二甲雙胍對可切除非小細(xì)胞肺癌患者遠(yuǎn)期生存的影響

王高祥 熊燃 吳漢然 徐美青 解明然

肺癌發(fā)病率和病死率在全世界范圍內(nèi)一直居所有惡性腫瘤之首[1]。在中國，2018年新發(fā)病例77.4萬，死亡病例69.1萬[2]。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的一種類型，占肺癌的80%～85%，5年生存率為16%～19%[1]。隨著社會人口老齡化進(jìn)程，越來越多的老年肺癌患者合并其他基礎(chǔ)疾病，如高血壓、腦梗死及糖尿病等，而合并其他疾病能夠影響NSCLC患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[3]。另外，隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的早期肺癌被篩查出來，這部分患者一般可以通過根治性手術(shù)來治愈，但是仍有部分早期肺癌患者在5年內(nèi)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。因此，尋找提高肺癌生存率的新療法至關(guān)重要。

研究[4-6]表明，二甲雙胍作為一種治療2型糖尿病的雙胍類藥物，能夠提高胃癌、結(jié)直腸癌及乳腺癌患者的生存率。此外，體外和體內(nèi)研究[7-9]表明二甲雙胍具有抗腫瘤作用。但是二甲雙胍對肺癌患者生存率影響的研究結(jié)論尚存在爭議[10-12]。本研究旨在分析NSCLC合并2型糖尿病患者的臨床病理特征及二甲雙胍對患者生存率的影響，評估二甲雙胍是否能夠影響NSCLC患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

對象與方法

一、對象

收集安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院自2011年1月至2015年12月臨床病理診斷為NSCLC的1 060例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實為NSCLC；②診斷為2型糖尿病，接受二甲雙胍或其他降糖藥物治療；③未使用新輔助治療；④R0切除。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處或腹膜有轉(zhuǎn)移；②診斷為1型糖尿??；③同時使用二甲雙胍類及其他類型降糖藥；④病例資料不完整。

治療前檢查包括：胸、上腹部CT增強、顱腦MR（平掃+增強）、骨掃描、電子支氣管鏡、心電圖、肺功能，年齡＞65歲患者加做超聲心動圖，術(shù)前化驗為常規(guī)。TNM分期以國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第8版為基礎(chǔ)。

基于以上標(biāo)準(zhǔn)，共177例患者納入本研究。其中男132例，女45例；Ⅰ期83例，Ⅱ期56例，Ⅲ期38例。

二、方法

全組患者接受以手術(shù)為主的綜合治療。手術(shù)方式包括肺葉切除156例，全肺切除21例。根據(jù)淋巴結(jié)分布圖，術(shù)中系統(tǒng)清掃N1和N2站淋巴結(jié)。右肺癌清掃第2R、4R、7、8、9組縱隔淋巴結(jié)及肺葉間淋巴結(jié)，左肺癌清掃4～9組縱隔淋巴結(jié)及肺葉間淋巴結(jié)。術(shù)后70例（39.5%）接受輔助性化療，其中，62例接受4周期足量化療，8例因不能耐受或主觀拒絕未能完成4周期化療。主要化療方案包括：多西他賽+鉑類，培美曲塞+鉑類，長春瑞濱+鉑類，吉西他濱+鉑類等。14例（7.9%）患者術(shù)后接受輔助性放療。

三、觀察指標(biāo)

比較服用二甲雙胍及非二甲雙胍的NSCLC合并2型糖尿病患者臨床病理資料，比較分析服用二甲雙胍及非二甲雙胍的NSCLC合并2型糖尿病患者中位生存期、5年生存率情況，分析影響NSCLC合并2型糖尿病患者預(yù)后的臨床病理因素。

四、隨訪

隨訪采用門診定期復(fù)診和電話隨訪兩種方式，初始治療后第1年每3個月隨訪1次，第2年每半年隨訪1次，從第3年起每年隨訪1次，獲取相關(guān)臨床信息（包括胸、腦CT，骨掃描，腹部和腎上腺超聲等）和患者生存情況。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。生存率根據(jù)Kaplan-Meier法計算，以Log-rank檢驗分析組間生存率的差異并作趨勢檢驗。采用COX模型進(jìn)行多因素生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、二甲雙胍與患者臨床病理特征關(guān)系

兩組患者性別、年齡、吸煙史、手術(shù)方式、腫瘤直徑、病理類型、TNM分期及術(shù)后輔助化療放療差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

二、二甲雙胍組與非二甲雙胍組生存率比較分析

全組患者無圍手術(shù)期相關(guān)性死亡。至隨訪結(jié)束，89例死亡，61例存活，27例失訪。全組患者中150例獲得隨訪（84.7%），中位隨訪時間72.0個月（1～98個月）。全組患者中位生存期和第1、3、5年生存率分別為47.0個月和87.3%、54.7%、22.6%。二甲雙胍組中位生存期和第1、3、5年生存率分別為49.0個月和93.7%、67.0%、32.3%，非二甲雙胍組中位生存期和第1、3、5年生存率分別為42.0個月和85.7%、53.4%、18.7%。二甲雙胍組生存率明顯優(yōu)于非二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.046，圖1）。

