他克莫司聯(lián)合中等劑量糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床分析

朱愛民，陳秋香，米俠，張策，張馳，周飛紅，王軍升

南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇宿遷 223800

特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜增厚為特征性病理改變的一組腎臟疾病，又稱膜性腎小球腎炎，是導(dǎo)致成人原發(fā)性腎病綜合征的常見病因，占比約30%～40%[1]。 此病以中老年人多發(fā)，男女比約2:1，研究多認(rèn)為發(fā)病與原位免疫復(fù)合物形成引起足細(xì)胞損傷有關(guān)， 但具體病因病機(jī)尚未完全闡明。 此病自然病程差異較大，有些患者可自發(fā)緩解或維持腎功能穩(wěn)定，有些則可持續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)腎功能損傷，如未接受治療，約40%的患者10 年內(nèi)會(huì)發(fā)展至終末期腎臟病，危及生命[2]。 免疫抑制是臨床治療IMN 重要方法， 但對(duì)于臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN，有研究指出單一應(yīng)用免疫抑制劑，誘導(dǎo)緩解及腎功能保護(hù)效果欠理想，建議聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用藥[3]。 該文方便選取2017 年1 月—2019 年12 月該院收治的47 例IMN 患者，對(duì)他克莫司與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療該病的效果與安全性展開研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇該院47 例IMN 患者，隨機(jī)分為兩組。 實(shí)驗(yàn)組（25 例）：男18 例，女7 例；年齡26~77 歲，平均（53.21±11.60）歲；對(duì)照組（22 例）：男16 例，女6 例；年齡27~76 歲，平均（52.84±9.72）歲。兩組基線資料相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照KDIGO 指南，經(jīng)病史、查體、實(shí)驗(yàn)室、腎穿刺活檢等綜合檢查及鑒別診斷，確診IMN；抗磷脂酶A2 抗體陽(yáng)性；尿蛋白（PRO）定量＞3.5 g/24 h，血清白蛋白（Alb）＜30 g/L，或伴水腫、高脂血癥及其他代謝紊亂等，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征； 腎小球?yàn)V過(guò)率 （eGFR）＞30 mL/（min·1.73 m2），雙腎體積正常；配合治療及研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種明確病因的繼發(fā)性膜性腎?。唤? 個(gè)月免疫抑制治療史；合并活動(dòng)性消化道出血、腫瘤、全身感染等嚴(yán)重內(nèi)科疾病及酶學(xué)指標(biāo)超正常值上限2 倍以上的肝功能異常；免疫抑制劑治療不耐受；臨床資料不全。

1.2 方法

兩組均接受內(nèi)科常規(guī)治療，包括臥床休息、低蛋白飲食、低鹽飲食、控制血壓、利尿消腫、降脂治療等，在此基礎(chǔ)上接受免疫治療。對(duì)照組單純用藥他克莫司膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20084514），初始劑量0.05 mg/（kg·d），2 次/d，以后調(diào)整劑量至1~3 mg，2 次/d，維持血藥濃度5~10 ng/L。實(shí)驗(yàn)組他克莫司用藥與對(duì)照組一致， 在此基礎(chǔ)上加用中等劑量糖皮質(zhì)激素， 用藥醋酸潑尼松片 （國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207）30~40 mg 或 甲 潑 尼 龍 片 （批 準(zhǔn) 文 號(hào)H20150245）24~32 mg，1 次/d， 以后逐漸減量至維持劑量，療程6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

