內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展

賀雨潔，張夢雨

（西北農(nóng)林科技大學(xué)，陜西 咸陽 712100）

1 概述

伴隨研究深入，我們發(fā)現(xiàn)很多細(xì)胞發(fā)生功能性異常反應(yīng)和機(jī)體炎癥性疾病是由于細(xì)胞內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)被打破而產(chǎn)生。細(xì)胞可利用控制蛋白合成、降低分解速率、穩(wěn)定反應(yīng)后修飾、識別錯(cuò)誤折疊蛋白及調(diào)節(jié)蛋白定位、轉(zhuǎn)運(yùn)形式等以維持穩(wěn)態(tài)[1]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）是真核細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)發(fā)生大量未折疊蛋白和錯(cuò)誤折疊蛋白不正常聚集，出現(xiàn)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）恢復(fù)其穩(wěn)態(tài)。UPR還可參與免疫反應(yīng)，已有研究發(fā)現(xiàn)UPR在漿細(xì)胞分化中發(fā)揮了一定作用。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)

當(dāng)未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白不斷累積，細(xì)胞中Ca2+含量濃度改變，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)功能不平衡出現(xiàn)ERS，網(wǎng)腔中免疫球蛋白和分子伴侶蛋白結(jié)合，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)原有跨膜蛋白解離，與錯(cuò)誤折疊蛋白、未折疊蛋白結(jié)合，刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，引起UPR。啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中肌醇需通過酶信號通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶信號通路及活化轉(zhuǎn)錄因子信號通路[2]。

ERS早期，這三條信號通路同時(shí)發(fā)生相互配合，維護(hù)穩(wěn)態(tài)?；罨腦BP-1和ATF6α刺激有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，這些有基因編碼的蛋白可以提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白質(zhì)的工作效率；IRE1α調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)mRNA合成蛋白，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)工作。同時(shí)，跨膜蛋白PERK降低合成蛋白速率[3]，為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)提供充足時(shí)間處理腔內(nèi)不正常聚集的未折疊蛋白及錯(cuò)誤折疊蛋白。其下游靶基因誘導(dǎo)抗氧化反應(yīng)，處理ERS過程中折疊蛋白所產(chǎn)生的大量活性氧。

3 炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

大量研究表明UPR的信號通路和炎癥通路在機(jī)制上有許多聯(lián)系[4]，我們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌、病毒引起的感染和其他多種炎癥刺激都可引起促炎細(xì)胞因子出現(xiàn)或進(jìn)一步發(fā)展，誘導(dǎo)ERS，激活未折疊蛋白反應(yīng)信號通路。如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素[5]等促炎細(xì)胞因子都可加重ERS。同時(shí)蛋白錯(cuò)誤折疊，Ca2=釋放，也可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[6]。目前促炎細(xì)胞因子誘發(fā)ERS具體機(jī)制還不明確，但存在觀點(diǎn)認(rèn)為促炎細(xì)胞因子會(huì)加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+釋放和活性氧積集[7]，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)正常折疊，誘發(fā)或加重ERS。

4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活炎癥信號通路

轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，參與產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。絲裂原活化蛋白激酶（MAKPs）是細(xì)胞內(nèi)部一類絲氨酸或是蘇氨酸蛋白激酶家族中的蛋白激酶，它可調(diào)節(jié)UPR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，ERS與絲裂原活蛋白激酶相互作用，影響細(xì)胞存活和炎癥信號傳導(dǎo)，引起以炎癥調(diào)節(jié)反應(yīng)異常為特征的炎癥性腸科疾病及身體代謝紊亂。

5 結(jié)語

本文是近幾年有關(guān)ERS與炎癥反應(yīng)偶聯(lián)研究進(jìn)展的綜合論述，介紹了最新相關(guān)研究進(jìn)展，對原有研究結(jié)果討論分析，整理出UPR可刺激產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子誘發(fā)炎癥等結(jié)論。