、不同作用機(jī)制藥物的組合等，筆者僅探討2種抗腫瘤新藥聯(lián)合治療的情形，其他情形也可以此為借鑒參考。本文將結(jié)合審評(píng)案例分析2種抗腫瘤新藥聯(lián)合治療的關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常見類型，以期為制藥企業(yè)開展抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥研發(fā)提供參考。

在開展2種抗腫瘤新藥聯(lián)合治療(新藥A和新藥B，以下簡(jiǎn)稱A和B)與標(biāo)準(zhǔn)治療(standard of care,SOC)的關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)之前，根據(jù)前期的探索性研究結(jié)果，常見的2種抗腫瘤新藥聯(lián)合治療的關(guān)鍵注冊(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)包括以下3個(gè)類型：ABvsSOC,ABvsAvsSOC,ABvsAvsBvsSOC。以下將對(duì)這3種設(shè)計(jì)類型予以較為詳細(xì)的介紹。

1 AB vs SOC的設(shè)計(jì)類型

考慮應(yīng)用這種設(shè)計(jì)的前提，即前期探索性研究數(shù)據(jù)提示A較SOC沒有顯示出優(yōu)效性趨勢(shì)，B較SOC也沒有顯示出優(yōu)效性趨勢(shì)，AB聯(lián)合一起較SOC顯示出優(yōu)效性趨勢(shì)。同時(shí)也間接地表明AB較A有優(yōu)效性趨勢(shì)，AB較B有優(yōu)效性趨勢(shì)，此時(shí)AB較A和B均具有聯(lián)合用藥的合理性存在。那么關(guān)鍵Ⅲ期確證性試驗(yàn)可采用ABvsSOC的設(shè)計(jì)類型，AB與SOC之間可根據(jù)前期研究數(shù)據(jù)進(jìn)行常規(guī)的雙臂試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)。

筆者以阿替利珠單抗(atezolizumab,Atezo)聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab,Bev)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者的試驗(yàn)為例，對(duì)ABvsSOC的設(shè)計(jì)類型進(jìn)行詳細(xì)說明。

1.1 案例1

Atezo和Bev均表現(xiàn)出一定程度的臨床抗腫瘤活性，但相比索拉非尼(sorafenib,SOR)，Atezo或Bev均不足以轉(zhuǎn)化成可見的臨床療效優(yōu)勢(shì)[4-7]。Atezo單藥用于治療HCC已經(jīng)在2項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中(PCD4989g和YO29233)進(jìn)行過探索，均表現(xiàn)出一定程度的臨床抗腫瘤活性。PCD4989g研究中，共納入15例HCC患者(包含一線治療)，研究者依據(jù)RECIST v1.1評(píng)估，未觀察到證實(shí)的客觀緩解情況。YO29233中，共納入21例HCC患者(包含一線治療)，研究者依據(jù)RECIST v1.1評(píng)估，2例患者觀察到證實(shí)的部分緩解。Bev作為抗血管生成藥物，具有額外的免疫調(diào)節(jié)作用。在聯(lián)用的情況下，Bev可通過逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)介導(dǎo)的免疫抑制并促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)入腫瘤，以進(jìn)一步增強(qiáng)Atezo的療效[8]。

早期開展的Ⅰb期臨床研究GO30140中的F組旨在表明聯(lián)合給藥方案中各單藥的治療作用[9]。在預(yù)先設(shè)定的主要研究分析時(shí)，F(xiàn)組達(dá)到了其主要研究終點(diǎn)，即由獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)(independent review facility，IRF)基于RECIST v1.1評(píng)估的無進(jìn)展生存期(PFS)。相比Atezo單藥，Atezo聯(lián)合Bev對(duì)于PFS的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和臨床意義[5.6個(gè)月vs3.4個(gè)月,相對(duì)危險(xiǎn)度(HR)為0.55(80%CI 0.40,0.74),P值為0.0108]，證實(shí)了Atezo和Bev單藥對(duì)于聯(lián)合給藥方案的治療作用均有貢獻(xiàn)。

1.2 研究設(shè)計(jì)

該研究是一項(xiàng)Ⅲ期臨床、隨機(jī)、多中心、開放、雙臂研究，旨在既往未接受過系統(tǒng)性治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HCC患者中評(píng)價(jià)Atezo+Bev與SOR的有效性和安全性。

1.3 目的與假設(shè)

該研究的聯(lián)合主要療效終點(diǎn)如下：① 總生存時(shí)間(OS)，即從隨機(jī)分組至全因死亡的時(shí)間。② IRF評(píng)估的PFS，被定義為從隨機(jī)化到疾病進(jìn)展的時(shí)間或到因任何原因死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)，疾病進(jìn)展由IRF依據(jù)RECIST v1.1確定。

