趙金英,吳小芬,杜 軍,韓鳳霞,王可敬,蘇 建,彭曉東,陳 波
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是臨床常見全身性自身免疫性疾病,常發(fā)于肩、腕及膝等小關(guān)節(jié),以外周關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征,其發(fā)病隱匿、致殘率高,如若治療不及時(shí),極易引起侵襲性血管翳,造成關(guān)節(jié)功能喪失,對(duì)患者身心健康、生活質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響[1-2]。老年群體由于肌肉骨質(zhì)老化、機(jī)體功能普遍衰退等原因,是RA的高發(fā)群體。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[3],血清炎癥因子在激活滑膜細(xì)胞、誘導(dǎo)炎癥、引起關(guān)節(jié)損傷中發(fā)揮著重要作用。因此,降低RA患者炎癥因子水平十分重要。甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療是目前臨床上比較成熟的RA治療方案,但起效慢,不良反應(yīng)多,對(duì)部分患者療效不佳[4]。硫酸羥氯喹能抑制細(xì)胞因子的釋放,具有較好的抗炎作用,在臨床上應(yīng)用日益廣泛。因此,本研究探討硫酸羥氯喹治療老年RA的療效及對(duì)患者炎癥、自身抗體的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料 選擇2017年1月至2018年10月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院收治老年RA患者126例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分成2組,每組63例。對(duì)照組:男26例,女37例;年齡(70.32±5.77)歲,年齡范圍60~85歲;病程(5.05±2.08)年,病程范圍1~9年;學(xué)歷:初中及以下25例,高中32例,大專及以上6例;發(fā)病部位:肩關(guān)節(jié)18例,腕關(guān)節(jié)16例,膝關(guān)節(jié)13例,肘關(guān)節(jié)10例,其他6例。觀察組:男25例,女38例;年齡(70.79±5.83)歲,年齡范圍60~85歲;病程(5.32±2.11)年,病程范圍1~10年;學(xué)歷:初中及以下21例,高中35例,大專及以上7例;發(fā)病部位:肩關(guān)節(jié)19例,腕關(guān)節(jié)16例,膝關(guān)節(jié)15例,肘關(guān)節(jié)9例,其他4例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],均經(jīng)風(fēng)濕類因子測(cè)定、X線檢查后確診;年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺等臟器損傷患者;近6個(gè)月內(nèi)存在活動(dòng)性胃潰瘍伴出血患者;合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、傳染性疾病患者;對(duì)本研究使用藥物過敏或存在禁忌證患者;精神病史患者及妊娠期和哺乳期婦女。經(jīng)分析,2組患者性別、年齡等基礎(chǔ)資料的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)患者知情同意并簽署知情同意書,并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。
1.2 治療方法 對(duì)照組患者接受甲氨蝶呤(上海信誼藥廠有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)宇H31020644)聯(lián)合來氟米特(福建匯天生物藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050175)治療,具體用藥情況如下:甲氨蝶呤10 mg,口服,1次/周,4 h后服用葉酸片(天津力生制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H12020215)5 mg;來氟米特20 mg/次,口服,1次/d。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用硫酸羥氯喹(上海中西制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263)治療,0.2 g/次,口服,2次/d。2組患者均連續(xù)用藥6個(gè)月。
1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)中RA的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],評(píng)價(jià)2組治療方式的治療效果。臨床治愈:患者治療后主要癥狀、體征基本消失,患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善>75.0%;顯效:治療后,患者主要癥狀、體征明顯改善,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善在50.0%~75.0%;有效:患者治療后主要癥狀、體征均有所改善,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善30.0%~50.0%;無效:患者治療后主要臨床癥狀、體征均未見改善,患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善<30.0%。臨床治療總有效率=[(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100.0%。