測(cè)定兩組治療前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)， 包括血清白蛋白（Alb）、24 h 尿蛋白定量（Upro）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG），評(píng)價(jià)兩組療效。 療效評(píng)價(jià)參照文獻(xiàn)擬定[4]：水腫、代謝紊亂等IMN 與腎病綜合征癥狀體征消失，24 h Upro 定量＜0.3 g/24 h，Alb≥35 g/L，Scr 恢復(fù)正常—臨床治愈；水腫、代謝紊亂等IMN 與腎病綜合征癥狀體征顯著改善，24 h Upro 定量較基礎(chǔ)值（治療前） 下降＞70%，Alb≥30 g/L，Scr 正?！@效；水腫、代謝紊亂等IMN 與腎病綜合征癥狀體征好轉(zhuǎn)，24 h Upro 定量較基礎(chǔ)值下降40%~69%，Alb≥30 g/L，Scr 穩(wěn)定—有效；水腫、代謝紊亂等IMN 與腎病綜合征癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)改善甚或加重—無(wú)效。

另于治療前及治療達(dá)到終點(diǎn)時(shí)， 采集實(shí)驗(yàn)組患者靜脈血樣，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定抗磷脂酶A2 受體 （PLA2R） 抗體， 依據(jù)試劑盒說(shuō)明書， 以抗PLA2R 抗體≥20 RU/mL 為陽(yáng)性，比較觀察不同療效患者的指標(biāo)差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

以SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)Alb、24 h Upro、Scr、TC、TG，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 實(shí)驗(yàn)組治療后Alb 高于對(duì)照組，24 h Upro、TC、TG 低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。 基于評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)組治療總有效率84.00%高于對(duì)照組63.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較()

表1 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較()

時(shí)間治療前治療后組別實(shí)驗(yàn)組（n=25）對(duì)照組（n=22）t 值P 值實(shí)驗(yàn)組（n=25）對(duì)照組（n=22）t 值P 值A(chǔ)lb（g/L）24 h Upro（g）Scr（μmol/L）23.71±1.13 23.96±0.87 0.854 0.117 37.30±0.65 31.28±0.74 4.195 0.037 7.21±0.81 7.19±0.68 0.733 0.131 0.68±0.14 1.25±0.93 3.052 0.042 86.98±11.24 87.23±10.15 1.251 0.096 85.74±12.36 84.18±15.20 1.443 0.093 TC（mmol/L） TG（mmol/L）12.70±1.43 12.57±1.38 0.692 0.251 5.31±0.64 6.77±0.92 3.186 0.045 4.06±1.13 4.15±1.07 0.637 0.284 1.12±0.30 1.53±0.64 2.974 0.048

表2 兩組患者療效比較

2.2 實(shí)驗(yàn)組PLA2R 抗體水平

治療前， 實(shí)驗(yàn)組不同療效患者抗PLA2R 抗體水平相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療有效病例平均抗體水平亦顯著低于治療無(wú)效病例， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。 治療后實(shí)驗(yàn)組治療有效病例19 例， 有4 例患者抗PLA2R 抗體轉(zhuǎn)陰， 轉(zhuǎn)陰率21.05%，治療無(wú)效病例6 例，患者抗PLA2R 抗體均未轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率0.00%，組間對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.819，P=0.026）。

表3 實(shí)驗(yàn)組不同療效患者治療前后抗PLA2R 抗體水平比較[()，RU/mL]

表3 實(shí)驗(yàn)組不同療效患者治療前后抗PLA2R 抗體水平比較[()，RU/mL]

組別治療前 治療后有效病例（n=19）無(wú)效病例（n=6）χ2 值P 值113.5±27.4 110.2±29.8 1.634 0.072 57.1±19.3 126.7±31.5 13.411 0.018

3 討論

近年，隨著細(xì)胞分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展，臨床對(duì)IMN 病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)取得巨大進(jìn)展。 目前已有諸多研究證實(shí)，IMN 的發(fā)生與進(jìn)展同原位免疫復(fù)合物形成有關(guān)，主要靶抗原是足細(xì)胞表面的M 型磷脂酶A2 受體，其滴度與患者Upro 存在相關(guān)性[5]。 另有報(bào)道指出，抗磷脂酶A2 受體抗體與足細(xì)胞相應(yīng)抗原結(jié)合，會(huì)形成損傷足細(xì)胞的C5b-9 膜攻擊復(fù)合物， 破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障，引起尿蛋白[6]。

