難治性高血壓藥物治療研究進(jìn)展

潘俊杰，張 楠，范 瑩*

（1.海軍青島特勤療養(yǎng)中心藥劑科，山東 青島 266000；2.海軍青島特勤療養(yǎng)中心疼痛康復(fù)科，山東 青島 266000）

高血壓是導(dǎo)致心血管疾病、卒中和死亡等的主要因素，是全球日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。近幾年，我國(guó)的高血壓患病率呈上升趨勢(shì)，大約有2500萬成人患有高血壓，我國(guó)各省之間高血壓患病率存在顯著差異，高血壓患病率北方最高，南方最低；高血壓的知曉率普遍較低特別是在南方；在接受治療的人群中，高血壓有效的控制普遍較低，所有省份的總體控制率都小于25%。調(diào)研結(jié)果顯示，血壓每升高10/5mmHg，高血壓控制率從9.7%降低到3.6%；血壓降低10/5mmHg，高血壓控制率可達(dá)21.2%。難治性高血壓( resistant hypertension，RH) 是指在改善生活方式的基礎(chǔ)上，使用足夠劑量且合理搭配的3種抗高血壓藥物（通常包括鈣離子通道阻滯劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和利尿劑），血壓仍不能控制為＜140/90 mmHg，或服用≥4種以上降壓藥物血壓才能有效控制。RH是一種特殊類型的高血壓，一項(xiàng)對(duì)320萬高血壓病患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)RH的患病率占高血壓患者的10.3%，與血壓達(dá)標(biāo)的患者相比，RH患者的腦卒中、心肌梗死、充血性心衰及慢性腎功能不全、總死亡率等不良事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2.3倍。RH患者血壓達(dá)標(biāo)是心血管疾病防治的基礎(chǔ)，RH的器械治療包括去腎交感神經(jīng)術(shù)、壓力感受性反射激活療法及血管內(nèi)壓力感受器擴(kuò)增設(shè)備、頸動(dòng)脈體去神經(jīng)、中央動(dòng)靜脈吻合等，雖然為RH提供了新選擇，但各種器械療法仍缺少大數(shù)據(jù)樣本故未能廣泛應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)將近年針對(duì)RH的藥物治療的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RH的發(fā)病機(jī)制

有許多因素導(dǎo)致血壓控制不良和假耐藥性(如知曉率低、不良的生活習(xí)慣、不堅(jiān)持服藥、治療不足、藥物性高血壓、白大褂效應(yīng)、其他未明原因的繼發(fā)性高血壓)，導(dǎo)致心臟、腎臟、血管等靶器官功能和結(jié)構(gòu)改變，從而引起難以控制的高血壓。鹽攝入過量、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)活性增強(qiáng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）激活、血管重建和動(dòng)脈硬化是RH發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制[1]。SNS的激活及活性持續(xù)增強(qiáng)會(huì)使血漿兒茶酚胺類、去甲腎上腺素水平顯著升高，啟動(dòng)氧化應(yīng)激(ROS)，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，使血管重構(gòu)和功能改變；隨著SNS激活而增加的腎神經(jīng)活動(dòng)也可能增強(qiáng)腎小管鈉的再吸收，促進(jìn)腎素的分泌，使血壓難以控制。在RAAS系統(tǒng)中腎素激活血管緊張素原，釋放血管緊張素I(AngI)，通過肺循環(huán)中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ?qū)⑵滢D(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，此外AngⅡ本身也是一種強(qiáng)大的血管收縮劑，能夠增加重要器官的血流量，從而導(dǎo)致血壓的升高及維持；高鹽攝入狀態(tài)下，ROS增加，在大腦中，增加的ROS與AngⅡ、醛固酮/腎上腺皮質(zhì)激素受體交感神經(jīng)和腎性RAAS形成了一個(gè)正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制[2]。