1.4 觀察指標(biāo) (1)觀察2組患者治療前后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛及腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)以及關(guān)節(jié)疼痛度;其中關(guān)節(jié)疼痛度分為0~3級(jí),分別為0~3分,得分越高,表示患者關(guān)節(jié)疼痛越嚴(yán)重。(2)抽取2組患者治療前、治療6個(gè)月清晨空腹靜脈血5 ml,3 000 r/min離心,離心半徑15 cm,離心10 min后,取上清液待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)2組患者血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平,試劑盒購自聯(lián)科生物技術(shù)有限公司,檢測(cè)步驟嚴(yán)格參照說明書。借助全自動(dòng)血沉儀,通過魏式法檢測(cè)2組患者紅細(xì)胞沉降率(ESR);借助全自動(dòng)免疫分析儀,通過免疫投射比濁法檢測(cè)2組患者C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平。采用比濁法檢測(cè)2組患者類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體水平。
1.5 不良反應(yīng) 觀察并統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、呼吸道感染、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。2組患者炎癥因子水平、自身抗體水平等計(jì)量資料結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,采用t檢驗(yàn);2組臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況等計(jì)數(shù)資料結(jié)果用百分比(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 患者臨床療效比較 治療后,觀察組患者臨床總有效率為95.24%(60/63),對(duì)照組患者臨床總有效率為74.60%(47/63),觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。
表2 觀察組與對(duì)照組患者癥狀改善情況比較(x±s,每組n=63)
表3 觀察組與對(duì)照組患者炎癥因子平比較(x±s,每組n=63)
表1 觀察組與對(duì)照組患者臨床療效比較[例(%),每組n=63]
2.2 患者癥狀改善情況比較 治療前,2組患者關(guān)節(jié)疼痛度、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者關(guān)節(jié)疼痛度、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均較治療前減少(P<0.05),其中觀察組患者關(guān)節(jié)疼痛度、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均比對(duì)照組減少(P<0.05)。見表2。
2.3 患者炎癥因子水平比較 治療前,2組患者各炎癥因子水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者CRP、TNF-α、IL-6、ESR水平均較治療前降低(P<0.05),其中觀察組CRP、TNF-α、IL-6、ESR水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。
2.4 患者自身抗體水平比較 治療前,2組患者自身抗體水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者RF、抗CCP抗體水平均較治療前降低(P<0.05),其中觀察組RF、抗CCP抗體明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。
表4 觀察組與對(duì)照組患者自身抗體水平比較(x±s,每組n=63)
2.5 患者不良反應(yīng)比較 治療期間,觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。
表5 觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)比較[例(%),每組n=63]