通過圖形方法(即α分割和循環(huán))，將該研究的總體Ⅰ類錯(cuò)誤率控制在0.05的雙側(cè)顯著性水平。將總雙側(cè)顯著性水平0.05分為檢驗(yàn)OS的雙側(cè)顯著性水平0.048和檢驗(yàn)PFS的雙側(cè)顯著性水平0.002?；谠贠S方面證實(shí)有效性需要的死亡數(shù)量，確定本研究的樣本量。為使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)在雙側(cè)顯著性水平0.048上檢出OS的改善，假設(shè)HR=0.71(相對(duì)于對(duì)照組的中位OS改善為4.9個(gè)月)，約312例死亡事件可以提供80%的總體把握度。OS的最小可檢出差異為HR=0.783(中位OS改善為3.3個(gè)月)。預(yù)期將在最后1例患者入組后約33個(gè)月時(shí)進(jìn)行該分析。

2 AB vs A vs SOC的設(shè)計(jì)類型

考慮應(yīng)用ABvsAvsSOC設(shè)計(jì)的前提，即前期探索性研究數(shù)據(jù)提示A較SOC顯示出優(yōu)效性趨勢(shì)，但是B較SOC沒有顯示出優(yōu)效性趨勢(shì)，或者A和B均有優(yōu)效但A較B優(yōu)效性趨勢(shì)更明顯。AB聯(lián)合較A顯示出優(yōu)效性趨勢(shì)。那么關(guān)鍵Ⅲ期確證性試驗(yàn)可采用ABvsAvsSOC的設(shè)計(jì)類型，此時(shí)通?？刹捎脠D1的假設(shè)檢驗(yàn)策略。

圖1 AB vs A vs SOC的假設(shè)檢驗(yàn)策略

筆者以程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)單抗X聯(lián)合抗血管生成藥物Y用于既往接受過表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的試驗(yàn)為例，對(duì)ABvsAvsSOC的設(shè)計(jì)類型進(jìn)行詳細(xì)說明。

2.1 案例2

根據(jù)目前國(guó)際抗PD-1單抗聯(lián)合治療的最新數(shù)據(jù)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦，認(rèn)為抗PD-1單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑已經(jīng)是非鱗狀NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療[10]。Bev聯(lián)合化療被證實(shí)能夠?yàn)橐痪€非鱗狀NSCLC患者帶來生存獲益，特別是對(duì)于EGFR突變的患者，加入Bev治療能夠帶來額外的獲益[11]。Bev聯(lián)合TKI治療晚期EGFR突變患者的Ⅲ期NEJ026研究[12]，分析顯示該研究達(dá)到主要終點(diǎn)，中位PFS為16.9個(gè)月vs13.3個(gè)月。

IMpower150研究使用了Atezo+Bev+化療，B組為Atezo+Bev+化療，C組為Bev+化療，主要研究終點(diǎn)為B組vsC組的PFS。意向治療人群中，18個(gè)月PFS率為27%vs8%，HR為0.59，P<0.0001，達(dá)到預(yù)設(shè)的研究目的。亞組分析中，在接受過一個(gè)或者更多靶向治療的EGFR突變陽性的80例非鱗狀NSCLC受試者中，Atezo+Bev+化療vsBev+化療的中位PFS為10.2個(gè)月vs6.9個(gè)月，HR為0.60。IMpower150研究認(rèn)為，抗PD-1/L1單抗+Bev+化療能為EGFR突變的非鱗狀NSCLC帶來生存獲益[13]。

2.2 研究設(shè)計(jì)

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究。計(jì)劃入組1000例EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變的ⅢB、ⅢC期和Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者。既往接受過EGFR-TKI治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，簽署知情同意后，篩選合格受試者在A、B、C 3組共同入組階段以1∶1∶1的比例隨機(jī)分配到試驗(yàn)組A(X+Y+培美曲塞+順鉑)或試驗(yàn)組B(X+安慰劑2+培美曲塞+順鉑)或?qū)φ战MC(安慰劑1+安慰劑2+培美曲塞+順鉑)中。

2.3 目的與假設(shè)

本研究為優(yōu)效性設(shè)計(jì)，主要療效指標(biāo)為PFS。優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)為H0∶HR≥1；H1∶HR<1。

