磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)在常見成癮疾病中的研究進(jìn)展

張潔 陳軍

吸毒和酗酒對(duì)健康、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)造成的不良后果是全球關(guān)注的問題，在全球殘疾調(diào)整壽命年中，0.8%的總病因可歸因于非法毒品和酒精［1］。美國(guó)成癮醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)提出成癮患者具有難以中斷，渴求藥物，情緒失常，行為自制障礙，人際關(guān)系淡化五種特征性表現(xiàn)［2］。

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，成癮的神經(jīng)化學(xué)及神經(jīng)生理機(jī)制已通過PET 和單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（single photon emission computed tomography，SPECT）進(jìn)行了部分研究，并發(fā)現(xiàn)濫用藥物之間存在相似性［3］。大多的成癮疾病多以心理學(xué)為基礎(chǔ)進(jìn)行治療，然而神經(jīng)生物學(xué)理論對(duì)成癮疾病的治療也日益重要。相比PET 及SPECT 技術(shù)，動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL）作為一種無需使用對(duì)比劑的MR 灌注成像方法，能在個(gè)體水平提供定量的灌注測(cè)量值，對(duì)成癮患者在治療期間區(qū)域灌注變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，從而個(gè)體化的給予治療，有助于減輕戒斷癥狀，遏制患者復(fù)發(fā)。此外其無創(chuàng)、易操作、可重復(fù)、低成本、成像較快等優(yōu)點(diǎn)，便于對(duì)成癮患者進(jìn)行縱向或橫向研究，適合中樞神經(jīng)系統(tǒng)成癮性物質(zhì)的磁共振成像研究，動(dòng)態(tài)研究成癮物質(zhì)如何改變大腦灌注狀態(tài)，進(jìn)而改變神經(jīng)元活動(dòng)，以及對(duì)神經(jīng)功能的影響，并探討治療藥物對(duì)成癮疾病的相關(guān)區(qū)域腦功能的變化及治療效果的評(píng)估。本文將對(duì)磁共振ASL 技術(shù)在常見成癮疾病中的研究進(jìn)展予以綜述。

ASL 原理及分類

動(dòng)脈自旋標(biāo)記是利用動(dòng)脈血中水分子作為示蹤劑的無創(chuàng)MR 技術(shù)，通過采集兩次數(shù)據(jù)，生成一對(duì)標(biāo)記像及控制像，標(biāo)記像中磁化的血液水質(zhì)子在進(jìn)入感興趣組織之前通過施加高頻脈沖來反轉(zhuǎn)進(jìn)行標(biāo)記，控制像中磁化后的血液水質(zhì)子未進(jìn)行反轉(zhuǎn)［4］，之后將標(biāo)記像與對(duì)照像進(jìn)行剪影即得到灌注像，由于灌注像信號(hào)低，需要多次采集并進(jìn)行平均，得到最終的腦血流圖［5］。通常用腦血流量（cerebral blood flow，CBF）表示，即每100 g 腦組織單位時(shí)間內(nèi)通過的血流量。

磁共振ASL 技術(shù)通常分為3 種，連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記（continuous arterial spin labeling，CASL）、脈沖式動(dòng)脈自旋標(biāo)記（pulsed arterial spin labeling，PASL）、偽連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記（pseudo continuous arterial spin labeling，PCASL）。目前PASL 和PCASL應(yīng)用較多［4］。CASL 利用長(zhǎng)的連續(xù)脈沖，結(jié)合層面選擇梯度場(chǎng)來標(biāo)記血液中的水分子，脈沖施加于成像層面下方較窄平面。該技術(shù)需要額外的設(shè)備且該技術(shù)比吸收率較高，限制了臨床上的使用；PASL 使用2～20 ms 短射頻脈沖，對(duì)特定區(qū)域（通常位于頸部或腦部下方區(qū)域）血液中的水分子進(jìn)行反轉(zhuǎn)標(biāo)記，經(jīng)過一定的標(biāo)記后延遲期再進(jìn)行圖像采集。其信噪比低于PCASL，磁化傳遞效應(yīng)較CASL 小；PCASL 則使用一連串約1 ms 不連續(xù)的射頻脈沖，并模擬CASL 方法進(jìn)行標(biāo)記。相比之下PCASL 結(jié)合了CASL 和PASL 的優(yōu)點(diǎn)，標(biāo)記效率及信噪比得到提高，且具有良好的可重復(fù)性［4,5］。

