帕金森病發(fā)生的腸道多巴胺調(diào)控機(jī)制

郭建華，楊小英，白占濤

(1.延安大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院；2.多肽藥物研究中心；3.陜西省區(qū)域生物資源保育與利用工程技術(shù)研究中心，陜西延安716000)

多巴胺(Dopamine，DA)是哺乳動(dòng)物大腦中主要的兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，它控制著運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、情感、攝食、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等多種功能[1]。除此之外，DA在外周也有廣泛分布，其中腸道DA的主要來(lái)源為黏膜上皮細(xì)胞和腸神經(jīng)系統(tǒng)[2]。DA是參與大量神經(jīng)性疾病與腸道炎性疾病以及維持正常生理過(guò)程的重要神經(jīng)遞質(zhì)，被廣泛關(guān)注[3]。

PD是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，以黑質(zhì)和紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的逐漸喪失為主要病理特征[4，5]。PD患者常出現(xiàn)胃腸功能障礙，如胃排空障礙、十二指腸潰瘍和便秘等癥狀[6-8]。調(diào)控胃腸功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)[9]。ENS由腸壁內(nèi)肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢共同構(gòu)成，位于食管、胃臟、小腸與結(jié)腸內(nèi)層組織的鞘中，含有神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)和復(fù)雜的環(huán)行線路[10]。ENS研究證實(shí)，胃腸功能紊亂是由ENS和迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核異常所介導(dǎo)的[11]。此外，ENS功能紊亂與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能調(diào)控密不可分，將胃腸道與CNS聯(lián)系起來(lái)的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱為腸-腦軸，是體內(nèi)唯一由中樞神經(jīng)、腸神經(jīng)和自主神經(jīng)共同支配的系統(tǒng)，在胃腸疾病發(fā)病作用中頗受重視[12，13]。

在PD非運(yùn)動(dòng)癥狀中，便秘是最常見(jiàn)的胃腸道癥狀，見(jiàn)于70%～80%的PD患者[14]。據(jù)報(bào)道，PD患者結(jié)腸平滑肌層的DA含量低于正常人[15]，這表明腸多巴胺能系統(tǒng)的損害是導(dǎo)致PD胃腸道功能障礙的一個(gè)重要因素，DA能系統(tǒng)與胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)控是PD發(fā)生的新機(jī)制。

1 多巴胺系統(tǒng)概述

1.1 多巴胺結(jié)構(gòu)

DA是兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，為單一苯環(huán)基團(tuán)結(jié)構(gòu)。合成DA的前體物為酪氨酸，經(jīng)過(guò)兩部反應(yīng)轉(zhuǎn)化為DA。首先由酪氨酸羥化酶催化酪氨酸合成左旋3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)，再由芳香族氨基酸脫羧酶進(jìn)一步催化DOPA產(chǎn)生DA[16]。DA合成后貯存于囊泡內(nèi)，以胞裂外排方式釋入突觸間隙，與突觸后DA受體結(jié)合，發(fā)揮其生理功能[2]。

1.2 多巴胺能系統(tǒng)

大多數(shù)含有DA的細(xì)胞一般來(lái)自單個(gè)胚胎細(xì)胞群，該細(xì)胞群起源于中腦-間腦連接處并投射到各種前腦靶標(biāo)。這些長(zhǎng)軸突DA細(xì)胞在認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)中占有重要地位。研究顯示，細(xì)胞群可劃分為幾個(gè)標(biāo)稱系統(tǒng)[16]：(1)黑質(zhì)紋狀體系，起源于黑質(zhì)的透明帶(SNc)，它是最能表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能的體系。(2)背側(cè)紋狀體系，主要投射到大鼠的尾狀殼核。(3)更為內(nèi)側(cè)的是中腦邊緣和中皮質(zhì)多巴胺系統(tǒng)，其對(duì)于激勵(lì)功能有重要作用，由腹側(cè)被蓋區(qū)域(VTA)相關(guān)的DA細(xì)胞產(chǎn)生。由于中皮質(zhì)和中腦邊緣多巴胺神經(jīng)元之間有大量重疊，這兩種系統(tǒng)通常統(tǒng)稱為中腦皮質(zhì)邊緣多巴胺系統(tǒng)[17]。

