?？颂婺嶂委煼蜗侔┬g后脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤1例并文獻綜述

王春茂 韓鳴 張?zhí)燧x 常秀軍 王子彤

肺腺癌并發(fā)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移少見，本病臨床表現(xiàn)不典型，易誤診且病情進展迅速，放射治療（以下簡稱放療）及化學藥物治療（以下簡稱化療）效果不佳，預后差。近年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治療肺腺癌原發(fā)灶及腦轉(zhuǎn)移灶效果良好，其不僅有很好的總生存期及無病進展生存期，且不良反應小，患者依從性好，已成為EGRF突變晚期肺腺癌一線標準治療方案。然而肺腺癌并發(fā)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移因病例報道少，靶向治療效果目前仍不清楚。現(xiàn)首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院（以下簡稱我院）胸外科近期治療的1例肺腺癌術后出現(xiàn)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移的診治經(jīng)過，并對肺癌并發(fā)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移治療進展作一綜述，探討肺癌并發(fā)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移治療結(jié)果，這也是首次報道?？颂婺岚邢蛑委煼蜗侔┎l(fā)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移的療效。

臨床資料

患者，女性，55歲，痰中帶血3個月，胸部CT檢查（2019年1月3日，圖1A）示左肺上葉尖后段軟組織密度腫塊影，大小4.4 cm×2.8 cm，密度較均勻，境界較清，邊緣可見分葉及毛刺，內(nèi)有含氣空腔，胸膜牽拉征，增強強化明顯。于2019年1月10日在我院行胸腔鏡下左肺上葉切除術+縱隔淋巴結(jié)清掃術，術后病理示（左肺上葉）肺切除標本，病灶大小4.0 cm×2.0 cm×3.5 cm，界清，質(zhì)韌，距支氣管斷端1.0 cm，鄰近胸膜表面皺縮，浸潤性黏液腺癌，未見明確的脈管癌栓，支氣管斷端未見癌，第6、12組淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移(1/2，2/2)，第5、7、9、10、11組淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移(0/2，0/1，0/1，0/2，0/1)，術后病理分期為pT2aN2a2M0，IIIa期，基因檢測結(jié)果為EGFR，L858R突變。術后給予4周期PN(d1，d21)方案輔助化療：培美曲塞（500 mg/m2）800 mg +奈達鉑（80 mg/m2）120 mg化療，末次化療時間是2019年5月31日?；颊哂?019年9月初感頸部不適，無明顯的四肢運動感覺障礙，隨后行頸胸椎MRI增強檢查（2019年9月7日，圖2）示C3～C5脊髓病變，考慮轉(zhuǎn)移瘤并瘤周水腫。復查頭、胸、腹部增強CT(2019年9月9日)未見腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移，其中胸部CT見圖1B。給予口服?？颂婺?50 mg tid治療脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，1個月后復查頸椎MRI示頸髓轉(zhuǎn)移灶較前明顯減小，口服?？颂婺?個月時復查頸椎MRI病灶較前繼續(xù)縮小。截至2020年11月20日口服?？颂婺?4個月時患者生存良好，無肢體運動感覺障礙等中樞神經(jīng)損害癥狀，仍在繼續(xù)隨訪。

圖2 MRI增強矢狀位圖像A：口服?？颂婺崆癕RI增強矢狀位圖像，腫瘤大小1.8 cm×1.0 cm（箭頭）；B：口服?？颂婺?個月后MRI增強矢狀位圖像，腫瘤大小0.9 cm×0.6 cm（箭頭）。

討 論

脊髓髓內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤（intramedullary spinal cord metastasis，ISCM）指脊髓實質(zhì)內(nèi)的的轉(zhuǎn)移性腫瘤，不含原發(fā)于脊髓及硬膜內(nèi)脊髓實質(zhì)外的轉(zhuǎn)移瘤，是一種非常罕見的惡性轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)病率低，病情進展迅速、預后較差。尸解發(fā)現(xiàn)約0.9%～2.0%的癌癥患者有脊髓轉(zhuǎn)移[1-2]，其中肺癌是最常見的原發(fā)癌，約占50%[3-4]，其中以小細胞肺癌更常見，在肺癌中約占20%[4-5]，其他常見的原發(fā)癌有乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤及腎癌等[3-4]。腫瘤轉(zhuǎn)移至脊髓作為癌癥晚期表現(xiàn)之一，約61%的患者同時合并腦轉(zhuǎn)移[6-7]，15%～55%的患者合并腦膜等全身其他部位轉(zhuǎn)移[8-10]。ISCM可以發(fā)生于脊髓各段，然而各段發(fā)生率目前文獻報道不相同，以頸髓多見[9,11-12]，胸髓多見[7,13]，頸、胸、腰髓發(fā)生率無差別[2,6]。這可能與各組報道病例數(shù)少導致的統(tǒng)計選擇偏移有關。該病以老年患者多見，平均年齡約56歲（4～82歲），其中以男性患者居多，約55%，未見種族、民族的差異[6]。ISCM臨床表現(xiàn)各異，常表現(xiàn)為疲乏、疼痛，感覺、運動、二便等功能障礙，另有30%～45%的患者表現(xiàn)為Brown-Sequard或pseudo-Brown-Sequard綜合征。另有近15%的患者并無癥狀，行MRI檢查時偶爾發(fā)現(xiàn)[7]。相比原發(fā)性脊髓內(nèi)腫瘤，肌肉萎縮少見[14]。ISCM臨床進展快，據(jù)報道約80%的患者從出現(xiàn)癥狀到死亡需要3～4個月[12,15]。