ASL 規(guī)范應(yīng)用概述

國(guó)際醫(yī)學(xué)磁共振協(xié)會(huì)、歐洲ASL 和癡呆研究小組于2012 年起草了關(guān)于ASL 技術(shù)應(yīng)用白皮書［6］，中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)亦于2016 年發(fā)表了ASL技術(shù)規(guī)范化應(yīng)用專家共識(shí)［5］，以期規(guī)范ASL 技術(shù)的臨床使用。白皮書［6］中就硬件上推薦盡可能選擇3.0 T 場(chǎng)強(qiáng)，八通道或以上的多通道頭部接受線圈，并入背景抑制技術(shù)，結(jié)合分段的3D 序列讀出方法，以減少圖像偽影，增加信噪比（signal-tonoise ratio，SNR）和采集效率。在圖像的后處理上，具有質(zhì)子密度圖的ASL 方案的定量是最精準(zhǔn)的。

標(biāo)記后延遲（post-labeling delay，PLD）是指標(biāo)記脈沖結(jié)束到圖像采集之間的時(shí)間，在PASL 稱為反轉(zhuǎn)時(shí)間，是準(zhǔn)確獲取腦血流灌注狀態(tài)的重要參數(shù)，影響腦血流量及灌注評(píng)估的準(zhǔn)確性［5］。PLD選擇首要考慮的因素是標(biāo)記動(dòng)脈血中水分子的縱向弛豫時(shí)間長(zhǎng)短，短的PLD 導(dǎo)致標(biāo)記的血液不能完全遞送到組織，但過長(zhǎng)的PLD 將導(dǎo)致ASL 灌注圖像信噪比下降［4］。其次還需考慮年齡、健康狀況、具體疾病等因素。國(guó)外白皮書建議以1800 ms的PLD 作為當(dāng)前的折中方案，針對(duì)新生兒、大于70 歲的健康受試者以及成人臨床患者建議采用2000 ms，兒童采用1500 ms［7］，小于70 歲的健康受試者采用1800 ms［6］。國(guó)內(nèi)專家推薦PLD 范圍為1800～2000 ms。國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)均推薦使用PCASL技術(shù)，在單個(gè)PLD 下收集ASL 圖像。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，可根據(jù)情況使用多個(gè)PLD 采集圖像以改進(jìn)CBF的量化［5,6］。

成癮的定義及神經(jīng)生物學(xué)概述

成癮通常特征性的表現(xiàn)為對(duì)藥物或某種行為使用失去控制，盡管知道會(huì)產(chǎn)生有害后果，仍反復(fù)渴望繼續(xù)尋求或服用藥物，以及在阻止獲得藥物時(shí)出現(xiàn)消極的情緒狀態(tài)，精神病醫(yī)生和心理學(xué)家認(rèn)為成癮是一種神經(jīng)精神疾?。?］。成癮可分為物質(zhì)成癮與行為成癮，許多藥物/物質(zhì)會(huì)促進(jìn)成癮，其中常見的成癮物質(zhì)主要有［9］：酒精、煙草、咖啡因、大麻、迷幻劑、吸入劑、阿片類藥物、鎮(zhèn)靜劑、興奮劑（苯丙胺類物質(zhì)、可卡因及其他興奮劑）、催眠藥和抗焦慮藥等。酒精及藥物濫用作用于多種神經(jīng)回路，導(dǎo)致具有沖動(dòng)控制障礙和強(qiáng)迫性障礙的腦部疾?。?0］。雖然不同類型藥物成癮有不同作用機(jī)制，但成癮過程的共同途徑主要涉及以下五個(gè)通路：中腦邊緣多巴胺通路、伏隔核通路、腹側(cè)紋狀體-背側(cè)紋狀體-丘腦通路、背外側(cè)額葉皮質(zhì)-下額葉皮質(zhì)-海馬體通路和擴(kuò)展的杏仁核通路。這5 個(gè)系統(tǒng)通路被認(rèn)為是連續(xù)參與到成癮過程中，中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)、腹側(cè)紋狀體和腹側(cè)紋狀體-背側(cè)紋狀體-丘腦通路參與初始階段。擴(kuò)展的杏仁核參與了戒斷和消極影響階段，并受到下丘腦-垂體-腎上腺軸激活的影響。背外側(cè)額葉皮質(zhì)-下額葉皮質(zhì)-海馬回路參與了先入為主和期待或渴求階段［11］。磁共振ASL 技術(shù)無需外用對(duì)比劑能夠得到定量腦血流量圖，不用考慮對(duì)比劑不良反應(yīng)及其禁忌證，適用于各年齡段群體。使用多個(gè)PLD可計(jì)算動(dòng)脈通過時(shí)間，能對(duì)特定血管供血區(qū)域進(jìn)行成像以及血管成像［5］，ASL 對(duì)成癮患者的局部腦灌注與物質(zhì)使用的關(guān)系進(jìn)行研究，可能提供有價(jià)值的生物標(biāo)志物來檢測(cè)與口服藥物相關(guān)區(qū)域腦功能的變化，提供可能的靶點(diǎn)，從而進(jìn)行干預(yù)，預(yù)防復(fù)發(fā)。