人體內(nèi)DA有3種來(lái)源：免疫細(xì)胞合成和釋放多巴胺，周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)(PNS)和CNS[18]。DA作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)其特異的受體發(fā)揮多種生理功能。多巴胺受體(DAR)分為D1～D5五種，屬于七個(gè)跨膜區(qū)域組成的G蛋白偶聯(lián)的受體家族。根據(jù)它們的生物化學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)，可分為D1類(lèi)和D2類(lèi)受體。D1類(lèi)受體包括D1和D5受體。D2類(lèi)受體包括D2，D3和D4受體，每個(gè)DAR對(duì)多巴胺顯示出不同的親和力[19]：DAR3>DAR5>DAR4>DAR2>DAR1，分別為Ki(nM)=27，228，450，1705，2340。

2 帕金森病與多巴胺

2.1 帕金森癥與腦內(nèi)多巴胺

PD是一種典型的神經(jīng)退行性疾病，其退行性過(guò)程表現(xiàn)為CNS和ENS的特定神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)包涵體的逐漸增多與發(fā)展，內(nèi)含物主要由錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和α-突觸核蛋白的聚集體組成[20]。臨床特征表現(xiàn)有嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙，包括無(wú)法控制的震顫，姿勢(shì)失衡，運(yùn)動(dòng)緩慢和僵硬。這種疾病的主要病理標(biāo)志是黑質(zhì)致密部中產(chǎn)生DA神經(jīng)元明顯減少，從而導(dǎo)致紋狀體中DA的急劇減少，顯著特征是中腦中DA神經(jīng)元的優(yōu)先喪失[21]。

DA占所有腦內(nèi)兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量的80%。合成DA的腦區(qū)及其纖維投射組成四條通路:(1)黑質(zhì)紋狀體束；(2)中腦邊緣系統(tǒng)束；(3)中腦皮質(zhì)束；(4)結(jié)節(jié)漏斗束[22]。

一般應(yīng)用原位雜交法來(lái)研究DA受體mRNAs在腦內(nèi)的分布。D1和D2受體基因在腦內(nèi)表達(dá)廣泛。D1R主要表達(dá)于尾殼核(CPu)、伏隔核(Acb)、視束(OT)、腦皮層(Cx)和杏仁核[18]。D2R主要在腦的CPu、OT和Acb中表達(dá)，在黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋部(VTA)也有表達(dá)[19]。大鼠腦D3R的mRNA分布僅限于Callija島、伏隔核、下丘腦和丘腦，以及小腦中的某些區(qū)域[22]。D4R的mRNA高度表達(dá)在前額葉皮層、杏仁核、嗅球、海馬、丘腦和中腦。D5R僅在海馬、外側(cè)乳頭體核和下丘腦束旁核表達(dá)[21]。

Braak等人[23]將PD分為6個(gè)神經(jīng)病理疾病階段。在疾病癥狀的初始階段(1-2期)，包涵體局限于延髓/腦橋被蓋和嗅球/前嗅核。隨著病情的進(jìn)展，中腦病變，特別是黑質(zhì)致密部中受到影響(3-4期)，患者在此期出現(xiàn)臨床癥狀。在最后階段(5-6期)，病理從顳中腦皮層延伸到鄰近的成熟新腦皮層的高階感覺(jué)聯(lián)合區(qū)，進(jìn)一步擴(kuò)展到一級(jí)感覺(jué)聯(lián)合區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)，表現(xiàn)出現(xiàn)多種臨床現(xiàn)象。

目前用于散發(fā)型帕金森病神經(jīng)病理學(xué)診斷的標(biāo)準(zhǔn)，只能區(qū)分臨床表現(xiàn)的病例，且大致區(qū)分PD病變的初始、中期和終期階段。此外，由于老年人的大腦經(jīng)常受到不止一種神經(jīng)退行性疾病的影響，有很大比例的PD患者表現(xiàn)出與自閉癥(autism spectrum disorders，ASD)相關(guān)的病理狀況，并且在PD診療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)并不是大腦中第一個(gè)發(fā)生與PD相關(guān)病變的結(jié)構(gòu)[24]。因此，尋找PD發(fā)病根源及確定PD發(fā)病不同階段的診斷標(biāo)準(zhǔn)是治療PD癥的重中之重。