2 RH的藥物治療

2.1 醛固酮受體拮抗劑

一種假設(shè)是RH主要是由鈉潴留引起的，RH患者的血壓控制不好是RH患者的利尿劑的使用劑量減少，因此能夠增加利尿劑使用的藥物將會(huì)成為RH治療中有效的附加藥物。醛固酮受體拮抗劑在原發(fā)性高血壓及RH的治療中有重要作用。醛固酮受體拮抗劑利尿降壓機(jī)制是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮與受體結(jié)合，抑制鈉通道上調(diào)和Na+-K+-ATP酶，增加Na+排出和K+的重吸收，減少循環(huán)血量，從而降低血壓；此外，腎外調(diào)節(jié)血壓機(jī)制主要是抑制交感神經(jīng)活性及減少外周血管張力。RH患者使用ACEI或ARB后，醛固酮水平在最初下降后上升，稱為醛固酮逃逸的現(xiàn)象，醛固酮受體拮抗劑可能會(huì)成為降低醛固酮逃逸效應(yīng)的有效治療方法。通過在基礎(chǔ)治療RH的方案A(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)+C(鈣離子通道阻滯劑)+D(噻嗪類利尿劑)中添加醛固酮受體拮抗劑來作為第四種基礎(chǔ)藥物。

PATHWAY-2是一個(gè)雙盲、四向、多交叉的臨床研究，RH患者隨機(jī)分組，比較在基礎(chǔ)降壓藥物上，分別每日增加使用螺內(nèi)酯、比索洛爾、多沙唑嗪緩釋片和安慰劑，為期12個(gè)周。結(jié)果顯示，在降低收縮壓方面螺內(nèi)酯組Vs安慰劑組(平均下降8.70 mmHg；p＜0.0001）；螺內(nèi)酯組Vs比索洛爾+和多沙唑嗪緩釋片組(平均下降4.26 mmHg；p＜0.0001)；螺內(nèi)酯組Vs比索洛爾組(平均下降4.48 mmHg；p＜0.0001)；螺內(nèi)酯組Vs多沙唑嗪緩釋片(平均下降4.03 mmHg；P＜0.0001)。在285例接受螺內(nèi)酯治療的RH患者治療期間均耐受良好。僅有6例血清鉀一次超過6.0 mmol/L，停藥后可恢復(fù)。螺內(nèi)酯在改善RH患者的血壓控制方面比安慰劑和α或β阻滯劑更有效。PATHWAY-2首次為RH的藥物治療建立了明確的層次結(jié)構(gòu)，螺內(nèi)酯作為附加藥物能夠有效降低RH的血壓。

ReHOT隨機(jī)試驗(yàn)研究的目的是在一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)中比較螺內(nèi)酯與可樂定在RH患者中的使用情況。納入1597例患者中11.7% (187例) 是RH的患者(包括利尿劑在內(nèi)的3種藥物治療12周后，診室及動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示患者血壓仍未控制)隨機(jī)給予螺內(nèi)酯(12.5-50 mg/d)或可樂定(0.1-0.3 mg/BID)治療12周。雖然兩種藥物的血壓控制率相似，但是考慮到藥物的劑量（螺內(nèi)酯劑量易于掌握）和次要終點(diǎn)（螺內(nèi)酯可以更大程度的降低RH患者的24h收縮壓及白天動(dòng)態(tài)舒張壓），因此螺內(nèi)酯較之可樂定是作為第四種藥物是更好的選擇。

2.2 鉀結(jié)合劑

高血鉀風(fēng)險(xiǎn)在服用降壓藥物（如RAAS抑制劑）的RH患者中顯著增加，治療RH加入螺內(nèi)酯，進(jìn)一步增加血鉀水平升高的風(fēng)險(xiǎn)，繼而誘發(fā)心律失常，甚至猝死。歐洲心臟病學(xué)會(huì)指出，除非eGFR為＞45 mL/min/ 1.73 m2或sK ＜4.5 mEq/L，否則不鼓勵(lì)使用螺內(nèi)酯。因此，慢性腎病患者常被拒絕給予螺內(nèi)酯。根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)對(duì)12440名心衰患者的用藥分析發(fā)現(xiàn)，約1/3的患者沒有達(dá)到目標(biāo)血壓，高鉀血癥是停用ACEI/ARB和醛固酮的原因。調(diào)整或停止RAAS抑制劑和螺內(nèi)酯的治療，可能會(huì)危及心臟和腎臟，并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。鉀結(jié)合劑可以降低高血鉀風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)又避免發(fā)生其它的副作用。鉀結(jié)合劑通過與鉀離子結(jié)合以交換鈣離子，鉀通過正常的排泄過程從體內(nèi)排出，主要在結(jié)腸部位中起作用。