腫瘤脊髓轉(zhuǎn)移ISCM的主要有3種途徑：①血行轉(zhuǎn)移。最常見的是經(jīng)動脈血行轉(zhuǎn)移，這也是肺癌脊髓轉(zhuǎn)移最常見、最主要的途徑，其次是經(jīng)椎靜脈系統(tǒng)播散，該處菲薄的靜脈叢從盆腔延伸至顱內(nèi)靜脈竇，使神經(jīng)系統(tǒng)血回流至體循環(huán)，并與門靜脈、腔靜脈、肺靜脈有短路交通支。②通過軟腦（脊）膜侵入，顱內(nèi)腫瘤通過腦脊液種植轉(zhuǎn)移，使軟脊膜受侵，再蔓延到脊髓實質(zhì)。③直接侵犯，轉(zhuǎn)移性腫瘤可以從脊膜外腔或神經(jīng)根直接蔓延到蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓實質(zhì)。對于本例患者，考慮動脈血行轉(zhuǎn)移可能。

增強MRI是最敏感的診斷方法，T1WI表現(xiàn)為低信號或等信號，T2WI為高信號，增強后腫瘤明顯強化，但其特異性不強，對于單發(fā)病灶需與其他脊髓原發(fā)腫瘤如腦膠質(zhì)瘤鑒別[16]。另外PET-CT也是診斷脊髓轉(zhuǎn)移癌的重要手段之一，轉(zhuǎn)移脊髓病變18F-FDG代謝活躍，尤其是肺癌和腎癌轉(zhuǎn)移灶[17-18]，結(jié)合病史即可診斷。確診需依據(jù)病理學檢查。

因目前缺乏多中心、大樣本、前瞻性隨機對照等研究，ISCM尚無標準治療方案，傳統(tǒng)的治療方法主要包括放療、化療、激素及手術等。手術須嚴格挑選患者，對一般情況較好患者，單發(fā)轉(zhuǎn)移灶、未侵及軟腦膜、伴有神經(jīng)損傷癥狀患者首選顯微手術切除，可以明顯改善癥狀，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量。文獻[12]報道手術患者要比非手術患者中位生存期提高1倍，由5個月可以延長到9.4個月。對于無法手術患者可以給予放射治療[19-20]，輔以大劑量激素減輕脊髓水腫，療效主要取決于腫瘤對放療的敏感性、脊髓受累范圍、出現(xiàn)神經(jīng)體征的時間[9]。為延長生存期，采取全脊髓放療，會面臨放射性脊髓病和脊髓毒性等嚴重的并發(fā)癥，目前開展的立體定向局部病灶放射治療雖然可以減輕放射治療并發(fā)癥，但療效還需進一步驗證[21-23]。絕大多數(shù)文獻報道化療對脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移療效不佳[7,24]。但對于脊髓內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移者及對化療敏感的腫瘤如小細胞肺癌，淋巴瘤或考慮經(jīng)血行轉(zhuǎn)移者可以有效延長患者生存期[7,12,25]。因肺癌出現(xiàn)ISCM時大多同時有其他部位轉(zhuǎn)移，培美曲塞、多西他賽聯(lián)合鉑類等化療可有一定效果[26]。