表1 兩組患者臨床病理資料情況比較

三、影響手術(shù)后NSCLC患者預(yù)后的單因素和多因素分析

將患者臨床病理資料分別進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍、TNM分期、輔助化療與輔助放療預(yù)后顯著相關(guān)（P＜0.05）（表2）。將全組患者臨床病理資料代入COX模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示TNM分期及二甲雙胍是影響行手術(shù)的糖尿病合并NSCLC患者的獨立預(yù)后因素（表3）。

圖1 二甲雙胍組與非二甲雙胍組生存曲線比較

表2 影響患者預(yù)后的臨床病理因素單因素分析

表3 影響患者預(yù)后的臨床病理多因素COX回歸分析

討 論

二甲雙胍作為一種治療2型糖尿病的雙胍類藥物，安全性及有效性已經(jīng)被證實?，F(xiàn)有研究[4-6]已證明二甲雙胍能夠改善胃癌、結(jié)直腸癌及乳腺癌患者的生存情況，但是二甲雙胍對肺癌患者的影響仍存在爭議。已有研究[10]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療改善了2型糖尿病合并晚期NSCLC患者的遠(yuǎn)期生存。本研究發(fā)現(xiàn)，可切除的NSCLC患者使用二甲雙胍的生存率優(yōu)于非二甲雙胍組患者，且二甲雙胍的使用是可切除NSCLC患者獨立預(yù)后因素。

本研究將NSCLC合并2型糖尿病患者分為服用二甲雙胍組和非二甲雙胍組，多因素及生存分析發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的NSCLC合并2型糖尿病患者生存期更長且服用二甲雙胍是NSCLC癌合并2型糖尿病患者的獨立預(yù)后影響因素。Dhillon等[13]通過對409例行手術(shù)治療的Ⅰ期NSCLC合并糖尿病患者發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍的患者生存期更長且服用二甲雙胍是NSCLC合并糖尿病患者的獨立預(yù)后影響因素。Medairos等[14]分析215例接受手術(shù)切除的Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍的NSCLC合并2型糖尿病患者無進(jìn)展生存期優(yōu)于沒有使用二甲雙胍的NSCLC合并2型糖尿病患者。

二甲雙胍主要通過肝激酶B1介導(dǎo)的AMPK激活來降低患者的循環(huán)葡萄糖水平，肝激酶B1是一種在代謝應(yīng)激期間起反應(yīng)的抑癌蛋白[15]。二甲雙胍的抗癌作用是通過肝激酶B1/AMPK途徑抑制哺乳動物雷帕霉素靶點，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡受到抑制[16]。最近的一項研究表明，AMPK的激活可能促進(jìn)細(xì)胞生長[17]，但二甲雙胍也可以通過GTP酶激活蛋白依賴性途徑抑制哺乳動物雷帕霉素靶點[18]。由于升高的胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors -1，IGF-1）可能是致癌因素，因此研究[19]探索了二甲雙胍在減少IGF-1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生中的作用，證明二甲雙胍通過降低IGF-1水平獨立于AMPK途徑。已有研究[20]證實通過GTP酶激活蛋白依賴性途徑和調(diào)節(jié)受體酪氨酸激酶活性可顯著降低用二甲雙胍治療小鼠的腫瘤發(fā)生概率，而與IGF-1水平降低無關(guān)此外；據(jù)報道[21-22]臨床上二甲雙胍可通過AMPK依賴性途徑增強NSCLC細(xì)胞對放療的反應(yīng)。

本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)：術(shù)后接受輔助化療及術(shù)后輔助放療的患者5年生存率較沒有接受術(shù)后輔助化療及術(shù)后輔助放療的患者低。推測原因可能在于：接受術(shù)后輔助化療的患者中86.7%為Ⅱ期及更晚分期的NSCLC患者，而未接受術(shù)后輔助化療的患者中Ⅰ期NSCLC患者占據(jù)87.1%。另外，在接受術(shù)后輔助放療的患者中84.3%的患者為Ⅲ期NSCLC。因此，分期更晚可能使接受術(shù)后輔助化療及術(shù)后接受放療患者5年生存率低于沒有接受術(shù)后輔助化療及術(shù)后輔助放療患者。

綜上所述，二甲雙胍及TNM分期使用是影響NSCLC合并2型糖尿病患者的獨立預(yù)后因素。另外本研究存在以下不足：第一，本研究為單中心回顧性分析且樣本量較小，存在一定的病例選擇性偏倚，仍需要大樣本前瞻性研究來證實。第二，本研究對患者二甲雙胍的計量及使用頻次未納入研究，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚。第三，沒有研究其他合并慢性疾病及手術(shù)等并發(fā)癥相關(guān)的因素，這些因素可能影響手術(shù)效果和長期生存。二甲雙胍作為治療糖尿病的一線藥物，安全性已經(jīng)得到證實。但是其抗腫瘤的機制仍然不明確，還有待進(jìn)一步的實驗研究，同時這也為治療肺癌提供新的思路及方法。另外，許多研究都是針對糖尿病合并肺癌的患者，對非糖尿病肺癌患者，二甲雙胍的抗腫瘤效果如何有待進(jìn)一步的研究。