ASL 在常見成癮疾病中的研究

1.ASL 在酒精使用障礙者中的研究

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球飲酒的人約有38.3%，其中被診斷為慢性酒精依賴（chronic alcohol dependent，CAD）占2.3%［12］。酒精主要成分乙醇，乙醇在乙醇脫氫酶作用下轉(zhuǎn)為乙醛，乙醛在乙醛脫氫酶作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為乙酸。不同個(gè)體對(duì)酒精的代謝能力不同，如攜帶乙醛脫氫酶2×2等位基因的個(gè)體產(chǎn)生不活躍的乙醛脫氫酶2，導(dǎo)致過量的乙醛產(chǎn)生［13］，因而在飲酒之后，往往容易臉紅。

為了解急性飲酒后腦微結(jié)構(gòu)、灌注及認(rèn)知功能的改變，國(guó)內(nèi)學(xué)者趙悅等［14］對(duì)16 名年輕男性在飲酒前和飲酒后30 min、90 min 分別進(jìn)行磁共振擴(kuò)散張量成像和ASL 掃描，發(fā)現(xiàn)飲酒后90 min 內(nèi)額葉、顳葉、頂葉及小腦CBF 值逐漸升高；急性飲酒后神經(jīng)認(rèn)知功能減弱。2019 年，Kong 等［15］進(jìn)行了類似研究，且納入了12 名女性受試者，飲酒后30 min 大部分腦區(qū)域，特別是額葉區(qū)域的腦血流增加，而前聯(lián)合灌注下降；并且該研究發(fā)現(xiàn)飲酒后30 min，男性雙側(cè)海馬旁回和左側(cè)杏仁體的腦血流比女性增加明顯。60 min 后男性左杏仁體CBF 恢復(fù)到基線值，而女性仍保持升高，說明酒精對(duì)大腦影響存在性別差異，且急性飲酒對(duì)女性影響時(shí)間可能更長(zhǎng)。以往的急性酒精CBF 的神經(jīng)影像學(xué)研究多依賴于口服，Strang 等［16］通過靜脈注射酒精來最大限度控制腦部酒精暴露，利用PCASL 技術(shù)進(jìn)一步表征急性酒精對(duì)腦血流的影響，分析證實(shí)灌注變化幅度存在區(qū)域差異，這與之前的研究相一致［15］，且發(fā)現(xiàn)女性CBF 均高于男性。然而，利用PCASL 測(cè)量正常人群靜息狀態(tài)下腦灌注情況，單就CBF 測(cè)量數(shù)值上女性就高于男性［17］，而急性飲酒時(shí)男性額葉灌注高于基線，而女性腦灌注無明顯升高［18］，因此，飲酒后腦灌注改變中性別效應(yīng)仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。