AMBER是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行的RH患者群體研究，旨在評(píng)估螺內(nèi)酯用于RH和慢性腎病患者安全性和有效性。主要終點(diǎn)是治療組螺內(nèi)酯和Patiromer組與螺內(nèi)酯和安慰劑組之間在第12周仍使用螺內(nèi)酯的受試者百分比。結(jié)果顯示，在安慰劑組中，66%的患者在研究結(jié)束時(shí)仍使用螺內(nèi)酯，而在治療組中，86%的患者在研究結(jié)束時(shí)仍使用螺內(nèi)酯，兩組的收縮壓降低均11-12 mmHg。治療過程中的不良事件多為輕度或中度，安慰劑組148例患者中有79例(53%)發(fā)生，patiromer組147例患者中有82例(56%)發(fā)生。使用patiromer可以延長(zhǎng)螺內(nèi)酯在RH和晚期慢性腎病患者中地使用。Rajiv A等[17]認(rèn)為AMBER試驗(yàn)表明Patiromer使得螺內(nèi)酯在慢性腎病晚期患者中(eGFR 25-45 mL/min/ 1.73 m2) 可以長(zhǎng)期使用；但螺內(nèi)酯代謝物的半衰期很長(zhǎng)，需要研究螺內(nèi)酯停藥數(shù)周后，組間血壓是否出現(xiàn)差異。

環(huán)硅酸鋯鈉(SZC)是一種高選擇性K+結(jié)合劑治療成人高鉀血癥。 HARMONIZ[3]為3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究試驗(yàn)，招募了sK+≥ 5.1 mmol/L的門診患者（包括不同地域地理和種族），隨機(jī)分為SZC5g組、SZC10g組和安慰劑組，為期28天。研究表明，SZC的起效時(shí)間是服藥后1小時(shí)，服藥后48小時(shí)的調(diào)整期內(nèi)血鉀平均K+降低1.28 mmol/L。8-28天SZC5g組，SZC10g組，血鉀平均K+降低分別為9.6%和17.7%。血鉀的正常水平在使用SZC時(shí)維持了28天。期間，報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率SZC 5 g、SZC 10 g、安慰劑組分別為28.3%、44.4%、20.0%。最常見的報(bào)告不良反應(yīng)是水腫和便秘。水腫在大多數(shù)患者中可恢復(fù)。

2.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素(endothelin,ET)是由21個(gè)氨基酸組成的結(jié)構(gòu)和功能相似的異構(gòu)體肽，主要包括ET-1、ET-2和ET-3。其中，ET-1是一種血管收縮肽，主要來源于血管內(nèi)皮、心內(nèi)膜、心肌細(xì)胞，包括心血管和腎臟疾病在內(nèi)的許多疾病的病理生理學(xué)中起著核心作用，在體內(nèi)可引起強(qiáng)烈和持久的血管收縮，調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血管張力和腎小球血流動(dòng)力學(xué)，同時(shí)還參與血管和心臟肥大、炎癥及心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展，如原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化，其有兩個(gè)受體ET-A和ET-B。ET受體拮抗劑已經(jīng)成為了特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療方法。現(xiàn)在越來越多的臨床試驗(yàn)探索ET素受體拮抗劑在治療RH中的新應(yīng)用。