DA的部分受體對(duì)于改善PD運(yùn)動(dòng)障礙具有重要意義。在多巴胺能系統(tǒng)中，中腦邊緣DA系統(tǒng)優(yōu)先支配D3受體，而D2受體是黑質(zhì)紋狀體DA系統(tǒng)的靶標(biāo)[25]。目前經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)與臨床研究，形成了以左旋3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)治療PD的發(fā)展[26，27]。研究表明，D3R部分激動(dòng)劑不但能改善運(yùn)動(dòng)障礙的副作用，且不影響L-DOPA治療PD的療效[25]，研究D3R類(lèi)藥物，尤其是部分激動(dòng)劑，已經(jīng)成為當(dāng)前治療PD的一個(gè)新方向。對(duì)D2樣受體調(diào)節(jié)PD的研究中發(fā)現(xiàn)，D2受體在未治療中升高，但在長(zhǎng)期使用L-DOPA治療PD的患者中，D2受體通常不受影響或下調(diào)[19]。因此研究PD患者DA的含量分布，及相關(guān)受體激動(dòng)劑與拮抗劑的作用，是深入研究PD治療機(jī)理及PD癥DA受體靶向藥物研發(fā)的補(bǔ)充。早期發(fā)現(xiàn)紋狀體DA耗竭量與PD癥中觀察到的運(yùn)動(dòng)缺陷之間存在強(qiáng)相關(guān)性[24]，因此長(zhǎng)期以來(lái)一直強(qiáng)調(diào)DA在運(yùn)動(dòng)控制中的作用，但DA對(duì)于治療PD的病理機(jī)制還很模糊，且L-DOPA的治療對(duì)人體的副作用及不良反應(yīng)較多，如食欲不振、失眠、出現(xiàn)幻覺(jué)，甚至精神抑郁等[26]。因此，對(duì)于L-DOPA治療PD引起的共性病及腦內(nèi)DA能系統(tǒng)的平衡調(diào)控，是目前診療PD的難點(diǎn)和重點(diǎn)。而通過(guò)補(bǔ)充腸道DA進(jìn)行調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)及食欲調(diào)控，進(jìn)而減緩PD的共性病癥狀，可能是治療PD的新途徑。

2.2 帕金森病與腸道多巴胺

小鼠腸道中DA可以從不同來(lái)源產(chǎn)生，包括ENS、腸上皮細(xì)胞、腸道微生物及某些免疫細(xì)胞[28]。ENS包括感覺(jué)神經(jīng)元、中間神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，大多數(shù)神經(jīng)元表達(dá)分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)。

DA及其受體在結(jié)腸肌層、肌間神經(jīng)叢、黏膜上皮細(xì)胞及固有層免疫細(xì)胞上均有分布[18]，證明DA可直接作用于腸道肌層或肌間神經(jīng)元上的相應(yīng)受體，對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)發(fā)揮直接或間接的調(diào)節(jié)作用。其中肌層及肌間神經(jīng)叢上的DA受體D1R、D2R和D5R介導(dǎo)DA對(duì)結(jié)腸動(dòng)力有抑制作用[15]，D2R在胃腸道不同部位均有表達(dá)，參與調(diào)節(jié)胃腸道動(dòng)力[19]。因此腸道多巴胺功能紊亂可導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)功能紊亂。

胃腸功能紊亂是PD的一個(gè)公認(rèn)特征，可能是由ENS中類(lèi)似的退行性過(guò)程引起的[11]。研究發(fā)現(xiàn)，70%的PD患者存在胃腸動(dòng)力異常。在PD發(fā)病早期，患者出現(xiàn)明顯的胃腸神經(jīng)功能紊亂等非運(yùn)動(dòng)癥狀，如消化道運(yùn)動(dòng)遲滯、吞咽困難、胃排空延遲、頑固性便秘等，且時(shí)間比運(yùn)動(dòng)性癥狀提前12～18年[20-24]，隨著PD的發(fā)生與發(fā)展，這些非運(yùn)動(dòng)癥狀往往在逐年加重。結(jié)合ENS在腸道運(yùn)動(dòng)中的重要作用，研究者指出，在PD患者中，腸神經(jīng)變性早于中樞神經(jīng)變性的發(fā)生[23]。PD患者的ENS中有α-突觸核蛋白沉積[29]，而α-突觸核蛋白是PD癥的重要病理因素之一。我們最早發(fā)現(xiàn)腸神經(jīng)元α-突觸核蛋白病理的時(shí)間點(diǎn)是在PD臨床表現(xiàn)發(fā)生前10年[30]，從胃腸道活檢組織中檢測(cè)到α-突觸核蛋白構(gòu)象變異體，可作為PD的潛在生物標(biāo)記[31]。因此，ENS是PD病理過(guò)程的切入口。