經(jīng)與監(jiān)管部門討論，建議按照序貫檢驗(yàn)的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，即首先B>C，其次A>C，然后A與B進(jìn)行比較(A、B、C組檢驗(yàn)要求總體Ⅰ類錯(cuò)誤雙側(cè)α在0.05以下)。如在期中分析時(shí)B組對(duì)C組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異且具有臨床意義，并且A也優(yōu)于C時(shí)，可支持B(X+培美曲塞+順鉑)治療TKI治療失敗的EGFR突變的晚期非鱗狀NSCLC的上市申請(qǐng)。在上述前提下，A組與B組的對(duì)比研究繼續(xù)進(jìn)行。如后期確證A組與B組為優(yōu)效且具有臨床意義，則可支持A(X+Y+培美曲塞+順鉑)治療TKI治療失敗的EGFR突變的晚期非鱗狀NSCLC的上市申請(qǐng)。在研究設(shè)計(jì)時(shí)A和B的比較應(yīng)考慮保證一定把握度，得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的組間差別。

3 AB vs A vs B vs SOC的設(shè)計(jì)類型

考慮應(yīng)用這種設(shè)計(jì)的前提，即前期探索性研究數(shù)據(jù)提示A以及B均顯示出優(yōu)效性趨勢(shì)，A和B之間療效差異不大，AB聯(lián)合較A和B顯示出優(yōu)效性趨勢(shì)。那么關(guān)鍵Ⅲ期確證性試驗(yàn)可采用ABvsAvsBvsSOC的設(shè)計(jì)類型，此時(shí)通?？刹捎脠D2的假設(shè)檢驗(yàn)策略。

圖2 AB vs A vs B vs SOC的假設(shè)檢驗(yàn)策略

ABvsAvsBvsSOC的設(shè)計(jì)類型中，一般來說A與B之間不進(jìn)行相互比較，因此通常把ABvsAvsBvsSOC的設(shè)計(jì)類型看成是ABvsAvsSOC設(shè)計(jì)類型的擴(kuò)展情形，建議在早期探索研究明確A與B之間的關(guān)系。

筆者以PD-1單抗M聯(lián)合新藥N用于既往接受過含鉑化療或放化療一線治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的試驗(yàn)為例，對(duì)ABvsAvsBvsSOC的設(shè)計(jì)類型進(jìn)行介紹。

案例3:一項(xiàng)開放性、隨機(jī)、多中心、陽性藥物平行對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，比較PD-1單抗M聯(lián)合新藥N對(duì)比鹽酸拓?fù)涮婵翟诩韧邮苓^含鉑化療或放化療一線治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的SCLC中的有效性與安全性，主要有效性終點(diǎn)為OS(預(yù)期試驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組HR=0.65)。在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行方案溝通交流時(shí)，存在如下問題。

① 該設(shè)計(jì)不能解決聯(lián)合用藥的合理性，N單藥在SCLC中存在約20%的客觀緩解率(objective response rate,ORR)，同類PD-1/PD-L1已在SCLC中獲批三線適應(yīng)證及一線聯(lián)合化療的適應(yīng)證，兩者均具有活性。

② N單藥二線治療SCLC，PFS可達(dá)6.6個(gè)月。本研究對(duì)照組OS為8.0個(gè)月。存在N單藥優(yōu)于拓?fù)涮婵档目赡苄浴?/p>

③ CheckMate 331研究中(納武利尤單抗vs鹽酸拓?fù)涮婵?，全球隊(duì)列結(jié)果未達(dá)優(yōu)效，但在我國(guó)隊(duì)列中兩組中位總生存期(mOS)為11.5個(gè)月vs7.0個(gè)月，HR=0.70(0.42～1.17)，不排除M單藥優(yōu)于對(duì)照組的可能。

綜上所述，建議開展小樣本探索性試驗(yàn)：MNvsMvsN，以探索聯(lián)合用藥的合理性，并為Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)；依據(jù)此探索性試驗(yàn)的結(jié)果考慮Ⅲ期試驗(yàn)的設(shè)計(jì)或者開展MNvsMvsNvsSOC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

4 小結(jié)

抗腫瘤藥物聯(lián)合治療可以很好地提高腫瘤療效，也是目前國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。對(duì)于聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，其核心前提在于明確各個(gè)單藥的貢獻(xiàn)。本文僅以2種抗腫瘤新藥聯(lián)合治療為例，簡(jiǎn)述了關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常見類型以及相關(guān)的注意事項(xiàng)，實(shí)際研發(fā)過程中的情形較之更為復(fù)雜，但根本的試驗(yàn)設(shè)計(jì)理念是不變的，建議參考我國(guó)聯(lián)合用藥相關(guān)的指導(dǎo)原則。由于本文聚焦在優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，未考慮非劣效性試驗(yàn)或者等效性試驗(yàn)，筆者將在后續(xù)的工作研究中對(duì)此進(jìn)行更深入的研究探討。