急性飲酒后，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，對(duì)老年人或腦血管調(diào)節(jié)能力低下者而言極易誘發(fā)腦血管意外。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)［14］，長(zhǎng)期大量飲酒者卒中發(fā)病率明顯升高。與飲酒密切相關(guān)的含硫氨基酸同型半胱氨酸，在酒精使用障礙患者的血中濃度測(cè)量范圍達(dá)13～120 μmol/l，而正常范圍為7～15 μmol/l［19,20］。酒精暴露與高同型半胱氨酸水平相結(jié)合時(shí)的代謝紊亂和表觀遺傳過程明顯促進(jìn)了腦血管病理的發(fā)展，腦血管功能障礙，例如腦卒中和血管性癡呆，與高同型半胱氨酸普遍相關(guān)［21］。國(guó)內(nèi)外利用ASL 技術(shù)對(duì)CAD 患者腦灌注的研究并不多見，2009年Mon 等［22］評(píng)估短期CAD戒斷患者治療期間皮層灰質(zhì)灌注的變化，以及慢性吸煙對(duì)戒斷期間灌注變化的影響，結(jié)果顯示戒酒1 周時(shí)，吸煙組與不吸煙組額頂葉灰質(zhì)灌注均明顯低于對(duì)照組，而組間無明顯差異，但戒酒5 周后，非吸煙酗酒者額頂葉灰質(zhì)灌注明顯高于基線，而在吸煙酗酒者中，灌注未見明顯改善，且每天吸煙總量與額葉灰質(zhì)灌注量呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)多物質(zhì)使用的腦灌注研究發(fā)現(xiàn)［23］，在吸煙的CAD 者中，大腦獎(jiǎng)賞/執(zhí)行監(jiān)督系統(tǒng)（brain reward-executive oversight system，BREOS）灌注與吸煙的嚴(yán)重程度相關(guān)，吸煙越嚴(yán)重，CAD 者額葉和/或頂葉灌注越低；研究還發(fā)現(xiàn)，飲酒組認(rèn)知功能顯著減弱，吸煙狀態(tài)影響CAD 者的灌注-認(rèn)知關(guān)系。由于吸煙嚴(yán)重程度與低灌注、較差的認(rèn)知和較高的沖動(dòng)有關(guān)，因此尋求治療的CAD 患者需要戒煙。Durazzo等［24］對(duì)CAD 戒斷患者腦灌注研究發(fā)現(xiàn)，戒斷前額葉、頂葉皮質(zhì)灌注減低，持續(xù)戒斷后頂葉皮質(zhì)灌注恢復(fù)正常時(shí)，而額葉皮質(zhì)灌注仍減低。前額葉皮層被認(rèn)為是人類大腦中最復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)之一，與認(rèn)知控制功能有關(guān)，該區(qū)域似乎對(duì)酒精的血管活性作用特別敏感，恢復(fù)也較為困難。沖動(dòng)特性和抑制控制力差是酒精濫用的公認(rèn)危險(xiǎn)因素，研究表明［25］沖動(dòng)人格與右側(cè)中央前回/前額葉血流呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)抑制運(yùn)動(dòng)行為發(fā)生時(shí)，上述區(qū)域也被激活；沖動(dòng)特征和控制受損與右額葉區(qū)域的活動(dòng)減少有關(guān)。抑制反應(yīng)中CAD 個(gè)體的腦激活及灌注缺陷，表明通過藥物等手段激活相應(yīng)腦區(qū)，從而改善抑制控制能力可能是酒精使用障礙的一種可行的預(yù)防和治療策略。