胃腸道感覺(jué)神經(jīng)沿迷走神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)和盆腔神經(jīng)3條主要通路進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[19]，迷走神經(jīng)背側(cè)核(DMV)為大部分胃腸道提供副交感神經(jīng)支配。迷走神經(jīng)支配咽、喉和內(nèi)臟器官，含有軀體運(yùn)動(dòng)、內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)、內(nèi)臟感覺(jué)、軀體感覺(jué)四種纖維，有30000～80000條迷走傳入神經(jīng)以9∶1的比例向腸道供應(yīng)周?chē)窠?jīng)束的傳入傳出纖維[32]，迷走神經(jīng)初級(jí)傳入神經(jīng)支配的平滑肌層和粘膜層與腹腔分支供應(yīng)腸近十二指腸到降結(jié)腸遠(yuǎn)端部分，因此迷走神經(jīng)是腹腔到大腦的主要傳入通路[33]，了解迷走神經(jīng)信號(hào)的誘導(dǎo)和傳遞可能對(duì)情緒及認(rèn)知障礙治療策略具有重要意義。

DA是運(yùn)動(dòng)過(guò)程中中腦邊緣獎(jiǎng)賞通路的一部分[34]，適度的運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)多巴胺的產(chǎn)生，而迷走神經(jīng)可以誘導(dǎo)腎上腺產(chǎn)生多巴胺[35]。多巴胺在運(yùn)動(dòng)中的作用也通過(guò)使用D1典型拮抗劑布他拉莫(butaclamol)在體內(nèi)得到證實(shí)[36]。并且，通過(guò)激活D1受體可以增強(qiáng)認(rèn)知能力，是PD中公認(rèn)的研究結(jié)果[37]。

中樞DA水平的降低導(dǎo)致結(jié)腸多巴胺1型和2型受體表達(dá)減少，是腸道運(yùn)動(dòng)能力下降的主要原因[38]。PD患者的腸道與正常人相比，其結(jié)腸平滑肌層具有較低含量的DA，人類(lèi)肌間神經(jīng)元也有報(bào)道腸道DA在帕金森病患者中被耗盡[15]，表明腸多巴胺能系統(tǒng)的紊亂是導(dǎo)致PD胃腸道功能障礙的一個(gè)重要因素之一。研究者還發(fā)現(xiàn)，PD發(fā)病過(guò)程始于腦干(腦干連接迷走神經(jīng)背側(cè)核)，并通過(guò)基底部、中腦和前腦的敏感區(qū)域，直到大腦皮層病變，表明DMV是帕金森病中最早的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理部位之一[39]。由此猜想，PD癥的最初病理標(biāo)志是由ENS功能紊亂及腸道DA減少所導(dǎo)致的胃腸疾病障礙，隨著病理時(shí)間推移，通過(guò)迷走神經(jīng)與副交感神經(jīng)支配，影響CNS腦區(qū)出現(xiàn)病變，最后表現(xiàn)出PD運(yùn)動(dòng)癥狀。

3 總結(jié)與展望

帕金森綜合征是一種多發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其臨床表現(xiàn)包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)障礙，對(duì)人體的日常生活造成嚴(yán)重危害。截至目前，PD的治療仍舊是世界性的難題。而胃腸道和大腦之間的雙向信號(hào)對(duì)維持體內(nèi)平衡至關(guān)重要，并在神經(jīng)(中樞和腸神經(jīng)系統(tǒng))、激素和免疫水平上受到調(diào)節(jié)。結(jié)合PD患者普遍存在胃腸功能障礙這一顯著病癥，應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)胃腸功能障礙是本病最初的病理事件之一。此外，DA在PD患者腸道中的分布與含量明顯降低，且PD患者腸神經(jīng)變性早于中樞神經(jīng)變性，腸道ENS功能紊亂與腸道DA分布與含量的降低，導(dǎo)致胃腸功能紊亂，通過(guò)迷走神經(jīng)與副交感神經(jīng)支配，沿腸-腦軸通路，進(jìn)而引起CNS中腦出現(xiàn)病變，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元和紋狀體多巴胺逐漸喪失，影響機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能和非運(yùn)動(dòng)功能發(fā)生異常變化，PD臨床癥狀得以出現(xiàn)。因此，在帕金森癥的診斷與治療中，應(yīng)首先確診腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙及外周免疫功能變化，而DA及相關(guān)受體對(duì)胃腸功能的調(diào)控，可能是一個(gè)關(guān)鍵的PD治療靶點(diǎn)。

目前有關(guān)于多巴胺沿腸-腦軸對(duì)PD腸道運(yùn)動(dòng)障礙的研究仍存在局限性，因此需更多針對(duì)多巴胺能系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用的分子機(jī)制的研究，從而更進(jìn)一步的了解PD發(fā)病機(jī)制，有助于臨床深刻理解相關(guān)機(jī)制，并針對(duì)PD患者研發(fā)更精準(zhǔn)的治療藥物與治療策略。