近年來，EFGR-TKI靶向治療肺腺癌原發(fā)灶及腦轉(zhuǎn)移灶取得了良好的效果，然而肺腺癌并發(fā)ISCM因病例報道很少，靶向治療效果目前仍不清楚。鹽酸?？颂婺幔↖cotinib）作為第一代小分子EGFR-TKI，通過與三磷酸腺苷競爭性結(jié)合EGFR的胞內(nèi)部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化，從而抑制腫瘤血管新生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，而且?？颂婺嵯啾燃翘婺嵋淄高^血腦屏障。為增加血脊髓屏障通透性，提升脊髓的血藥濃度，本例患者通過增加鹽酸?？颂婺峥诜昧恐?50 mg tid來治療ISCM，1個月后脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移灶明顯減小，患者對藥物的耐受性及安全性良好，未見皮疹，腹瀉及ALT、AST等轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應。截止2020年11月20日患者仍在繼續(xù)隨訪中，進一步評估藥物療效及監(jiān)測可能出現(xiàn)的不良反應。國內(nèi)學者個案報道肺腺癌術后出現(xiàn)多發(fā)頸胸腰脊髓轉(zhuǎn)移，口服厄洛替尼可使患者無病進展生存期超過2年[27]。Minomo等[28]報道1例53歲男性左肺門鱗癌患者，行左全肺切除術+縱隔淋巴結(jié)清掃術，術后病理分期為pT4N0M0 Ⅲa期。術后10個月時患者出現(xiàn)左手感覺異常，行MRI檢查示頸2/3段脊髓轉(zhuǎn)移，給予手術部分切除，序貫給予放療（30 Gy）和化療（吉西瑞濱+卡鉑）治療頸髓轉(zhuǎn)移的殘余病灶。頸髓術后11個月時頸髓殘余病灶增大，隨后給予立體定向放療。5個月后患者頸髓壓迫癥狀加重[美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分標準（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）=2]，再次給予手術切除病灶，術后行多西他賽+白蛋白紫杉醇化療1周期后頸髓轉(zhuǎn)移灶再次復發(fā)?；颊咦詈笤陬i髓轉(zhuǎn)移25個月后死亡。Hata等[29]報道1例35歲男性右肺下葉腺癌患者，行右肺下葉切除術+縱隔淋巴結(jié)清掃術，術后病理分期pT3N0M0 Ⅱb期。術后8個月時患者出現(xiàn)雙下肢麻木，疼痛，行MRI檢查示胸7/8段脊髓轉(zhuǎn)移，給予同期放療（35 Gy/13 fr）聯(lián)合化療（長春瑞濱+順鉑）治療。放療雖能暫時緩解患者的脊髓壓迫癥狀，但化療進行至第2個周期時患者雙下肢疼痛加重，更改治療方案，口服吉非替尼，2周后癥狀緩解，2個月后MRI示胸段轉(zhuǎn)移灶消失，隨后獲得7年完全緩解期。

脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移，預后差，總體中位生存期3～4個月[6-7,12]，如只是對癥支持治療，生存期約1個月，放化療可使部分患者提高到約5個月，手術可使部分患者提高到近10個月，而肺腺癌的脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移EGFR-TKI靶向治療可使得患者的生存率明顯提升，最長有7年報道。然而目前針對EGFR突變患者靶向治療研究基本都是個案報道，療效還需擴大樣本繼續(xù)研究確認。并且報道的療效也是基于前期的手術、放療、化療等基礎上使用的靶向治療，一線應用EGFR-TKI治療的報道尚未見報道。

肺腺癌并發(fā)ISCM很少見。肺癌患者出現(xiàn)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移時已處于晚期，且大多已合并全身多處轉(zhuǎn)移病灶，預后很差，進展迅速，從明確脊髓轉(zhuǎn)移診斷到患者死亡，中位生存期約4個月。肺癌并發(fā)ISCM臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷依賴于增強MRI，當患者有肢體麻木、肌力減弱、感覺障礙等中樞神經(jīng)功能障礙癥狀時應考慮到是否有ISCM的可能，并要及時行增強MRI協(xié)助診斷。肺癌并發(fā)ISCM尚無標準治療方案，對一般情況較好患者，單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，未侵及軟腦膜，伴有神經(jīng)損傷癥狀患者首選顯微手術切除，可明顯改善患者中樞神經(jīng)損害癥狀。對不適合手術的患者，放療、化療等可在一定程度上緩解癥狀。近年來EGFR-TKI治療肺癌EGFR突變陽性的ISCM表現(xiàn)出了良好的前景，但因病例數(shù)少，還需進一步研究確認。從目前已有的研究來看，不管是手術，還是放化療、激素、靶向等治療，單一的治療方式很難起到很好的效果，去探索靶向治療同步或序貫聯(lián)合放療或手術，甚至化療，或多模式聯(lián)合治療，有癥狀及時行MRI檢查早發(fā)現(xiàn)，或許是有效的治療方式，從而延長患者生存時間，提高患者生活質(zhì)量。