2.ASL 在尼古丁依賴者中的研究

煙草仍然是最廣泛濫用的物質(zhì)，有證據(jù)表明，濫用與煙草中的尼古丁含量有關(guān)。每年大約有30%的吸煙者嘗試戒煙，而絕大多數(shù)（約90%）以復(fù)發(fā)告終［26］。吸煙會(huì)損害腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和氮能神經(jīng)中一氧化氮（NO）的合成，從而干擾腦血流和大腦中的葡萄糖代謝。目前，國(guó)際公認(rèn)吸煙是加速腦血流灌注和認(rèn)知功能損傷及阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的重要因素之一［27］。利用ASL 技術(shù)探討慢性吸煙對(duì)腦灌注影響的研究鮮有報(bào)道。一項(xiàng)應(yīng)用CASL 技術(shù)探討慢性吸煙對(duì)中青年男性大腦皮層（BREOS 及AD 區(qū)域）的灌注情況顯示［28］，吸煙者雙側(cè)眶額葉皮質(zhì)、雙側(cè)扣帶回皮質(zhì)灌注明顯減低，并與吸煙時(shí)長(zhǎng)呈中度相關(guān)；此外，基礎(chǔ)資料表明，吸煙者體重指數(shù)往往更高，Ely等［29］為探討肥胖對(duì)尼古丁使用障礙者中獎(jiǎng)賞刺激的神經(jīng)反應(yīng)的影響，使用ASL 灌注功能磁共振成像檢測(cè)79 名尼古丁使用障礙患者（正常體重26人，超重28 人，肥胖25 人）在吸煙和非吸煙提示下的神經(jīng)反應(yīng)，分析發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)與右背外側(cè)前額葉皮層對(duì)吸煙提示的反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)；與正常體重吸煙者相比，超重吸煙者和肥胖吸煙者的反應(yīng)顯著降低，這表明患有肥胖的尼古丁依賴個(gè)體，由于抑制控制線索強(qiáng)化行為的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)生改變，其戒煙可能更困難，需要為他們量身定制的治療策略。不過即使體重正常的尼古丁使用障礙患者，其抑制控制能力以及神經(jīng)生理學(xué)也存在異常。多模態(tài)研究發(fā)現(xiàn)［30］，吸煙者雙側(cè)額下回的腦血流較不吸煙組減低，而吸煙者在成功的抑制反應(yīng)期間，雙側(cè)額下回表現(xiàn)出更高的激活狀態(tài)，該區(qū)域參與抑制控制，上述結(jié)果可能指向一種補(bǔ)償機(jī)制，使其在認(rèn)知任務(wù)上表現(xiàn)與常人無明顯差異。

以往對(duì)吸煙和CBF 變化的研究多為小樣本，2018 年Elbejjani 等［31］對(duì)522名具有吸煙史受試者的腦血流量改變進(jìn)行隊(duì)列研究，結(jié)論顯示曾經(jīng)吸煙者即使戒煙多年，其頂葉、枕葉、楔葉、楔前葉、殼核和腦島的CBF 仍較低；相反當(dāng)前吸煙者的CBF 并不低，反而累積吸煙暴露與枕葉、顳葉、海馬體、楔葉及背側(cè)紋狀體和腦島的CBF 水平顯著升高正相關(guān)，考慮是當(dāng)前吸煙者的急性反應(yīng)或代償機(jī)制作用，且已有研究發(fā)現(xiàn)急性尼古丁攝入可引起紋狀體多巴胺的釋放增加［32］。戒煙期間，紋狀體多巴胺水平下降，尋求和使用藥物的動(dòng)機(jī)增強(qiáng)，這種多巴胺能獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)功能的紊亂可能是尼古丁戒斷綜合征的部分原因。最近一項(xiàng)早期（4 h）戒煙的PCASL 腦灌注研究［33］亦證實(shí)了上述結(jié)果，戒斷者海馬體和腹側(cè)紋狀體的區(qū)域性腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）減低，此外，戒斷誘發(fā)的內(nèi)側(cè)和外側(cè)眶額葉皮質(zhì)、右后腹側(cè)島葉，后扣帶回和顳上回rCBF 變化幅度與渴求變化正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，僅戒煙4 h 中腦皮質(zhì)邊緣網(wǎng)絡(luò)多個(gè)節(jié)點(diǎn)的靜息rCBF 減少，神經(jīng)處理受到干擾，表明尼古丁戒斷期間中腦邊緣多巴胺能功能及獎(jiǎng)賞功能受損。以上研究表明，ASL 技術(shù)無需外用對(duì)比劑，可重復(fù)采集信息，便于對(duì)患者戒斷期間進(jìn)行觀察，對(duì)確定包括遏制復(fù)發(fā)傾向的早期戒斷治療具有深遠(yuǎn)意義。