RA往往呈持續(xù)性、緩慢性進(jìn)展,老年群體由于年齡較大、體質(zhì)下降等原因,是RA的高發(fā)群體。老年RA患者在臨床上主要表現(xiàn)出關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等,病情發(fā)展至終末階段時(shí)會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)功能喪失等,甚至?xí)奂盎颊咝呐K、腎臟等,威脅患者生命[7-8]。目前臨床上尚無特效藥物,治療主要以鎮(zhèn)痛、抗炎為主,以求達(dá)到抑制關(guān)節(jié)病變進(jìn)展、抑制骨質(zhì)破壞的目的,最終有效緩解病情[9]。甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療方案是目前臨床上RA治療常用方案,但其起效時(shí)間慢、對(duì)疾病活動(dòng)度較高患者的治療效果不理想[4]。再加上老年患者普遍存在生理功能衰退表現(xiàn),對(duì)藥物的代謝能力減弱,也更容易受到藥物相互作用的影響。因此,尋找一種安全性更高、療效更顯著的治療方式十分重要。硫酸羥氯喹屬于4-氨基喹諾酮類抗瘧藥物,主要通過抑制抗原遞呈細(xì)胞功能、抑制炎性細(xì)胞因子的釋放來達(dá)到抑制成纖維細(xì)胞的目的,還能夠調(diào)節(jié)免疫損傷位置的CD4+T淋巴細(xì)胞,對(duì)促進(jìn)RA患者滑膜細(xì)胞凋亡、減少滑膜炎性細(xì)胞滲出、預(yù)防關(guān)節(jié)痙攣等具有積極意義[10]。
本研究探討了硫酸羥氯喹應(yīng)用于老年RA患者的治療效果。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后臨床總有效率明顯高于對(duì)照組,患者治療后關(guān)節(jié)疼痛度、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均較治療前明顯改善,且改善程度大于對(duì)照組。這說明在甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用硫酸羥氯喹治療的療效更佳,對(duì)緩解RA患者臨床癥狀的效果更佳,更有利于提高患者生活質(zhì)量。這是因?yàn)榱蛩崃u氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特治療,能夠發(fā)揮協(xié)同或疊加的治療效果,能作用于不同的靶點(diǎn),從而更早控制類風(fēng)濕活躍因子,對(duì)患者發(fā)揮更大的治療效果。
高鵬等[11]在研究中提到,細(xì)胞因子的異常釋放、相互作用是RA致病的重要因素。TNF-α為免疫調(diào)節(jié)因子、前炎性因子,在RA患者血清中的含量升高,主要由RA患者滑膜巨噬細(xì)胞生成,可以刺激關(guān)節(jié)疾病患者的軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞,使其生成前列腺素E2、膠原酶等物質(zhì),從而引起軟骨、骨吸收遭到破壞,刺激成纖維細(xì)胞增生,甚至導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形,對(duì)RA患者病情發(fā)展具有重要意義[12]。IL-6為常見促炎因子,與TNF-α具有協(xié)同作用,會(huì)增強(qiáng)TNF-α的生物效應(yīng),為TNF-α生物效應(yīng)的放大因子;同時(shí),IL-6在RA患者關(guān)節(jié)病變過程中會(huì)促進(jìn)B細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)肝臟合成急性蛋白、類風(fēng)濕因子,從而加重RA患者病情[13]。ESR、CRP對(duì)于判斷機(jī)體是否存在炎癥或活動(dòng)性病變具有一定參考價(jià)值[14]。因此,本研究進(jìn)一步觀測(cè)了2組患者治療后炎性因子水平變化。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后CRP、TNF-α、IL-6、ESR水平均明顯低于治療前,且顯著低于對(duì)照組。這說明在甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療基礎(chǔ)上,加用硫酸羥氯喹治療可以更有效地抑制CRP、TNF-α、IL-6、ESR活性,可以更有效地減輕RA患者炎癥反應(yīng),延緩患者骨損傷,控制RA患者病情發(fā)展。分析原因,與硫酸羥氯喹能特異性抑制溶酶體的釋放,從而抑制吞噬細(xì)胞的吞噬與白細(xì)胞趨化功能,從而更有效地減少前列腺素的合成,發(fā)揮積極有效的抗炎作用關(guān)系密切[15]。
RF是RA患者血清中一種以變性IgG為靶抗原的自身抗體,在RA的診斷、分型判斷以及治療方面具有積極意義;抗CCP抗體對(duì)評(píng)價(jià)RA患者病情活動(dòng)度、預(yù)后等具有重要意義[10,16]。因此,本研究觀察了2組治療后RF、抗CCP抗體水平,結(jié)果顯示,觀察組治療后RF、抗CCP抗體水平均明顯低于治療前,且顯著低于對(duì)照組。這與饒志華和曾光[10]的研究結(jié)果相一致。結(jié)果提示,在甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療基礎(chǔ)上,加用硫酸羥氯喹治療能更有效地降低RA患者自身抗體水平,對(duì)緩解RA患者病情的優(yōu)勢(shì)更大。此外,本研究還觀察并對(duì)比了2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組患者治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,說明加用硫酸羥氯喹治療的安全性更高。這可能是因?yàn)榱蛩崃u氯喹與甲氨蝶呤、來氟米特發(fā)揮了協(xié)同作用,有效改善了RA患者相關(guān)體征及癥狀,從而更有效地降低由甲氨蝶呤治療引起骨骼抑制、肝毒性等不良反應(yīng),更加安全有效。
綜上所述,在甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療基礎(chǔ)上,加用硫酸羥氯喹治療能更有效地減輕RA患者臨床癥狀,控制患者炎癥水平,降低患者RA自身抗體,療效顯著,安全性高,在臨床上的應(yīng)用價(jià)值高。