DORADO-AC是一項(xiàng)國(guó)際、雙盲、平行對(duì)照的三期臨床試驗(yàn)，其中849例隨機(jī)接受達(dá)盧生坦、胍法辛或安慰劑。用藥14周后結(jié)果顯示，達(dá)盧生坦降低收縮壓和舒張壓優(yōu)于胍法辛但和安慰劑相比沒有明顯變化。但24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，降低收縮壓達(dá)盧生坦 (-9±12 mm Hg) 優(yōu)于胍法辛 (-4±12 mm Hg) 和安慰劑(-2±12 mm Hg)（P＜0.001）。試驗(yàn)中，達(dá)盧生坦與另外兩組相比，液體潴留/水腫不良反應(yīng)高達(dá)28%是導(dǎo)致服用達(dá)盧生坦組的患者退出的主要原因。24h動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果表明，選擇性的ERAs可能在RH的治療中發(fā)揮作用，并可能幫助更多的RH患者血壓達(dá)標(biāo)。

Trensz F等研究aprocitentan(ACT-132577)單獨(dú)或聯(lián)合RAS阻滯劑，在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ虳OCA-Salt大鼠(低腎素模型)和自發(fā)性高血壓大鼠(SHR，正常腎素模型)中對(duì)血壓的藥理作用及其劑量-反應(yīng)關(guān)系。aprocitentan對(duì)DOCA-Salt大鼠降壓作用更強(qiáng)、更有效，且為劑量依賴型。在限鈉和服用依那普利的SHR中，與添加螺內(nèi)酯相比，添加aprocitentan可進(jìn)一步降低血壓且不會(huì)引起腎臟損害。結(jié)果表明，aprocitentan與纈沙坦或依那普利協(xié)同作用，降低正常和低腎素模型的血壓。aprocitentan治療RH的療效及安全性的一項(xiàng)III期安慰劑對(duì)照試驗(yàn) (PRECISION study)正在進(jìn)行 (ClinicalTrials.gov NCT03541174)。ET受體拮抗劑治療是否對(duì)RH患者有用，還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，因?yàn)槟壳暗淖C據(jù)不足以確定涉及這些藥物的臨床治療是否安全有效。

2.4 疫苗

開發(fā)新型藥物制劑對(duì)改善目前RH有限的藥物選擇具有重要意義。高血壓疫苗有可能減少或會(huì)停止使用抗高血壓藥物，同時(shí)減少醫(yī)療費(fèi)用，因?yàn)楦哐獕夯颊咄墙K生服藥。針對(duì)腎素研制治療高血壓的疫苗已經(jīng)有60多年的歷史了。盡管腎素疫苗在動(dòng)物模型中能有效降低血壓，但它誘發(fā)了腎臟的自身免疫性疾病、血壓下降值不達(dá)標(biāo)，阻礙了治療高血壓疫苗的進(jìn)一步發(fā)展。大多數(shù)研究都是基于對(duì)RAAS的研究，主要位點(diǎn)有AngI、AngII、AT1R等，正在研發(fā)的疫苗包括：ATR12181，pHAV-4Ang IIs，CYT006-AngQb，AngI-R和 ATRQβ-001。其中，最新的臨床II期研究評(píng)估抗血管緊張素II NDA疫苗(AGMG0201)的抗體效價(jià)的穩(wěn)定性、有效性并驗(yàn)證抗體效價(jià)與血壓之間的關(guān)系，輕度或中度高血壓被納入這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中（ACTRN12617001192370）[4]。

3 展 望

治療RH的主要目標(biāo)是控制血壓，從而降低與心血管事件相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，并預(yù)防治療的不良反應(yīng)。RH發(fā)生發(fā)展的確切作用機(jī)制尚不完全清楚，增加了臨床治療的開展的難度?？刂蒲獕旱姆椒ㄖ饕歉鶕?jù)藥理學(xué)原理來增加或替代藥物或藥物類別，但是，新型藥物的出現(xiàn)對(duì)改善血壓控制、減輕患者藥物負(fù)擔(dān)，增加患者的依從性、提高患者的生活質(zhì)量具有重要意義。未來的研究方向?qū)?huì)致力于優(yōu)化RH患者的個(gè)體化用藥。