3.ASL 在阿片類藥物依賴者中的研究

阿片類物質(zhì)是一類強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑，包括海洛因、嗎啡、哌替啶、美沙酮、二氫埃托啡等［34］。抑郁癥狀在美沙酮維持的阿片類藥物依賴患者中很常見，Suh 等［35］最早利用CASL 技術(shù)對(duì)阿片類藥物依賴的腦灌注研究顯示，抑郁量表評(píng)分與雙側(cè)腹外側(cè)前額葉皮層、雙側(cè)額中回的rCBF 呈負(fù)相關(guān)，提示美沙酮維持的阿片類藥物依賴患者前額邊緣區(qū)功能障礙與抑郁癥狀之間存在相關(guān)性，針對(duì)這些大腦區(qū)域的治療策略可能改善藥物濫用者的抑郁癥狀。海洛因本身具有產(chǎn)生主觀體驗(yàn)的強(qiáng)大能力，表現(xiàn)為強(qiáng)烈的欣快感、放松和欲望的釋放。Denier等［36］使用PASL 磁共振成像技術(shù)來檢查海洛因的急性效應(yīng)，與安慰劑相比，海洛因組左前扣帶回皮層、左內(nèi)側(cè)前額葉皮層和雙側(cè)島葉的灌注減少。這些腦區(qū)的灌注減少可能表明該區(qū)域在海洛因維持治療中的自我調(diào)節(jié)和情緒調(diào)節(jié)作用。同年，Denier等［37］發(fā)表了一篇關(guān)于海洛因成癮患者腦結(jié)構(gòu)功能相關(guān)研究，海洛因成癮的腦區(qū)域基于體素的形態(tài)測(cè)量及ASL 數(shù)據(jù)分析后觀察到，海洛因成癮患者中，額部灰質(zhì)容積減低與低灌注呈正相關(guān)。結(jié)果提示海洛因引起的反復(fù)和長(zhǎng)期低灌注可能是海洛因成癮患者灰質(zhì)容積降低的驅(qū)動(dòng)力。Khalili-Mahani等［38］對(duì)12 名健康年輕男性進(jìn)行靜脈輸入酒精和嗎啡的測(cè)試，結(jié)果顯示嗎啡和酒精對(duì)左側(cè)前扣帶回、右側(cè)海馬、右側(cè)島葉和左側(cè)初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)的絕對(duì)CBF 有重疊影響，對(duì)左殼核、左額頂葉網(wǎng)絡(luò)、小腦、腦干相對(duì)腦血流量影響有顯著性差異。表明PCASL 檢測(cè)兩種不同精神活性藥物（嗎啡與酒精）對(duì)CBF 整體和局部變化足夠的敏感度和特異度。Murray 等［39］對(duì)合并吸煙的阿片依賴個(gè)體研究結(jié)果顯示，合并吸煙的阿片依賴組在包括BREOS 腦區(qū)（如島葉、外側(cè)和內(nèi)側(cè)眶額葉皮層）在內(nèi)的幾個(gè)皮層和皮層下區(qū)域灌注更低，而前扣帶皮層和蒼白球灌注增加，除灌注異常外，該組信息處理、視覺空間、工作記憶和全腦認(rèn)知能力也較差。阿片類藥物依賴的區(qū)域腦灌注改變及其與認(rèn)知和自我調(diào)節(jié)（沖動(dòng)、冒險(xiǎn)、決策）關(guān)系的研究可能會(huì)為阿片類藥物依賴的個(gè)體提供治療方法。

4.ASL 在興奮劑依賴者中的研究

在全球范圍內(nèi)，興奮劑濫用已成為威脅人類健康、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。興奮劑如苯丙胺類、可卡因等具有很強(qiáng)的中樞興奮作用，易形成依賴性［40］。

