SOX9基因在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用機制研究進展

于 峰，陳福軍*

（1.佳木斯市中心醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002；2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002）

SOX9是調(diào)控性別以及軟骨發(fā)育中必不可少的一種轉(zhuǎn)錄因子，多研究指出，無論是在性別方面，還是在軟骨發(fā)育方面，SOX9均發(fā)揮著至為關(guān)鍵的作用[1]。近幾年，隨著人們生活水平的提高，飲食方式以及生活習(xí)慣均發(fā)生了明顯的改變，與此同時，各種癌癥疾病的發(fā)病率也隨之越來越高，不僅治療難度大，會對人們健康造成嚴重影響，同時還會嚴重威脅患者的生命健康，具有較高死亡率。目前臨床發(fā)現(xiàn)的癌癥疾病類型就高達一百多種，但是其具體的發(fā)病機制以及發(fā)病原因還未完全闡明。癌細胞具有三大特點，即無限增殖、易轉(zhuǎn)移以及可轉(zhuǎn)化，同時也是癌癥發(fā)生的病源，會對正常細胞組織造成嚴重破壞。近幾年，有學(xué)者[2]指出，SOX9基因的表達和癌癥的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)。本文正是基于此，將對SOX9基因調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生發(fā)展的作用機制進行綜述，以望為臨床治療SOX9介導(dǎo)的癌癥帶來一定理論參考依據(jù)。

1 癌癥發(fā)生發(fā)展中SOX基因的調(diào)控機制

1.1 SOX9在癌細胞中過表達的分子機制

房鵬等[3]報道，SOX9基因在較多實體癌中均上調(diào)表達，例如結(jié)直腸癌以及大腸癌等，可對癌細胞的生長起到一定的促進作用。近幾年，包括我國在內(nèi)的全球癌癥發(fā)病率均在不斷上升，如何治愈癌癥是全球面臨的難題。目前部分研究指出，在癌癥的發(fā)生發(fā)展中，SOX9基因和其存在密切關(guān)聯(lián)。秦宏敏等[4]指出，在大腦癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌以及肺癌等多種人類癌癥組織中，SOX9基因均過表達。在乳腺癌、結(jié)直腸癌以及前列腺癌等多種實體瘤中，SOX9基因過表達會受到一些信號通路的調(diào)控。例如劉慶珍等[5]在研究中發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號通路能夠調(diào)節(jié)乳腺癌以及前列腺癌的SOX9表達，在前列腺癌細胞中，若β-catenin信號通路抑制后，可下調(diào)SOX9，相反的是，如果GSK3β被抑制后，則可以上調(diào)SOX9的表達。陳海燕等[6]指出，和健康人群的正常結(jié)腸組織比較，腺瘤和癌組織中SOX9的表達水平要顯著高于正常結(jié)腸組織中的SOX9的表達水平，不僅如此，SOX9的表達水平和結(jié)直腸癌腫瘤階段成正比，其會因結(jié)直腸癌腫瘤階段的增加而發(fā)生不斷增高。而曾經(jīng)有學(xué)者通過對566例肺腺癌樣本進行qPCR分析后，結(jié)果顯SOX9 mPNA上的表達水平要明顯比癌細胞周圍的正常組織高。以上研究均在不同層面上對各實體癌中SOX9過表達的分子機制進行了詳細闡明，進一步證實了SOX9基因和癌癥發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)性。

1.2 負調(diào)控SOX9的表達機制

既往有學(xué)者指出，部分小核糖核酸分子直接靶向SOX9，不僅如此，其還會在一定程度上對癌細胞的生長造成影響。脊索瘤多見于40歲至50歲左右的群體，生長緩慢，病程較長，在臨床屬于一種比較少見的腫瘤。馮爽等[7]報道，SOX9在脊索瘤中表達廣泛，通常患者的SOX9表達水平越高，其預(yù)后則會更不理想，反之，若SOX9表達水平越低，其預(yù)后也會隨之更加理想。當(dāng)脊索瘤中SOX9的表達被siRNA抑制之后，結(jié)果顯示RNAi敲減SOX9能夠在一定程度上對脊索瘤細胞的生長起到抑制作用，可以誘導(dǎo)細胞凋亡。也有研究指出，在脊索瘤患者的治療中，在化療藥物治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合SOX9抑制劑進行組合治療，可以對脊索細胞的抗癌作用產(chǎn)生積極的提高作用。陳吉等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)人工合成的microRNA miR-101-3p擬合物導(dǎo)入肝癌細胞中后，其可以在一定程度上對SOX9基因的表達進行靶向負調(diào)控，致使肝癌細胞存活概率發(fā)生了一定程度的降低，不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)在肝癌細胞中轉(zhuǎn)染miR-101-3p后，不僅在一定程度上抑制了肝癌細胞的增殖，而且肝癌細胞還發(fā)生了大量凋亡。而乃門塔娜等[9]報道，miR-101的表達量越高，肝癌患者的5年生存率也越高，提示miR-101-3p可以對肝癌細胞中的SOX9基因進行靶向負調(diào)控，能夠在一定程度上抑制肝癌細胞增殖，促進其凋亡進而延長患者的生存率。

1.3 SOX9調(diào)控癌癥發(fā)生發(fā)展的理論假說及其作為治療藥物潛在靶標(biāo)的可行性

較多學(xué)者均指出，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，SOX9基因的表達水平和其存在密切關(guān)系，就如在癌癥晚期的患者，其SOX9表達水平相較于早中期癌癥患者要發(fā)生明顯增高，其存活率也會有所下降。因此部分學(xué)者對此認為在部分惡性腫瘤疾病中，SOX9可以產(chǎn)生一定的促癌因子作用，認為其可以為癌細胞提供干細胞特性，有利于對干細胞和轉(zhuǎn)移細胞的穩(wěn)定性起到維持作用[10]。針對這一觀點，部分分子機制研究為此提供了一些實驗證據(jù)，例如：脊索瘤細胞和癌癥干細胞比較相似，但是當(dāng)SOX9基因敲除時，腫瘤干細胞標(biāo)志物的表達則會發(fā)生一定程度的減少[11]。而董琬如等[12]在研究中指出，一旦SOX9的表達被抑制之后，則會在一定程度上影響癌細胞的干細胞特性，而這也提示我們靶向負調(diào)控SOX9基因或許可以發(fā)展成為治療癌癥疾病的新思路以及新方法。

2 結(jié) 語

總而言之，SOX9基因參與癌癥的發(fā)生發(fā)展為我們提供了一個新的視角來對SOX9基因功能進行重新理解，但是目前證據(jù)還難以對其相關(guān)分子機制進行全面闡明。SOX9基因作為轉(zhuǎn)錄因子，其是怎樣維持癌癥干細胞特性？癌癥組織中SOX9基因的表達又受哪些通路所調(diào)控？對于這些問題還需要大量研究進行深入探討分析來解決。進一步探索分析SOX9基因在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用機制不僅是對未來癌癥疾病的治療具有積極意義，而且還可以進一步促進未來個性化抗癌治療的發(fā)展。