對(duì)于尿蛋白過(guò)高或已經(jīng)出現(xiàn)腎功能衰竭的磷酯酶A2 抗體陽(yáng)性IMN 患者，免疫治療是控制病情的重要方法，但對(duì)于具體方案的使用和治療時(shí)機(jī)的把握，臨床存在諸多爭(zhēng)議[7]。 根據(jù)KDIGO 指南，以腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)，經(jīng)降尿蛋白治療至少6 個(gè)月，24 h Upro 仍無(wú)下降趨勢(shì)， 持續(xù)高于4 g 或維持基線水平50%以上的IMN 患者， 以及存在嚴(yán)重致殘甚至危及生命的腎病綜合征相關(guān)臨床癥狀的IMN 患者， 應(yīng)考慮進(jìn)行免疫抑制治療[8]。

糖皮質(zhì)激素是既往治療IMN 常用藥物， 但近年研究發(fā)現(xiàn)，其單一用藥在降低尿蛋白、提高腎臟功能方面均無(wú)明顯效果，加大療程或劑量可能提高緩解率，但不良反應(yīng)嚴(yán)重，治療不可行，KDIGO 臨床指南亦不推薦此藥單藥治療， 臨床主要采取糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的方案[9]。 他克莫司屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，具有高度活性，既往主要用于器官移植后抗排異反應(yīng)，能在分子水平與細(xì)胞性蛋白質(zhì)FKBP12結(jié)合成復(fù)合物，可以通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶、干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路，來(lái)抑制白介素-2、γ-干擾素等淋巴因子的生成與受體表達(dá)， 進(jìn)而全面抑制T 淋巴細(xì)胞增生活化,其活性在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均已獲得證實(shí)，作用機(jī)制同環(huán)孢素A 相似，但免疫抑制效果更強(qiáng)[10]。 此藥治療IMN的效果近年也在臨床得到證實(shí)， 有研究指出其短期療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺，可以幫助患者更早獲得緩解。 該研究以中等劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療有明顯腎病綜合征的磷酯酶A2 抗體陽(yáng)性IMN 患者，結(jié)果顯示患者24 h Upro 水平更低，治療總有效率84.00%明顯高于對(duì)照組他克莫司單一用藥有效率63.64%， 與文獻(xiàn)報(bào)道[11]兩者聯(lián)用治療IMN 有效率72.5%相當(dāng)， 肯定了兩者聯(lián)合治療的有效性與安全性。

PLA2R 抗體會(huì)特異性結(jié)合腎小球磷脂酶A2 受體抗原，形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體導(dǎo)體，引起細(xì)胞損傷。 有數(shù)據(jù)顯示，約有70%的特發(fā)性模型腎病患者血清M 型磷脂酶A2 受體自身抗體呈陽(yáng)性，是臨床診斷此病的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。 另有研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性膜性腎病患者抗PLA2R 抗體滴度減低與疾病緩解、 尿蛋白減少存在相關(guān)性，故可作為監(jiān)測(cè)療效、評(píng)估轉(zhuǎn)歸的標(biāo)志物[12]。該研究比較觀察實(shí)驗(yàn)組用藥后不同療效患者的抗PLA2R 抗體， 結(jié)果示有效病例血清抗體水平明顯低于無(wú)效病例，其中4 例患者轉(zhuǎn)陰，提示抗PLA2R 抗體水平與特發(fā)性膜性腎病免疫治療效果存在相關(guān)性， 既可評(píng)估疾病轉(zhuǎn)歸，亦能用于指導(dǎo)免疫治療時(shí)機(jī)。

綜上所述， 他克莫司聯(lián)合中等劑量糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病效果優(yōu)于他克莫司單純用藥， 監(jiān)測(cè)血清抗磷脂酶A2 受體水平能夠?yàn)榀熜гu(píng)估提供依據(jù)參考。