近十年來，利用ASL 技術(shù)探討興奮劑依賴患者腦灌注改變的研究，隨著ASL 技術(shù)的發(fā)展逐漸增多。2012 年，Nordin 等［41］收集12 名口服安非他命健康男性的PCASL 及血液樣本數(shù)據(jù)，建立中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物反應(yīng)的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)模型預(yù)測(cè)，當(dāng)藥物血漿濃度為30 ng/ml 時(shí)，灰質(zhì)CBF 平均下降15%；與安慰劑組相比，試驗(yàn)組基底節(jié)、額葉區(qū)和島葉皮質(zhì)rCBF 降低最顯著。說明PCASL 可能提供有價(jià)值的生物標(biāo)志物來檢測(cè)與口服藥物相關(guān)區(qū)域腦功能的變化。已知長(zhǎng)期服用苯丙胺類易產(chǎn)生精神癥狀，一項(xiàng)利用ASL 及PET 多模態(tài)研究結(jié)果顯示［42］，與不伴有精神癥狀的甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）依賴者相比，伴有精神癥狀的MA 依賴者殼核和蒼白球葡萄糖代謝增加，ASL 測(cè)量的腦灌注也增加；ASL 數(shù)據(jù)分析顯示，健康對(duì)照組和MA 濫用者之間的腦灌注無顯著差異，而以往研究發(fā)現(xiàn)ASL 對(duì)多物質(zhì)濫用者和可卡因?yàn)E用者的皮質(zhì)和皮質(zhì)下CBF 均減少［23］。2019 年Li 等［43］利用機(jī)器學(xué)習(xí)的多變量模式分類算法——支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）建立 分類器，使用來自雙側(cè)大腦半球和胼胝體的ASLCBF 數(shù)據(jù)訓(xùn)練的分類器能夠?qū)A 依賴的受試者與正常對(duì)照組區(qū)分開來，交叉驗(yàn)證的預(yù)測(cè)符合率、敏感度、特異度分別為89%、94%、84%，其中對(duì)分類貢獻(xiàn)最大的腦區(qū)包括枕葉、島葉、中央后回、胼胝體和額下皮層；且研究發(fā)現(xiàn)MA 對(duì)大腦影響存在半球差異，右側(cè)大腦更容易受到MA 毒性影響。Wang 等［44］同樣利用SVM 方法對(duì)20 名可卡因依賴患者行多模態(tài)研究，發(fā)現(xiàn)可卡因依賴者前額葉皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、右側(cè)島葉、右側(cè)顳葉皮質(zhì)、右側(cè)下額葉皮質(zhì)和背外側(cè)前額皮質(zhì)灌注均減低，可卡因成癮者腦島和前額葉皮質(zhì)的組織體積、灌注、腦熵值均與藥物渴求評(píng)分負(fù)相關(guān)，上述皮層區(qū)域主要位于邊緣區(qū)和額葉區(qū)，控制著重要的腦功能，并與藥物成癮密切相關(guān)。在Wang 等［44］學(xué)者之前，ASL 在可卡因成癮研究中的論文很少，其中一篇發(fā) 表 于2015 年，Adinoff 等［45］將PCASL 技術(shù)與靜息態(tài)血氧水平依賴成像結(jié)合，對(duì)可卡因依賴的戒斷患者進(jìn)行縱向研究，全腦分析顯示，與早期緩解組和對(duì)照組相比，復(fù)發(fā)組左后海馬的rCBF 增加。之后Adinoff 等［46］又利用SPECT 技術(shù)對(duì)此研究進(jìn)行了復(fù)制，結(jié)果證明可將左后海馬區(qū)域作為治療后早期可卡因使用的預(yù)測(cè)因子，為預(yù)防復(fù)發(fā)的藥理和治療干預(yù)提供有用的靶點(diǎn)。

總結(jié)與展望

綜上所述，利用ASL 可在長(zhǎng)期吸煙、飲酒、使用阿片類藥物及興奮劑者中觀察到前皮層區(qū)域均存在明顯的灌注缺陷，該區(qū)域?yàn)榇竽X獎(jiǎng)賞/執(zhí)行監(jiān)督系統(tǒng)最主要的皮層組成部分，參與成癮障礙的發(fā)生、發(fā)展和維持。同時(shí)ASL 亦能發(fā)現(xiàn)不同成癮患者腦灌注變化存在差異的腦區(qū)，顯示了ASL 對(duì)測(cè)量成癮患者皮層及皮層下灌注變化的敏感度和解剖特異度。

目前ASL 在成癮疾病中的研究多使用單一PLD時(shí)間，且多為1500 ms 左右，與國(guó)外白皮書及中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)推薦的1800～2000 ms 存在一定出入，隨著ASL 技術(shù)的不斷更新發(fā)展，如腦血管儲(chǔ)備成像、選擇性區(qū)域標(biāo)記、血管選擇性ASL、多標(biāo)記延遲ASL 等［4］，以及ASL 技術(shù)本身具有的非侵入性、可重復(fù)性強(qiáng)優(yōu)勢(shì)，該技術(shù)在成癮疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。